本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種帕布昔利布藥物組合物，同時(shí)還涉及一種帕布昔利布藥物組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：帕布昔利布(Palbociclib)，中文化學(xué)名為：6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，英文化學(xué)名為：6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-{[5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino}-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one，其結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示：帕布昔利布是一種細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4和6(CDK4/6)的抑制劑。細(xì)胞周期蛋白D1和CDK4/6是信號(hào)通路的下游分子，可導(dǎo)致細(xì)胞增殖。在體外試驗(yàn)中，帕布昔利布能夠阻止細(xì)胞周期從生長(zhǎng)期(G1期)向DNA復(fù)制期(S1期)轉(zhuǎn)變，從而減少或減慢雌性激素受體ER+-陽(yáng)極乳腺癌細(xì)胞株的細(xì)胞增殖。帕布昔利布和抗雌激素藥物聯(lián)合應(yīng)用處理乳腺癌細(xì)胞系，可減少視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Rb)磷酸化作用，從而導(dǎo)致E2F表達(dá)和信號(hào)傳遞減少，生長(zhǎng)抑制加速。帕布昔利布聯(lián)合抗雌激素藥物在體外作用于ER+乳腺癌細(xì)胞系，可增加細(xì)胞衰老，且該效應(yīng)可持續(xù)到藥物清除后6天。體內(nèi)研究表明，帕布昔利布和來(lái)曲唑聯(lián)用治療一種患者來(lái)源的ER-陽(yáng)性乳腺癌異種移植模型，能加速對(duì)Rb磷酸化、下游信號(hào)以及腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用?，F(xiàn)代制劑根據(jù)臨床用藥需求、藥物性質(zhì)、患者順應(yīng)性、工業(yè)化生產(chǎn)水平等因素設(shè)計(jì)合適的劑型。口服是患者最樂(lè)于接受的給藥方式之一，其中膠囊劑是最常用的口服劑型，具有生產(chǎn)自動(dòng)化程度較高，產(chǎn)量大，成本低，攜帶、運(yùn)輸、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。但是，現(xiàn)有的帕布昔利布膠囊劑普遍存在溶出度不高的問(wèn)題，導(dǎo)致原料藥不能被充分吸收，降低療效。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種帕布昔利布藥物組合物，具有較高的溶出度。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種帕布昔利布藥物組合物的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種帕布昔利布藥物組合物，包含以下質(zhì)量百分比的組分：帕布昔利布27.00％～28.50％、乳糖21.00％～22.5％、微晶纖維素42.50％～44.00％、羧甲基淀粉鈉4.5％～5.5％、二氧化硅0.5％～0.8％、硬脂酸鎂1.2％～2.0％。優(yōu)選的，所述的帕布昔利布藥物組合物，包含以下質(zhì)量百分比的組分：帕布昔利布27.78％、乳糖21.74％、微晶纖維素43.48％、羧甲基淀粉鈉5％、二氧化硅0.5％、硬脂酸鎂1.5％。優(yōu)選的，所述乳糖為乳糖TABLETTOSE80；所述微晶纖維素為微晶纖維素TYPE101。乳糖TABLETTOSE80的可壓性和流動(dòng)性均較好。選擇JRS公司的TYPE101型微晶纖維素，可提高與主藥的混合均勻性。乳糖與微晶纖維素不同配比會(huì)影響粉體的流動(dòng)性，從而影響到主藥的混合均勻性，影響到藥物含量和溶出速率。優(yōu)選的，乳糖與微晶纖維素的質(zhì)量比為1:2。該藥物組合物為膠囊劑。本發(fā)明的帕布昔利布藥物組合物中，帕布昔利布為活性成分(主藥或主料)；乳糖和微晶纖維素為填充劑，乳糖是一種優(yōu)良的填充劑；微晶纖維素是纖維素部分水解而得到的聚合度較小的結(jié)晶性纖維素，具有良好的可壓性和較強(qiáng)的結(jié)合力，與乳糖配合使用具有良好的填充效果，微晶纖維素在口服膠囊劑中除填充劑的作用外還做粘合劑使用。羧甲基淀粉鈉為高效崩解劑，與主藥的相容性好，其有很好的流動(dòng)性易于混合，且可壓性較好，受疏水性輔料(如硬脂酸鎂)的影響較小。二氧化硅質(zhì)輕，為助流劑。硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。本發(fā)明的帕布昔利布藥物組合物，采用帕布昔利布與特定量的乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂進(jìn)行復(fù)配，主輔料之間相容性好，藥物具有良好的穩(wěn)定性；各組分相互配合，協(xié)調(diào)作用，所得藥物組合物具有良好的溶出效果，溶出度高，有利于充分吸收，提高療效。