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一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠及其制備方法和應(yīng)用與流程

文檔序號:12075145閱讀:531來源:國知局

本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域,特別涉及一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠及其制備方法和應(yīng)用。



背景技術(shù):

當前,心臟疾病已成為發(fā)病率、致死率和致殘率最高的疾病之一,嚴重影響著人類的生命和健康。有數(shù)據(jù)顯示,全世界每年有1700萬人死于心臟病,每3例因病死亡者中,就有1例是心臟病患者,心臟病已成人類健康的頭號殺手。

目前治療心臟疾病的藥物主要包括強心藥、抗心律失常藥及抗心絞痛藥三類,這三類藥物基本上為化學藥品,使用不當或使用時間過長會出現(xiàn)各種不良反應(yīng)。例如強心藥中以洋地黃為代表,應(yīng)用常規(guī)治療量時也能出現(xiàn)食欲不振、惡心及頭痛等,有的病人可見過敏反應(yīng)。此類藥物治療最和中毒量之間相差很小,每個病人對其耐受性和消除速率有很大差異,故較易發(fā)生中毒。洋地黃中毒時一般有惡心、嘔吐、厭食、頭痛、眩暈等,嚴重時可見精神失常和嚴重心律失常等;抗心律失常藥多可導致心律失常,有的可誘發(fā)或加重心力衰竭(如心律平等)并可引起頭痛、麻木、失眠和眩暈等神經(jīng)系統(tǒng)副作用,一些藥物如乙胺碘呋酮等致心律失常作用可在毫無先兆的情況下發(fā)生,易出現(xiàn)心源性休克或阿一斯綜合征,此外,此類藥物大都有程度不同的胃腸道反應(yīng);抗心絞痛藥物中最常見的不良反應(yīng)是因使動樸脈擴張而發(fā)生 的搏動性頭痛,立位性虛脫及心悸,例如β-受體阻滯劑可引起支氣管痙攣、心動過緩、疲倦無力、嗜睡、幻覺及腹瀉等,并可降低血糖,如突然停藥,可使已存在的心絞痛加重或碎死等,為此急需開發(fā)一種安全性較高、較為適宜治療心臟病的藥物。

小檗堿(Berberine,BBR),又叫黃連素,是從黃連、黃柏、黃芩等中藥中提取出的一種天然異喹啉類生物堿,長期以來其作為清熱解毒及抗菌藥物應(yīng)用于臨床已具有悠久的歷史。例如,小檗堿常用于治療菌痢、急性腸胃炎、慢性膽囊炎以及眼結(jié)膜炎、化膿性中耳炎等疾病,均有顯著療效,深受人們青睞。近年來,臨床研究發(fā)現(xiàn)其可延長心肌細胞動作電位時間和有效不應(yīng)期,并能提高機體免疫力作為鈣離子拮抗藥廣泛應(yīng)用于臨床。小檗堿不僅在糖尿病、腫瘤、高血脂、高血壓、代謝性疾病中具有廣泛的藥理作用,在治療心臟疾病中也表現(xiàn)出明顯的臨床效果,藥理表現(xiàn)為對抗心細胞凋亡、對心臟的正向肌力作用、抗血小板聚集、抗心律失常、抗心力衰竭、抗心肌缺血、心肌肥厚及纖維化等?,F(xiàn)有專利號CN201410382825.“黃連素在治療心肌缺血再灌注損傷藥物中的應(yīng)用”,其公開了黃連素在制備治療心肌缺血再灌注損傷藥物中的應(yīng)用,但并沒有涉及用于治療心臟病中的應(yīng)用,為此,現(xiàn)有專利還沒有單獨使用小檗堿在治療心臟疾病藥物中的應(yīng)用。

此外,現(xiàn)有的鹽酸小檗堿大多為片劑,由于鹽酸小檗堿具有苦味,片劑難以掩蓋苦味,導致口感較差,同時,藥物片劑的流動性差,劑量分割困難,無法提高兒童用藥順應(yīng)性,吞咽困難,為此急需開發(fā)新型藥劑。



技術(shù)實現(xiàn)要素:

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中還沒有單獨使用小檗堿在治療心臟疾病藥物中的應(yīng)用,此外,現(xiàn)有的鹽酸小檗堿大多為片劑,且鹽酸小檗堿具有苦味,難以掩蓋苦味,導致口感較差,同時,藥物片劑的流動性差,無法提高兒童用藥順應(yīng)性,吞咽困難等問題,本發(fā)明提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠及其制備方法和應(yīng)用。

