本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領域，具體涉及到一種非布索坦軟膠囊制劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
1、國外上市情況
非布司他首先由日本帝人公司于04年年初在日本申請上市，其年底在美國申請上市，IPSEN公司在歐州申請上市。非布司他為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，可選擇性抑制黃嘌呤氧化酶（XO。該藥臨床上用于治療尿酸過高癥（痛風）。
2、作用機制
痛風是由于晶體尿酸在關節(jié)沉積并引起炎癥反應所致。治療的目標是將血清尿酸水平降低到6mg/dL以下，目前的標準治療藥物是別嘌呤醇(allopurinol)，屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑。
痛風的發(fā)生是由于體內(nèi)產(chǎn)生尿酸過多及腎臟清除能力下降，導致尿酸體內(nèi)蓄積，尿酸鹽結(jié)晶在關節(jié)及各臟器沉積。因此，痛風的治療手段通常是：促進尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用適當措施改善相關癥狀。體內(nèi)尿酸的生成與嘌呤代謝有關，在嘌呤代謝的最后步驟中，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化還原酶（XOR）的作用下生成黃嘌呤，再進一步生成尿酸，抑制XOR的活性可以有效的減少尿酸的生成。
2、市場前景
非布司他對黃嘌呤氧化酶（XO）具有高度的選擇性，并對氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶（XO）均有顯著的抑制作用，但對涉及體內(nèi)嘌呤和嘧啶代謝的其它酶活性沒有影響。
與別嘌呤醇相比，非布司他不僅具有很高的選擇性而且具有更強的活性。非布索坦口服吸收完全，給藥后0.7~1.3小時血藥濃度達到峰值，半衰期2~8小時，大部分藥物以游離態(tài)存在于體內(nèi)，給藥劑量的30%以原藥形式經(jīng)腎臟排除。藥物主要經(jīng)肝臟代謝，不同程度的腎功能狀況對藥物代謝動力學參數(shù)沒有影響。非布司他片最主要的不良反應是肝功能異常，惡心，關節(jié)痛和皮疹。但多為輕度和一過性的。非布司他的有效性和特異性均強于目前治療痛風的標準藥物別嘌醇，是40年來首個治療高尿酸血癥的新藥，而且非布索坦的療效快，能很好地預防痛風突發(fā)，并可長期用藥，具有良好的開發(fā)前景。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種非布索坦軟膠囊制劑。
為達上述目的，本發(fā)明的一個實施例中提供了一種非布索坦軟膠囊制劑，包括軟膠囊和內(nèi)容物，內(nèi)容物處方為：
非布索坦原料0.8g~1.2g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g～250g；
聚甘油油酸酯30g～60g；
中鏈甘油三酸酯50g～100g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.02g～0.05g。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，內(nèi)容物處方為：
非布索坦原料0.8g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g～240g；
聚甘油油酸酯40g～50g；
中鏈甘油三酸酯60g～90g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.03g～0.04g。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，內(nèi)容物處方為：
非布索坦原料1.2g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；
中鏈甘油三酸酯75g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.035g。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，內(nèi)容物處方為：
非布索坦原料0.8g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g；
聚甘油油酸酯48g；
中鏈甘油三酸酯78g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.04g。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠140mg～180mg；
甘油70mg～100mg；
黃氧化鐵0.1mg～0.4mg；
二氧化鈦1mg～3mg。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠160mg；
甘油80mg；
黃氧化鐵0.29mg；
二氧化鈦2mg。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠150mg；
甘油90mg；
黃氧化鐵0.35mg；
二氧化鈦2.5mg。
本發(fā)明的另一個目的是提高一種制備非布索坦軟膠囊制劑的工藝，包括以下步驟：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫后加入處方量的非布索坦原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚，繼續(xù)攪拌均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至60℃～80℃；繼續(xù)攪拌至明膠完全溶解；明膠溶解后開啟真空使膠液脫氣，脫氣完畢后降溫；
(3)制丸：使用軟膠囊劑將內(nèi)容物填充至軟膠囊內(nèi)部，定型、干燥，得到含藥軟膠囊。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫至40℃后加入非布索坦原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，含藥軟膠囊的囊皮水分為8％～12％。
本發(fā)明的聚甘油油酸酯購買于法國嘉法獅的產(chǎn)品聚甘油油酸酯。
綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：
本發(fā)明的非布索坦軟膠囊，可以顯著提高溶出5分鐘的累積溶出度，提高主藥在前時間段的溶出效率；具有良好的穩(wěn)定性，產(chǎn)品外觀質(zhì)量良好。其次本發(fā)明通過對組分的優(yōu)化選擇，降低了丙二醇對主藥遷移、穩(wěn)定性、溶出度和生物利用性的不良影響。
具體實施方式
實施例1
非布索坦軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
非布索坦原料0.8g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；中鏈甘油三酸酯75g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.035g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油80mg；
黃氧化鐵0.29mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的非布索坦原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚，繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調(diào)試后對噴體進行加熱；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。
實施例2
非布索坦軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
非布索坦原料1g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g；
聚甘油油酸酯50g；中鏈甘油三酸酯72g；
2,6-二叔丁基對甲酚0.038g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油80mg；
黃氧化鐵0.25mg；二氧化鈦2.2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的非布索坦原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚，繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調(diào)試后對噴體進行加熱；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。
實施例3
非布索坦軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
非布索坦原料1.2g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；中鏈甘油三酸酯75g；
軟膠囊處方：
明膠161mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.27mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的非布索坦原料藥繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調(diào)試后對噴體進行加熱，控制溫度在35℃；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。
實施例4
非布索坦軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
非布索坦原料0.4g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯210g；
聚甘油油酸酯40g；中鏈甘油三酸酯70g；
丁基羥基茴香醚BHA0.035g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.28mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的非布索坦原料藥和丁基羥基茴香醚BHA繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調(diào)試后對噴體進行加熱；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。
實施例5
非布索坦軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
非布索坦原料0.6g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g；
聚甘油油酸酯46g；中鏈甘油三酸酯75g；
焦亞硫酸鈉0.036g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.28mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的非布索坦原料藥和焦亞硫酸鈉，繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機進行調(diào)試后對噴體進行加熱，控制溫度在35℃；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時取樣檢測囊皮水分，當囊皮水分在8％～12％時，停止干燥。