一種上述的帕布昔利布藥物組合物的制備方法，包括下列步驟：1)將乳糖、微晶纖維素、帕布昔利布原料藥和占藥物組合物總重量2.70％～3.30％的羧甲基淀粉鈉預(yù)混后，再加入占藥物組合物總重量0.80％～1.20％的硬脂酸鎂混合，得混合料；2)將步驟1)所得混合料進(jìn)行干法制粒，得顆粒料；3)將剩余的羧甲基淀粉鈉、二氧化硅加入步驟2)所得顆粒料中混合后，再加入剩余的硬脂酸鎂進(jìn)行總混，即得所述藥物組合物。步驟1)中，所述乳糖事先過(guò)65目篩網(wǎng)；所述帕布昔利布原料藥事先過(guò)80目篩網(wǎng)；所述微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂事先過(guò)50目篩。所述預(yù)混的轉(zhuǎn)速為20～30r/min，預(yù)混的時(shí)間為15～20min；加入硬脂酸鎂后，混合的轉(zhuǎn)速為20～30r/min，混合的時(shí)間為2～4min。所得混合料的藥物混合均勻度RSD小于2.0％。步驟2)中，采用干法制粒機(jī)進(jìn)行干法制粒，條件參數(shù)為：壓力高限為600psi，低限為400psi；送料速度為15～20Hz，壓片頻率15～20Hz，制粒頻率20～25Hz；制粒篩網(wǎng)孔徑為1.0～1.2mm。采用上述條件參數(shù)后，所制顆粒粒度分布較均勻，送料速度與壓片頻率同比例增加，不改變顆粒性質(zhì)。步驟3)中，所述羧甲基淀粉鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂事先過(guò)50目篩。步驟3)中，加入羧甲基淀粉鈉、二氧化硅后，混合的轉(zhuǎn)速為20～30r/min，混合的時(shí)間為6～9min(藥物混合均勻度RSD小于2.0％)；加入硬脂酸鎂后，總混的轉(zhuǎn)速為20～30r/min，混合的時(shí)間為3～5min。加入硬脂酸鎂后的混合時(shí)間短，不影響藥物溶出。將步驟3)所得藥物組合物裝入膠囊殼內(nèi)，即得該藥物組合物的膠囊劑。本發(fā)明的帕布昔利布藥物組合物的制備方法，是先將乳糖、微晶纖維素、帕布昔利布原料藥和一部分羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合后，干法制粒，再與二氧化硅、剩余的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合制得；所得藥物組合物的含量均勻度和藥物穩(wěn)定性好，藥物溶出度高；干法制粒與濕法制粒相比工序中減少了加潤(rùn)濕劑制粒、干燥和干燥后整粒等工序，縮短工時(shí)，提高了生產(chǎn)效率；該制備方法工藝簡(jiǎn)單，操作方便，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說(shuō)明圖1為實(shí)施例1的帕布昔利布藥物組合物膠囊劑的制備方法工藝流程圖。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。具體實(shí)施方式中，所用的帕布昔利布原料藥的粒度分布D90：3.2～2.8μm，D50：1.5～1.2μm。該粒度分布采用Winner2000ZD激光粒度分析儀進(jìn)行檢測(cè)；該粒度分布代表最終用于藥品處方的原料藥粒徑分布。實(shí)施例1本實(shí)施例的帕布昔利布藥物組合物，由以下質(zhì)量百分比的組分組成：帕布昔利布27.78％、乳糖21.74％、微晶纖維素43.48％、羧甲基淀粉鈉5％(顆粒內(nèi)3％、顆粒外2％)、二氧化硅0.5％、硬脂酸鎂1.5％(顆粒內(nèi)1.0％、顆粒外0.5％)。將上述藥物組合物制成膠囊劑，規(guī)格：75mg活性成分/粒膠囊；批量：10000粒。本實(shí)施例的帕布昔利布藥物組合物膠囊劑的制備方法，包括下列步驟(工藝流程如圖1所示)：1)將帕布昔利布原料藥過(guò)65目篩網(wǎng)，備用；將乳糖(TABLETTOSE80)過(guò)80目篩網(wǎng)，備用；將微晶纖維素(TYPE101)、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅分別過(guò)50目篩網(wǎng)，備用；2)將587g的乳糖(TABLETTOSE80)、1174.00g的微晶纖維素(TYPE101)、750.00g的帕布昔利布原料藥和81.00g的羧甲基淀粉鈉加入槽型混合機(jī)中，以25r/min的轉(zhuǎn)速預(yù)混合15min后，再加入27.00g的硬脂酸鎂，以25r/min的轉(zhuǎn)速繼續(xù)混合3min，得混合料；混合料的藥物混合均勻度RSD小于2.0％；3)設(shè)定干法制粒機(jī)的液壓壓力高限為600psi，低限為400psi；送料速度20Hz，壓片頻率20Hz，制粒頻率25Hz；制粒細(xì)篩網(wǎng)孔徑為1.0mm；將步驟2)所得混合料倒入干法制粒機(jī)得加料斗中進(jìn)行干法制粒，得顆粒料；4)將54.00g的羧甲基淀粉鈉、13.50g的二氧化硅與步驟3)所得顆粒料置于槽型混合機(jī)中，以25r/min的轉(zhuǎn)速混合6min(藥物混合均勻度RSD小于2.0％)，再加入13.5g的硬脂酸鎂，以25r/min的轉(zhuǎn)速繼續(xù)混合3min，即得藥物組合物；5)采用全自動(dòng)膠囊填充機(jī)將所得藥物組合物按規(guī)格要求裝入2號(hào)膠囊殼內(nèi)，即得膠囊劑。內(nèi)包裝：按照21粒/瓶進(jìn)行手工裝瓶(選用口服固體藥用高密度聚乙烯瓶進(jìn)行包裝)。裝瓶后用自動(dòng)電磁感應(yīng)鋁箔封口機(jī)進(jìn)行封口，每隔10min檢查一次，看封口密封性；貼好標(biāo)簽。實(shí)施例2本實(shí)施例的帕布昔利布藥物組合物，由以下質(zhì)量百分比的組分組成：帕布昔利布27.78％、乳糖21.74％、微晶纖維素43.48％、羧甲基淀粉鈉5％(顆粒內(nèi)3％、顆粒外2％)、二氧化硅0.5％、硬脂酸鎂1.5％(顆粒內(nèi)1.0％、顆粒外0.5％)。