本發(fā)明具體技術(shù)方案如下:

本發(fā)明提供了一種鹽酸小檗堿在制備治療心臟疾病的藥物中的應(yīng)用。

通過大量數(shù)據(jù)研究,單獨使用鹽酸小檗堿制備的藥物能夠有效用于治療心臟病,能夠通過清除體內(nèi)氧自由基來干預(yù)蛋白的表達,從而抑制細胞凋亡,保護心肌細胞,能夠抵抗心律失常、抗心肌缺血等心臟疾病,此外,通過鹽酸小檗堿用于治療心臟病,無任何副作用,適宜多種人群服用。

本發(fā)明提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量份數(shù)的成分:

鹽酸小檗堿30-300份、微丸輔料10-2000份、微丸包衣材料1-200份、凝膠成型劑20-200份、固化劑5-30份。

本發(fā)明提供的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠能夠有效克服現(xiàn)有鹽酸小檗堿劑型單一,大多為片劑,沒有適用于治療心臟疾病的劑型及規(guī)格,且苦味較重,兒童患者服藥存在抗拒性等缺陷。本發(fā)明旨在提供利用于治療心臟疾病的鹽酸小檗堿的口服微丸干凝膠制劑,專為心臟病患者應(yīng)用量身定制。臨床安全有效,不良反應(yīng)少,療效確切;此外,通過微丸包衣、凝膠基質(zhì)徹底掩蓋了藥物的不良氣味,減少了副作用,提高患者服藥的順應(yīng)性,有效保證了鹽酸小檗堿的藥效,實用性強。

進一步的,所述微丸輔料為羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、微晶纖維素、乳糖、粉狀纖維素、淀粉漿、糊精、殼聚糖中的一種或幾種組 合。微丸輔料能夠有效提高鹽酸小檗堿微丸的崩解時限,可使其在胃內(nèi)10min崩解。微丸輔料優(yōu)選為質(zhì)量份數(shù)比為9:3:8的海藻酸鈉、淀粉漿和殼聚糖的混合物。

進一步的,所述微丸包衣材料為丙烯酸樹脂、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚維酮中的一種或幾種組合。微丸包衣材料能夠提高了藥物的穩(wěn)定性,所述微丸包衣材料優(yōu)選為質(zhì)量份數(shù)比為3:5的鄰苯二甲酸醋酸纖維素和聚維酮的混合物。

進一步的,所述凝膠成型劑為卡拉膠、魔芋膠、明膠、黃原膠、瓊脂、卵磷脂、紅藻膠、槐豆膠中的一種或多種組合;凝膠成型劑夠有效起到緩釋效果,從而使其在胃內(nèi)釋放,從而實現(xiàn)藥效,有效減少服藥次數(shù),降低胃腸道刺激性,在加水沖調(diào)服用時,鹽酸小檗堿微丸可以均勻的分布于凝膠基質(zhì)中,微丸不會發(fā)生沉降,也不會發(fā)生膨脹變型,凝膠成型劑為微丸的保存提供了穩(wěn)定的環(huán)境。所述凝膠成型劑優(yōu)選為質(zhì)量份數(shù)比為1:1:1的卵磷脂、紅藻膠、槐豆膠的混合物,這三種組分的混合,能夠有效提高微丸的緩釋效果,同時,凝膠成型劑提高患者用藥順應(yīng)性,方便服用。

所述固化劑為氯化鈣、氯化鉀中的一種或兩種組合。

優(yōu)選的,所述微丸干凝膠還包括以下重量份數(shù)的成分:矯味劑10-3000份、芳香劑10-200份、pH調(diào)節(jié)劑1-25份;所述矯味劑為木糖醇、阿斯巴甜、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇、香蘭素、甲基環(huán)糊精、甘草甜素中的一種或幾種組合;所述芳香劑為檸檬香精、草莓香精、橘子香精、香蕉香精、菠蘿香精、椰子香精、牛奶香精中的一種或幾種組合,矯味劑和芳香劑的添加能夠有效掩蓋鹽酸小檗堿的苦味,使制劑口感得到徹底改善,克服兒童患者服用藥物時的恐懼心理,提高了依從性;所述pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸緩沖鹽、磷酸緩沖鹽中的一種或幾種組合。所述pH調(diào)節(jié)劑用于調(diào)節(jié)凝膠基質(zhì)的pH,從而為微丸提供適 宜的環(huán)境。

