本發(fā)明涉及動(dòng)物藥品制劑領(lǐng)域，更具體地，涉及一種微孔膜控釋包衣他達(dá)拉非微丸及其制備方法。

背景技術(shù)：

他達(dá)拉非（tadalafil）又名希愛力（Cialis），對(duì)PDE5有更好的選擇性。2003年10月由美國Eli Lilly公司首先在美國上市，2011年10月6日，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)他達(dá)拉非(tadalafil ，商品名Cialis)用于治療良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia ，BPH)，該疾病表現(xiàn)為前列腺增大。他達(dá)拉非于2003年被批準(zhǔn)用于治療ED（勃起功能障礙），在我國也已獲準(zhǔn)進(jìn)口，商品名：希愛力。勃起功能障礙通常是指明莖不能達(dá)到、維持足以完成一次性交所需要?jiǎng)偠鹊囊环N疾病，俗稱ED。全世界范圍內(nèi)收錄的ED患者約有1.5億人，僅美國已超過3000萬。截止2011年，全球ED市場(chǎng)僅有三個(gè)治療用藥：西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非。他達(dá)拉非是這三種ED藥物中起效最快，藥效持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，且唯一不受高脂飲食和酒精攝入影響的藥物。西地那非(俗稱“偉哥”)是全球第一個(gè)磷酸二酯酶－5抑制劑，它的商業(yè)成功不僅提高了社會(huì)對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)，而且也使得更多男性病者樂于接受并積極尋求治療。但調(diào)查發(fā)現(xiàn)，眼下亦只有10％的勃起功能障礙男性使用西地那非。龐大的未接受治療的病人群體標(biāo)志著ED藥物市場(chǎng)仍存在巨大的商業(yè)機(jī)會(huì)。他達(dá)拉非(商品名稱“Cialis”“ 希愛力”)和伐地那非都為第二代磷酸二酯酶-5抑制劑，它們的上市又為該類藥物市場(chǎng)注入新的活力，為勃起功能障礙男性提供了更多的副作用更小、臨床療效明確的新選擇。他達(dá)拉非藥理作用特點(diǎn)：他達(dá)拉非口服經(jīng)胃腸道吸收后，能在30分鐘內(nèi)起效，且療效持續(xù)36小時(shí)，是目前僅有的三種ED藥物中起效最快，藥效持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，且唯一不受高脂飲食和酒精攝入影響的藥物。西地那非和伐地那非需提前3小時(shí)服用，藥效持續(xù)時(shí)間不超過1小時(shí)，酒精和高脂飲食均影響藥效的發(fā)揮。憑借這些明顯的藥效優(yōu)勢(shì)，他達(dá)拉非在上市首年銷量即已超過2億美元，2011年全球銷售額已突破18.7億美元。已輕松躋身“重磅炸彈”藥物行列。美國上市有4種規(guī)格，每片含有他達(dá)拉非分別為2.5 mg、5 mg、10 mg和20 mg。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷和不足，提供了一種不僅可以包得住苦味，而且溶得出有效成分，保證了血藥濃度恒定長(zhǎng)效，避免了藥物在未完全釋放前就隨糞便排出的缺陷的微孔膜控釋包衣他達(dá)拉非微丸及其制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案：一種微孔膜控釋包衣他達(dá)拉非微丸，由內(nèi)到外依次包括含藥丸芯和控釋包衣層，

所述的含藥丸芯由主料和輔料按1-20%：80-99%的比例組成，所述主料為他達(dá)拉非，所述輔料包括微晶纖維素、淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；

所述控釋包衣層由在胃腸道中不溶解的聚合物、可溶解或脫落的致孔劑、增塑劑和抗黏劑按80-85%：3-5%：0.3-0.5%：10-15%的比例組成。

優(yōu)選地，所述在胃腸道中不溶解的聚合物由聚甲基丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯共聚物、商品化的Eudragit NE 30D中的一種或一種以上組成；

所述可溶解或可脫落的致孔劑由PEG、PVP、HPMC、乳糖、滑石粉中的一種或一種以上組成；

所述增塑劑由檸檬酸三乙酯、苯二酸甲酯中的一種或兩種組成；

所述抗黏劑由滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或兩種組成。

優(yōu)選地，所述的含藥丸芯由1%他達(dá)拉非、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、65%乳糖組成，所述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、檸檬酸三乙酯0.1kg組成。

優(yōu)選地，所述的含藥丸芯由2%他達(dá)拉非、23%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、70%乳糖組成，所述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、檸檬酸三乙酯0.3kg組成。

優(yōu)選地，所述的含藥丸芯由3%他達(dá)拉非、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、72%淀粉組成，所述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、檸檬酸三乙酯0.1kg組成。