將上述藥物組合物制成膠囊劑，規(guī)格：100mg活性成分/粒膠囊；批量：10000粒。本實(shí)施例的帕布昔利布藥物組合物膠囊劑的制備方法，包括下列步驟：1)將帕布昔利布原料藥過(guò)65目篩網(wǎng)，備用；將乳糖(TABLETTOSE80)過(guò)80目篩網(wǎng)，備用；將微晶纖維素(TYPE101)、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅分別過(guò)50目篩網(wǎng)，備用；2)將782.60g的乳糖(TABLETTOSE80)、1565.30g的微晶纖維素(TYPE101)、1000.00g的帕布昔利布原料藥和108.00g的羧甲基淀粉鈉加入槽型混合機(jī)中，以25r/min的轉(zhuǎn)速預(yù)混合15min后，再加入36.00g的硬脂酸鎂，以25r/min的轉(zhuǎn)速繼續(xù)混合3min，得混合料；混合料的藥物混合均勻度RSD小于2.0％；3)設(shè)定干法制粒機(jī)的液壓壓力高限為600psi，低限為400psi；送料速度15Hz，壓片頻率15Hz，制粒頻率20Hz；制粒細(xì)篩網(wǎng)孔徑為1.0mm；將步驟2)所得混合料倒入干法制粒機(jī)得加料斗中進(jìn)行干法制粒，得顆粒料；4)將72.00g的羧甲基淀粉鈉、18.00g的二氧化硅與步驟3)所得顆粒料置于槽型混合機(jī)中，以25r/min的轉(zhuǎn)速混合6min(藥物混合均勻度RSD小于2.0％)，再加入18.00g的硬脂酸鎂，以25r/min的轉(zhuǎn)速繼續(xù)混合3min，即得藥物組合物；5)采用全自動(dòng)膠囊填充機(jī)將所得藥物組合物按規(guī)格要求裝入1號(hào)膠囊殼內(nèi)，即得膠囊劑。內(nèi)包裝：按照21粒/瓶進(jìn)行手工裝瓶(選用口服固體藥用高密度聚乙烯瓶進(jìn)行包裝)。裝瓶后用自動(dòng)電磁感應(yīng)鋁箔封口機(jī)進(jìn)行封口，每隔10min檢查一次，看封口密封性；貼好標(biāo)簽。實(shí)施例3本實(shí)施例的帕布昔利布藥物組合物，由以下質(zhì)量百分比的組分組成：帕布昔利布27.78％、乳糖21.74％、微晶纖維素43.48％、羧甲基淀粉鈉5％(顆粒內(nèi)3％、顆粒外2％)、二氧化硅0.5％、硬脂酸鎂1.5％(顆粒內(nèi)1.0％、顆粒外0.5％)。將上述藥物組合物制成膠囊劑，規(guī)格：125mg活性成分/粒膠囊；批量：10000粒。本實(shí)施例的帕布昔利布藥物組合物膠囊劑的制備方法，包括下列步驟：1)將帕布昔利布原料藥過(guò)65目篩網(wǎng)，備用；將乳糖(TABLETTOSE80)過(guò)80目篩網(wǎng)，備用；將微晶纖維素(TYPE101)、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅分別過(guò)50目篩網(wǎng)，備用；2)將978.30g的乳糖(TABLETTOSE80)、1956.60g的微晶纖維素(TYPE101)、1250.00g的帕布昔利布原料藥和135.00g的羧甲基淀粉鈉加入槽型混合機(jī)中，以25r/min的轉(zhuǎn)速預(yù)混合15min后，再加入45.00g的硬脂酸鎂，以25r/min的轉(zhuǎn)速繼續(xù)混合3min，得混合料；混合料的藥物混合均勻度RSD小于2.0％；3)設(shè)定干法制粒機(jī)的液壓壓力高限為600psi，低限為400psi；送料速度20Hz，壓片頻率20Hz，制粒頻率25Hz；制粒細(xì)篩網(wǎng)孔徑為1.0mm；將步驟2)所得混合料倒入干法制粒機(jī)得加料斗中進(jìn)行干法制粒，得顆粒料；4)將90.00g的羧甲基淀粉鈉、22.50g的二氧化硅與步驟3)所得顆粒料置于槽型混合機(jī)中，以25r/min的轉(zhuǎn)速混合6min(藥物混合均勻度RSD小于2.0％)，再加入22.50g的硬脂酸鎂，以25r/min的轉(zhuǎn)速繼續(xù)混合3min，即得藥物組合物；5)采用全自動(dòng)膠囊填充機(jī)將所得藥物組合物按規(guī)格要求裝入0號(hào)膠囊殼內(nèi)，即得膠囊劑。內(nèi)包裝：按照21粒/瓶進(jìn)行手工裝瓶(選用口服固體藥用高密度聚乙烯瓶進(jìn)行包裝)。裝瓶后用自動(dòng)電磁感應(yīng)鋁箔封口機(jī)進(jìn)行封口，每隔10min檢查一次，看封口密封性；貼好標(biāo)簽。實(shí)施例4本實(shí)施例的帕布昔利布藥物組合物，由以下質(zhì)量百分比的組分組成：帕布昔利布28.5％、乳糖21.25％、微晶纖維素42.5％、羧甲基淀粉鈉5.5％(顆粒內(nèi)3.3％、顆粒外2.2％)、二氧化硅0.8％、硬脂酸鎂1.45％(顆粒內(nèi)0.97％、顆粒外0.48％)。將上述藥物組合物制成膠囊劑，規(guī)格：75mg活性成分/粒膠囊；批量：10000粒。本實(shí)施例的帕布昔利布藥物組合物膠囊劑的制備方法，包括下列步驟：1)將帕布昔利布原料藥過(guò)65目篩網(wǎng)，備用；將乳糖(TABLETTOSE80)過(guò)80目篩網(wǎng)，備用；將微晶纖維素(TYPE101)、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅分別過(guò)50目篩網(wǎng)，備用；2)將配方量的乳糖(TABLETTOSE80)、微晶纖維素(TYPE101)、帕布昔利布原料藥和占藥物組合物總重量3.30％的羧甲基淀粉鈉加入槽型混合機(jī)中，以20r/min的轉(zhuǎn)速預(yù)混合20min后，再加入占藥物組合物總重量0.97％硬脂酸鎂，以20r/min的轉(zhuǎn)速繼續(xù)混合4min，得混合料；混合料的藥物混合均勻度RSD小于2.0％；3)設(shè)定干法制粒機(jī)的液壓壓力高限為600psi，低限為400psi；送料速度20Hz，壓片頻率20Hz，制粒頻率25Hz；制粒細(xì)篩網(wǎng)孔徑為1.2mm；將步驟2)所得混合料倒入干法制粒機(jī)得加料斗中進(jìn)行干法制粒，得顆粒料；4)將剩余的羧甲基淀粉鈉、二氧化硅與步驟3)所得顆粒料置于槽型混合機(jī)中，以20r/min的轉(zhuǎn)速混合9min(藥物混合均勻度RSD小于2.0％)，再加入剩余的硬脂酸鎂，以20r/min的轉(zhuǎn)速繼續(xù)混合5min，即得藥物組合物；5)采用全自動(dòng)膠囊填充機(jī)將所得藥物組合物按規(guī)格要求裝入2號(hào)膠囊殼內(nèi)，即得膠囊劑。內(nèi)包裝：按照21粒/瓶進(jìn)行手工裝瓶(選用口服固體藥用高密度聚乙烯瓶進(jìn)行包裝)。裝瓶后用自動(dòng)電磁感應(yīng)鋁箔封口機(jī)進(jìn)行封口，每隔10min檢查一次，看封口密封性；貼好標(biāo)簽。實(shí)施例5本實(shí)施例的帕布昔利布藥物組合物，由以下質(zhì)量百分比的組分組成：帕布昔利布27.2％、乳糖22％、微晶纖維素44％、羧甲基淀粉鈉4.5％(顆粒內(nèi)2.7％、顆粒外1.8％)、二氧化硅0.5％、硬脂酸鎂1.8％(顆粒內(nèi)1.2％、顆粒外0.6％)。將上述藥物組合物制成膠囊劑，規(guī)格：75mg活性成分/粒膠囊；批量：10000粒。本實(shí)施例的帕布昔利布藥物組合物膠囊劑的制備方法，包括下列步驟：1)將帕布昔利布原料藥過(guò)65目篩網(wǎng)，備用；將乳糖(TABLETTOSE80)過(guò)80目篩網(wǎng)，備用；將微晶纖維素(TYPE101)、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅分別過(guò)50目篩網(wǎng)，備用；2)將配方量的乳糖(TABLETTOSE80)、微晶纖維素(TYPE101)、帕布昔利布原料藥和占藥物組合物總重量2.70％的羧甲基淀粉鈉加入槽型混合機(jī)中，以30r/min的轉(zhuǎn)速預(yù)混合15min后，再加入占藥物組合物總重量1.20％硬脂酸鎂，以30r/min的轉(zhuǎn)速繼續(xù)混合3min，得混合料；混合料的藥物混合均勻度RSD小于2.0％；3)設(shè)定干法制粒機(jī)的液壓壓力高限為600psi，低限為400psi；送料速度15Hz，壓片頻率15Hz，制粒頻率20Hz；制粒細(xì)篩網(wǎng)孔徑為1.0mm；將步驟2)所得混合料倒入干法制粒機(jī)得加料斗中進(jìn)行干法制粒，得顆粒料；4)將剩余的羧甲基淀粉鈉、二氧化硅與步驟3)所得顆粒料置于槽型混合機(jī)中，以30r/min的轉(zhuǎn)速混合6min(藥物混合均勻度RSD小于2.0％)，再加入剩余的硬脂酸鎂，以30r/min的轉(zhuǎn)速繼續(xù)混合3min，即得藥物組合物；5)采用全自動(dòng)膠囊填充機(jī)將所得藥物組合物按規(guī)格要求裝入2號(hào)膠囊殼內(nèi)，即得膠囊劑。內(nèi)包裝：按照21粒/瓶進(jìn)行手工裝瓶(選用口服固體藥用高密度聚乙烯瓶進(jìn)行包裝)。裝瓶后用自動(dòng)電磁感應(yīng)鋁箔封口機(jī)進(jìn)行封口，每隔10min檢查一次，看封口密封性；貼好標(biāo)簽。具體實(shí)施方式中，所用的主要設(shè)備如表1所示。表1主要設(shè)備表生產(chǎn)設(shè)備型號(hào)生產(chǎn)廠家設(shè)備參數(shù)槽型混合機(jī)CH-20遼寧祥安制藥機(jī)械有限公司10-13kg/次實(shí)驗(yàn)室干法制粒機(jī)HCG-25B北京華宏金城商貿(mào)有限公司1-5kg/小時(shí)全自動(dòng)膠囊填充機(jī)NJP400浙江瑞安永創(chuàng)機(jī)械有限公司400粒/分鐘自動(dòng)電磁感應(yīng)鋁箔封口機(jī)GLF-1300北京龍翔華城機(jī)械設(shè)備有限公司100-250瓶/分鐘上述實(shí)施例的制備方法中，總混顆粒均能填滿(mǎn)膠囊殼，避免膠囊填充時(shí)裝量差異超限的風(fēng)險(xiǎn)。下述實(shí)驗(yàn)例中，無(wú)特別指明的組分、用量及制備方法部分同實(shí)施例(規(guī)格75mg對(duì)應(yīng)實(shí)施例1，規(guī)格100mg對(duì)應(yīng)實(shí)施例2，規(guī)格125mg對(duì)應(yīng)實(shí)施例3)。實(shí)驗(yàn)例1.原料藥檢測(cè)1.1原料藥理化性質(zhì)具體實(shí)施方式中，所用的帕布昔利布原料藥，結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示：性狀：淡黃色至黃色粉末。pKa：pKa＝7.4(哌嗪仲氮)、3.9(吡啶氮)。晶型：A型。原料藥的晶型對(duì)藥物的含量和含量均勻度無(wú)影響；A型為較穩(wěn)定晶型，對(duì)藥物穩(wěn)定性和溶出無(wú)影響。引濕性與化學(xué)穩(wěn)定性：原料藥略有引濕性；原料藥穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明其粉末在高溫、高濕下均較穩(wěn)定；藥物的略引濕性不影響藥物穩(wěn)定性，也不影響藥物含量均勻度和溶出。1.2原料藥在不同pH值下溶解性此處考察帕布昔利布原料藥在不同pH介質(zhì)中的溶解度(原料藥粒度分布：D90為3.1μm，D50為1.4μm)。結(jié)果如表2所示。結(jié)果顯示隨著介質(zhì)pH增大，原料藥溶解度降低，當(dāng)介質(zhì)pH大于4.0時(shí)其溶解度明顯下降。帕布昔利布為pH依賴(lài)性藥物。