優(yōu)選地，所述的含藥丸芯由5%他達(dá)拉非、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、70%淀粉組成，所述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、檸檬酸三乙酯0.3kg組成。

一種微孔膜控釋包衣他達(dá)拉非微丸的制備方法，包括下述步驟：

1）制備含藥丸芯：取5-20%主料、70%-90%置混合機(jī)中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯；

2）制備兩種包衣增重的包衣液體：由在胃腸道中不溶解的聚合物、可溶解或脫落的致孔劑、增塑劑和抗黏劑按80-85%：3-5%：0.3-0.5%：10-15%的比例制備包衣液體A和包衣液體B，

3）進(jìn)行包衣：秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，分別通過噴槍噴入上述包衣液體A或包衣液體B，包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得微丸A和微丸B；

4）將微丸A和微丸B投入V型混合機(jī)中，混合8分鐘，得到成品。

本發(fā)明通過控制包衣膜和丸芯的組成成分而使藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)自動(dòng)按預(yù)定速度釋放，血藥濃度在較長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。它有如下優(yōu)點(diǎn)：有效掩蓋了他達(dá)拉非的苦味，使拌料添加量輕松達(dá)到400ppm的治療量而絲毫不影響動(dòng)物采食量；可以耐全價(jià)飼料的高溫制粒過程；口服之后，速釋部分在消化道前面區(qū)段包括胃和小腸快速釋放，遲釋部分在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)按預(yù)定速度釋放，從而總體起到起效快、恒定藥效維持時(shí)間長(zhǎng)的目的。全部有效成分在8-12小時(shí)內(nèi)全部釋放完全，避免藥物在沒有完全釋放吸收之前被排泄掉。

總而言之，不僅包得住苦味，而且溶得出有效成分，保證了血藥濃度恒定長(zhǎng)效，避免了藥物在未完全釋放前就隨糞便排出的缺陷。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不是對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。

實(shí)施例一

制備含藥丸芯：取1%他達(dá)拉非、30%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、64%乳糖置混合機(jī)中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯。

制備不同包衣增重的微丸：

包衣增重A處方：Eudragit NE 30D水分散體20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、檸檬酸三乙酯0.1kg。

包衣增重B處方：Eudragit NE 30D水分散體60kg、PVP3kg、滑石粉9kg。

秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B液體。包衣參數(shù)：風(fēng)機(jī)頻率30，物料溫度25℃，噴液速度0.5kg/min。包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得半成品。

總混：將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機(jī)中，混合8分鐘，得到成品。

實(shí)施例二

制備含藥丸芯：取2%他達(dá)拉非、30%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、73%乳糖置混合機(jī)中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯。

制備不同包衣增重的微丸：

包衣增重A處方：Eudragit NE 30D水分散體20kg、HPMC1kg、滑石粉3kg、檸檬酸三乙酯0.1kg。

包衣增重B處方：Eudragit NE 30D水分散體60kg、HPMC3kg、滑石粉9kg、檸檬酸三乙酯0.3kg。

秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B液體。包衣參數(shù)：風(fēng)機(jī)頻率35，物料溫度28℃，噴液速度0.4kg/min。包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得半成品。

總混：將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機(jī)中，混合8分鐘，得到成品。

實(shí)施例三

制備含藥丸芯：取3%他達(dá)拉非、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、62%淀粉置混合機(jī)中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯。

制備不同包衣增重的微丸：

包衣增重A處方：Eudragit NE 30D水分散體20kg、HPMC 1kg、二氧化鈦1kg、硬脂酸鎂2kg、檸檬酸三乙酯0.1kg。

包衣增重B處方：Eudragit NE 30D水分散體60kg、HPMC 3kg、二氧化鈦3kg、硬脂酸鎂6kg、檸檬酸三乙酯0.３kg。

秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B液體。包衣參數(shù)：風(fēng)機(jī)頻率35，物料溫度30℃，噴液速度0.6kg/min。包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得半成品。

總混：將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機(jī)中，混合8分鐘，得到成品。

實(shí)施例四

制備含藥丸芯：取5%磷酸他達(dá)拉非、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、70%淀粉置混合機(jī)中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯。

制備不同包衣增重的微丸：

包衣增重A處方：Eudragit NE 30D水分散體18kg、HPMC1kg、二氧化鈦1kg、硬脂酸鎂2kg、檸檬酸三乙酯0.1kg。

包衣增重B處方：Eudragit NE 30D水分散體55kg、HPMC3kg、二氧化鈦3kg、硬脂酸鎂6kg、檸檬酸三乙酯0.2kg。

秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B液體。包衣參數(shù)：風(fēng)機(jī)頻率36，物料溫度30℃，噴液速度0.6kg/min。包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得半成品。

總混：將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機(jī)中，混合8分鐘，得到成品。