表2帕布昔利布在不同pH值介質(zhì)中的溶解度pH值1.02.03.04.04.55.16.8水溶解度(mg/ml)31.896.192.310.700.180.120.00220.00661.3密度與流動(dòng)性測(cè)試6批帕布昔利布原料藥的堆密度、振實(shí)密度和休止角，并計(jì)算平均值，結(jié)果如下：堆密度：0.210g/ml；振實(shí)密度：0.500g/ml；休止角：52.1°。實(shí)驗(yàn)例2.主輔料相容性實(shí)驗(yàn)此處將選用的輔料與主藥進(jìn)行配伍，在不同條件下進(jìn)行放置，通過(guò)考察主藥的有關(guān)物質(zhì)，考察主輔料相容性。樣品組合：1)主藥與填充劑(乳糖、微晶纖維素)質(zhì)量比1:1組合；2)主藥與崩解劑(羧甲基淀粉鈉)質(zhì)量比10:1組合；3)主藥與助流劑(二氧化硅)質(zhì)量比10:1組合；4)主藥與潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂)質(zhì)量比10:1組合。放置條件：高溫60℃、光照4500lx±500lx、高濕RH92.5％±RH5％；取樣時(shí)間點(diǎn)：0天、5天、10天；檢測(cè)指標(biāo)：有關(guān)物質(zhì)、增失重、性狀。結(jié)果如表3所示。表3主輔料相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果從表3可以看出，主藥與各輔料在高溫60℃、高濕RH92.5％條件下放置10天，均未檢出已知雜質(zhì)，最大未知雜質(zhì)含量和雜質(zhì)總量與0天比沒(méi)有明顯的變化；主藥和主藥與輔料配伍樣品在光照條件下放置10天，與0天比最大未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)略有增加，但雜質(zhì)都在限度范圍內(nèi)；綜合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明各輔料與原料藥相容性良好。實(shí)驗(yàn)例3輔料及用量考察根據(jù)原料藥粒徑溶出考察結(jié)果，選擇有區(qū)分力的介質(zhì)pH4.0醋酸鹽溶液作為輔料用量篩選介質(zhì)。溶出度測(cè)定方法為：取自制膠囊用不銹鋼鐵絲纏繞，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第二法)，加入pH4.0醋酸鹽溶液900ml，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，溫度37℃±0.5℃，于投藥后的不同時(shí)間點(diǎn)取樣，取樣10ml，即時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)。樣品經(jīng)0.45μm水系微孔濾膜濾過(guò)，棄去初濾液3ml，取續(xù)濾液1ml至10ml量瓶中，加相應(yīng)介質(zhì)定容至刻度，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅣA)，在259nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算含量，并計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累計(jì)溶出度。3.1乳糖和微晶纖維素比例考察乳糖和微晶纖維素不同的比例搭配，對(duì)粉體可壓性、流動(dòng)性、密度、溶出等產(chǎn)生影響。因此，對(duì)表4所示的乳糖和微晶纖維素不同比例的處方進(jìn)行考察。結(jié)果如表5、6所示。表4不同填充劑比例處方組成表5不同比例填充劑干法制粒后顆粒性質(zhì)表6填充劑比例對(duì)藥物溶出的影響(介質(zhì)：pH4.0醋酸鹽溶液)由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，20141022-2批膠囊(乳糖:微晶纖維素為2:1)在介質(zhì)pH4.0醋酸鹽溶液中前10min的溶出明顯慢于20141022-1批(乳糖:微晶纖維素為1:1)和20141022-3批(乳糖:微晶纖維素為1:2)，20141022-1和20141022-3批溶出行為無(wú)明顯差異，處方中乳糖比例較大時(shí)影響藥物的溶出；20141022-3批(乳糖:微晶纖維素為1:2)所制顆粒流動(dòng)性較其它兩批好，篩下細(xì)粉也相對(duì)較少。據(jù)此，本發(fā)明選擇乳糖:微晶纖維素質(zhì)量比為1:2。3.2羧甲基淀粉鈉內(nèi)外加用量對(duì)藥物溶出影響內(nèi)加崩解劑的作用是促進(jìn)干法制粒所制顆粒的崩解，從而使藥物溶出；外加崩解劑的作用是通過(guò)崩解劑吸水膨脹促進(jìn)膠囊殼崩解破裂，從而使藥物溶出，兩者用量均會(huì)影響到藥物的溶出，通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)崩解劑的內(nèi)外加用量進(jìn)行考察。首先固定膠囊內(nèi)容物重和外加崩解劑質(zhì)量用量2.00％，考察內(nèi)加羧甲基淀粉鈉用量，所差量乳糖和微晶纖維素以1:2比例補(bǔ)齊(如表7所示)。結(jié)果如表8所示。表7崩解劑內(nèi)加不同用量處方組成表8崩解劑內(nèi)加不同用量藥物溶出數(shù)據(jù)(介質(zhì)：pH4.0醋酸鹽溶液)由溶出試驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)內(nèi)加羧甲基淀粉鈉用量為2.00％時(shí)，藥物溶出明顯變慢，用量為4.00％和3.00％時(shí)溶出行為無(wú)明顯差異，說(shuō)明顆粒中加入3.00％的崩解劑即可達(dá)到使顆?？焖俦澜獾男Ч虼藘?nèi)加羧甲基淀粉鈉用量選擇3.00％。在確定內(nèi)加崩解劑用量的基礎(chǔ)上，考察外加崩解劑用量對(duì)藥物溶出的影響。外加崩解劑考察水平：0.50％、1.00％、2.00％和3.00％?？疾焖颇z囊在介質(zhì)pH4.0醋酸鹽溶液中的溶出曲線(xiàn)。結(jié)果如表9所示。表9崩解劑外加用量對(duì)藥物溶出的影響(介質(zhì)：pH4.0醋酸鹽溶液)由以上溶出數(shù)據(jù)可知，當(dāng)外加崩解劑用量為0.50％(20141028-1批)和1.00％(20141028-2批)時(shí)藥物溶出明顯變慢；當(dāng)外加崩解劑用量為2.00％(20141027-2批)和3.00％(20141028-3批)時(shí)2批膠囊溶出行為無(wú)明顯差異，均可藥物快速溶出，因此外加崩解劑用量確定為2.00％。通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)確定了本發(fā)明的羧甲基淀粉鈉內(nèi)外加用量，分別為3.00％和2.00％。3.3硬脂酸鎂用量對(duì)藥物溶出的影響硬脂酸鎂為疏水性的潤(rùn)滑劑，對(duì)于難溶性的藥物，其用量大小會(huì)影響藥物的溶出。在干法制粒內(nèi)加物料中加入0.50％硬脂酸鎂軋壓時(shí)有粘輥輪的現(xiàn)象，當(dāng)將其用量增加至1.00％時(shí)，輥軋較順利沒(méi)有粘輪的現(xiàn)象，將內(nèi)加硬脂酸鎂用量確定為1.00％。硬脂酸鎂外加用量較少，在膠囊填充時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)粘填充桿的現(xiàn)象；但其用量較高又可能會(huì)影響藥物的溶出。因此需要對(duì)硬脂酸鎂外加用量進(jìn)行考察。首先考察硬脂酸鎂不同用量對(duì)藥物溶出的影響，確定外加硬脂酸鎂最大用量，在后期膠囊填充時(shí)如果出現(xiàn)粘桿現(xiàn)象，可在最大用量范圍內(nèi)對(duì)外加硬脂酸鎂用量進(jìn)行調(diào)整。外加硬脂酸鎂考察水平：0.50％、1.00％、2.00％和3.00％。結(jié)果如表10所示。表10硬脂酸鎂外加用量對(duì)藥物溶出的影響(介質(zhì)：pH4.0醋酸鹽溶液)由溶出數(shù)據(jù)可知，當(dāng)外加硬脂酸鎂用量為3.00％(20141030-3批)時(shí)前15min溶出明顯變慢，外加硬脂酸鎂用量為0.50％(20141027-2批)、1.00％(20141030-1批)和2.00％(20141030-2批)時(shí)溶出無(wú)明顯差異，說(shuō)明當(dāng)外加硬脂酸鎂用量大于3.0％時(shí)會(huì)影響藥物的溶出，本品外加硬脂酸鎂最大用量為2.00％。中試樣品制備時(shí)外加硬脂酸鎂的用量為0.50％，填充過(guò)程較順利，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)粘填充桿的現(xiàn)象，因此將本品外加硬脂酸鎂用量確定為0.50％。實(shí)驗(yàn)例4.實(shí)施例所得藥物組合物檢測(cè)結(jié)果4.1檢測(cè)方法1)堆密度、振實(shí)密度：采用量筒測(cè)量法，首先將量筒置于電子天平上按“去皮”鍵，將樣品緩慢加入量筒中稱(chēng)量得樣品質(zhì)量，根據(jù)量筒指示的體積計(jì)算得樣品的堆密度；然后將物料振實(shí)，觀察振實(shí)后的體積，計(jì)算出振實(shí)密度。2)流動(dòng)性：對(duì)顆粒流動(dòng)性進(jìn)行研究，以休止角為考察指標(biāo)。將總混顆粒緩慢倒入固定于圓形培養(yǎng)皿上面的漏斗中，培養(yǎng)皿的直徑為D，混合物料從漏斗中流出，直至顆粒堆積至從平皿邊緣溢出為止。測(cè)出顆粒形成的圓錐體的頂點(diǎn)到平皿邊緣的高度H，休止角可由下式計(jì)算：tanα＝2H/D，α＝arctg(2H/D)；測(cè)定2次，求取平均值。3)顆粒粒徑分布：篩分法。取總混后的顆粒約50.0g，稱(chēng)定重量，置24目篩的上層(下層以次為65目篩、120目篩和篩底)，保持水平狀態(tài)過(guò)篩，左右往返，邊篩動(dòng)邊怕打3分鐘。以次取24目上顆粒，65目上顆粒、120目上粉末和篩底上粉末，稱(chēng)定重量，計(jì)算其所占比例(％)。4)總混顆粒含量：同帕布昔利布膠囊含量測(cè)定方法。精密稱(chēng)取適量總混顆粒(約相當(dāng)于帕布昔利布25mg)，置50ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸-乙腈(80:20)適量，超聲5分鐘，放冷至室溫，加0.1mol/L鹽酸-乙腈(80:20)稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)；精密量取續(xù)濾液2ml，置25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸-乙腈(80:20)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取帕布昔利布對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加0.1mol/L鹽酸-乙腈(80:20)溶解并定量稀釋成每1ml約含40μg的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。5)溶出曲線(xiàn)考測(cè)定：取參比制劑和實(shí)施例所得膠囊劑各6粒，分別用不銹鋼鐵絲纏繞，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第二法)，分別加入pH1.0鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽溶液、pH6.8磷酸鹽溶液和水各900ml，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，溫度37℃±0.5℃，分別于投藥后的不同時(shí)間點(diǎn)取樣，取樣10ml，即時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)。樣品經(jīng)0.45μm水系微孔濾膜濾過(guò)(當(dāng)介質(zhì)為pH6.8磷酸鹽溶液或水溶液時(shí)，選用0.8μm微孔濾膜)，棄去初濾液3ml，取續(xù)濾液，HPLC測(cè)定含量，并計(jì)算每粒在不同時(shí)間的累積溶出量。其中，所示參比制劑信息如表11所示。表11參比制劑4.2檢測(cè)結(jié)果：檢測(cè)結(jié)果如表12、13所示。表12實(shí)施例顆粒檢測(cè)結(jié)果表13實(shí)施例與參比制劑實(shí)際溶出數(shù)據(jù)比較從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，實(shí)施例1-3的膠囊劑與參比制劑在pH1.0鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽溶液、pH6.8磷酸鹽溶液、水中的溶出行為較為一致，實(shí)施例1-3的膠囊劑具有較好的溶出效果。4.3實(shí)施例與參比制劑有關(guān)物質(zhì)比較表14實(shí)施例與參比制劑有關(guān)物質(zhì)比較結(jié)論：實(shí)施例與參比制劑有關(guān)物質(zhì)均未檢出已知雜質(zhì)，其它單個(gè)雜質(zhì)和總雜質(zhì)均在限度要求范圍內(nèi)。實(shí)驗(yàn)例5原料藥粒度考察帕布昔利布水溶性較差，不同粒度的原料制成的膠囊在溶出度上也可能會(huì)存在差異。對(duì)不同粒度原料藥采用同一制備工藝制備膠囊，并對(duì)所制膠囊的溶出度、含量等進(jìn)行檢測(cè)。首先用Winner2000ZD激光粒度分析儀檢測(cè)所用原料粒徑分布。結(jié)果見(jiàn)下表15。表15原料藥粒徑分布表16不同粒度原料藥性質(zhì)中間體顆粒性質(zhì)批號(hào)堆密度(g/ml)振實(shí)密度(g/ml)休止角(°)含量(％，mg/mg)20141016-10.6520.85834.927.9620141016-20.6470.86334.927.2020141016-30.6490.85434.327.533種粒度原料藥采用同一干法制粒工藝制備的顆粒，堆密度、振實(shí)密度和流動(dòng)性之間沒(méi)有明顯差異，總混粉含量也在合格范圍內(nèi)。在干壓制粒過(guò)程片料成形性均較好，且均無(wú)粘軋輪的現(xiàn)象。對(duì)不同粒度原料藥制備的膠囊進(jìn)行溶出曲線(xiàn)的考察。結(jié)果如表17所示。表17原料藥粒度對(duì)藥物溶出的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，原料藥的粒度對(duì)藥物的溶出是有影響的，原料藥粒度較大時(shí)(D9036.695μm，D5010.463μm)藥物溶出減慢，但采用平均粒度D90-16.300μm，D50-2.685μm和D90-2.895μm，D50-1.285μm原料藥制備的20141016-2批和20141016-3批膠囊在4種介質(zhì)中的溶出差異均不明顯。說(shuō)明原料藥粒度范圍在D90為2.895～16.300μm，D50為1.285～2.685μm范圍內(nèi)對(duì)藥物溶出沒(méi)有影響。因此，選擇D90：3.2～2.8μm，D50：1.5～1.2μm，該粒度范圍代表最終用于本品的原料的粒徑分布。實(shí)驗(yàn)例6制備方法的工藝考察濕法制粒與干法制粒的比較：干法制粒與濕法制粒相比工序中減少了加潤(rùn)濕劑制粒、干燥和干燥后整粒等工序，可縮短工時(shí)，因此選擇本發(fā)明選擇干法制粒工藝。干法制粒工藝參數(shù)考察干法制粒的制備工藝是將原料藥和填充劑的粉體在高壓下被壓縮成薄片，通過(guò)制粒制得干顆粒，然后再與外加物料進(jìn)行總混，得總混粉進(jìn)行填充膠囊。每一個(gè)步驟中相應(yīng)的工藝參數(shù)都可能會(huì)影響到藥物的質(zhì)量屬性。6.1干法制粒前混合工藝考察對(duì)于帕布昔利布這種流動(dòng)性差、靜電較強(qiáng)的原料藥，能否通過(guò)干法制粒成功制備含量均勻顆粒，在很大程度上取決于干法制粒前的混合步驟。稱(chēng)取乳糖、微晶纖維素倒入槽型混合機(jī)，然后再稱(chēng)取原料藥和羧甲基淀粉鈉倒入槽型混合機(jī)中，固定混合機(jī)轉(zhuǎn)速為25rpm，分別于10min、15min和20min在物料罐頂部、中部和底部取樣測(cè)定混合均勻度，檢測(cè)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的混合均勻度。為避免硬脂酸鎂的過(guò)度潤(rùn)滑，在上述混合完成后加入硬脂酸鎂繼續(xù)混合3min即可。結(jié)果表18所示。表18不同混合時(shí)間點(diǎn)混合均勻度數(shù)據(jù)根據(jù)不同時(shí)間點(diǎn)混合均勻度數(shù)據(jù)可知，固定槽型混合機(jī)轉(zhuǎn)速25rpm，混合10min時(shí)藥物混合均勻度RSD大于2.0％，15min和20minRSD均小于5.0％，說(shuō)明混合15min～20min可保證藥物混合均勻，為節(jié)省工藝時(shí)間小試工藝干法制粒前混合時(shí)間選擇15min。6.2干法制粒工藝考察1)實(shí)施例中帕布昔利布膠囊干法制粒所用設(shè)備為HCG-25B型實(shí)驗(yàn)室干法制粒機(jī)。該設(shè)備液壓系統(tǒng)一般設(shè)置在3～4MPa，約435psi～580psi，根據(jù)加工出的片的情況調(diào)整，一般不超過(guò)5MPa，約725psi，將液壓壓力控制在400psi～600psi范圍內(nèi)，均可保證片條的成形性，所以對(duì)液壓壓力進(jìn)行固定，上限600psi，下限400psi。2)送料速度和壓片速度快慢影響到片料的硬度，加快送料速度和減慢壓片速度，均可增加片料硬度。制粒時(shí)篩網(wǎng)的孔徑和速度影響顆粒的大小和粒度?？疾熘屏＜?xì)篩網(wǎng)目數(shù)分別為1.0mm、1.2mm、1.5mm對(duì)顆粒粒度和膠囊溶出的影響。結(jié)果如表19、20所示。表19不同篩網(wǎng)制粒后顆粒粒徑分布由不同篩網(wǎng)制粒后顆粒的粒徑分布可知，當(dāng)篩網(wǎng)孔徑為1.0mm時(shí)，顆粒粒度主要集中在24目篩和65目篩之間，24目篩上和120目下總量為22.3％；當(dāng)篩網(wǎng)孔徑為1.2mm時(shí)，24目篩上粗顆粒增多，顆粒大多數(shù)集中在24目篩和65目篩之間，24目篩上和120目下總量為47.9％，顆粒大小差異增大；當(dāng)篩網(wǎng)孔徑為1.5mm時(shí)，顆粒主要為24目篩上的粗顆粒，顆粒大小差異也較明顯；篩網(wǎng)孔徑越大，24目篩上顆粒越多，細(xì)篩網(wǎng)粒徑為1.0mm時(shí)所制顆粒大小較均勻。表20不同制粒篩網(wǎng)膠囊溶出數(shù)據(jù)由溶出數(shù)據(jù)可知，當(dāng)制粒篩網(wǎng)為1.5mm時(shí)，膠囊溶出變慢，孔徑為1.0和1.2mm時(shí)膠囊溶出無(wú)明顯差異。篩網(wǎng)粒徑為1.0mm或1.2mm時(shí)膠囊溶出無(wú)差異，但采用1.0mm篩網(wǎng)所制顆粒粒度較均勻，確定制粒時(shí)細(xì)篩網(wǎng)目數(shù)為1.0mm。送料速度和壓片速度的考察：送料速度和壓片速度(以頻率表示)均可影響片料的硬度，當(dāng)送料速度快，壓片速度慢時(shí)，片料硬度增大；送料速度慢，壓片速度快時(shí)，片料硬度就減小，兩者達(dá)到協(xié)調(diào)的速度時(shí)可制出合格的片料。所以同時(shí)考察送料速度和壓片速度，以顆粒粒度和膠囊溶出監(jiān)控所制片料硬度(如表21所示)。結(jié)果如表22、23所示。表21干法制粒參數(shù)考察水平批號(hào)20141109-120141109-220141109-3送料速度*201510壓片速度*101520制粒速度*202020注*：此處速度代表電機(jī)頻率，不代表轉(zhuǎn)速。表22送料速度和壓片速度考察結(jié)果當(dāng)送料速度是壓片速度的2倍時(shí)，2號(hào)篩上顆粒比兩者速度為1：1時(shí)增多，7號(hào)篩下細(xì)粉量也增多，說(shuō)明當(dāng)送料速度為壓片速度2倍時(shí)的片料硬度較兩者同等速度時(shí)硬；當(dāng)壓片速度是送料速度的2倍時(shí)，片料不完整，較薄，制粒后細(xì)粉很多，顆粒流動(dòng)性較差，不再進(jìn)行溶出。表23不同送料速度和壓片速度溶出數(shù)據(jù)(介質(zhì)：pH4.0醋酸鹽溶液)由溶出數(shù)據(jù)可知，當(dāng)送料速度為20Hz，壓片速度為10Hz時(shí)所制膠囊溶出明顯慢于兩者頻率均為15Hz時(shí)所制膠囊溶出，說(shuō)明當(dāng)送料速度過(guò)快時(shí)，片料硬度會(huì)增加，從而影響到膠囊溶出。因此確定為送料速度為15Hz，壓片速度為15Hz，兩者速度1:1。6.3混合時(shí)間考察考察外加物料與干法制粒后的顆粒最佳的混合時(shí)間，以降低主藥混合不均勻的風(fēng)險(xiǎn)。稱(chēng)取顆粒外加物料羧甲基淀粉鈉和二氧化硅與顆粒一起倒入槽型混合機(jī)中固定混合機(jī)轉(zhuǎn)速為25rpm，分別于3min、6min和9min在物料罐頂部、中部和底部取樣測(cè)定混合均勻度，檢測(cè)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的混合均勻度。結(jié)果如表24所示。表24不同混合時(shí)間點(diǎn)混合均勻度數(shù)據(jù)根據(jù)不同時(shí)間點(diǎn)混合均勻度數(shù)據(jù)可知，固定槽型混合機(jī)轉(zhuǎn)速25rpm，混合3min時(shí)藥物混合均勻度大于2.0％、6min和9minRSD均小于2.0％，說(shuō)明混合6min～9min可保證藥物混合均勻，為節(jié)省工藝時(shí)間小試工藝總混時(shí)間選擇6min。6.4硬脂酸鎂混合時(shí)間考察硬脂酸鎂與顆?；旌蠒r(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)形成疏水性粉末床，導(dǎo)致膠囊殼溶解后內(nèi)容物不能分散，可能會(huì)影響到藥物的溶出，因此需對(duì)硬脂酸鎂混合時(shí)間進(jìn)行考察。結(jié)果如表25所示。表25硬脂酸鎂不同混合時(shí)間膠囊溶出數(shù)據(jù)(介質(zhì)：ph4.0醋酸鹽溶液)由溶出數(shù)據(jù)可知，當(dāng)硬脂酸鎂混合3min和5min時(shí)，自制膠囊溶出趨勢(shì)一致，無(wú)明顯差異；當(dāng)硬脂酸鎂混合時(shí)間為8min時(shí)膠囊前15min的溶出速率明顯變慢，說(shuō)明硬脂酸鎂混合時(shí)間對(duì)膠囊溶出在一定程度上是有影響的。為減少工藝時(shí)間和降低硬脂酸鎂過(guò)度混合的風(fēng)險(xiǎn)，選擇硬脂酸鎂的混合時(shí)間為3min。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3