進一步的,所述微丸干凝膠還包括重量份數(shù)為1-25份的防腐劑,所述防腐劑為山梨酸鉀、對羥苯甲酸乙酯、山梨酸、羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、脫氫醋酸鈉、甲酸鈣、烏洛托品中的一種或幾種組合。所述防腐劑優(yōu)選為質(zhì)量份數(shù)比為2:3的脫氫醋酸鈉和甲酸鈣的混合物。

防腐劑的存在能夠有效提高凝膠基質(zhì)的防腐效果,為鹽酸小檗堿微丸的存儲提供了安全環(huán)境,提高了藥物的保質(zhì)期限,優(yōu)選的,所述防腐劑為脫氫醋酸鈉和烏洛托品的混合,防腐效果較高,能夠抑制細菌滋生。

進一步的,制備所述微丸干凝膠主要包括以下重量份數(shù)的成分:

鹽酸小檗堿120份、海藻酸鈉45份、淀粉漿15份、殼聚糖40份、鄰苯二甲酸醋酸纖維素24份、聚維酮40份、卵磷脂15份、紅藻膠15份、槐豆膠15份、氯化鉀5份、蔗糖2000份、甲基環(huán)糊精1000份、檸檬香精80份、脫氫醋酸鈉2份、烏洛托品3份、檸檬酸緩沖鹽10份。

本發(fā)明進一步提供了最優(yōu)技術(shù)方案,上述技術(shù)方案中提供的組分制成的微丸干凝膠,能夠較好的治療心臟病,而且治療效果好,保存期限較長,能夠有效作為最優(yōu)實施例。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。固體顆粒劑的所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠在服用時臨時沖服即形成凝膠狀的粘稠液體,克服了液體制劑取用時流失灑落,保證了服藥劑量的準確性,此外,固體顆粒劑便于攜帶,服用方便,也不會造成嘔吐和窒息。

本發(fā)明還提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法,該方法包括以下步驟:

S1、鹽酸小檗堿微丸的制備:將重量份數(shù)為30-300份的鹽酸小檗堿與重量份數(shù)為10-2000份的微丸輔料均勻混合制成軟材,經(jīng)擠出、滾圓、或流化床制含藥素丸,所述含藥素丸采用重量份數(shù)為1-200份的微丸包衣材料經(jīng)流化床包衣制成所述鹽酸小檗堿微丸,備用;

S2、凝膠基質(zhì)的制備:按照重量份數(shù)分別稱量凝膠成型劑、固化劑、矯味劑、芳香劑和防腐劑,并分別過篩40-100目后,混合均勻制成凝膠基質(zhì),備用;

S3、將步驟S1中制備的所述鹽酸小檗堿微丸放入至步驟S2中制備的凝膠基質(zhì)中進行混合并攪拌,使其混合均勻;

S4、分裝,即得到鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠。

優(yōu)選的,所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為0.5-3.0mm,其中,70%以上的所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為1.0-2.0mm,直徑為2.6-3.0mm的所述鹽酸小檗堿微丸少于5%。本發(fā)明提供的制備方法中,藥物微丸在制劑中分布均勻、穩(wěn)定,工藝簡單,便于儲存運輸,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的有益效果如下:本發(fā)明提供鹽酸小檗堿能夠用于制備治療心臟病的藥物,治療效果顯著,且能夠有效降低副作用;鹽酸小檗堿通過微丸包衣技術(shù),提高了藥物穩(wěn)定性,掩蓋了藥物的不良氣味,減少了副作用,同時,微丸加入至凝膠基質(zhì)中能夠有效起到緩釋作用,減少服藥次數(shù),降低胃腸道刺激性,制劑口感得到徹底改善,克服兒童患者服用藥物時的恐懼心理,提高了依從性;此外,微丸干凝膠服用時臨時沖服即形成凝膠狀的粘稠液體,克服了液體制劑取用時流失灑落,保證了服藥劑量的準確性。

具體實施方式

下面結(jié)合以下實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。

實施例1

本發(fā)明實施例1提供了一種鹽酸小檗堿在制備治療心臟疾病的藥 物中的應(yīng)用。

實施例2

本發(fā)明實施例2提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例3

本發(fā)明實施例3提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例3還提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法,該方法包括以下步驟:

S1、鹽酸小檗堿微丸的制備:將重量克數(shù)為150克的鹽酸小檗堿與重量克數(shù)為200克的乳糖、重量克數(shù)為50克的淀粉漿均勻混合制成軟材,經(jīng)擠出、滾圓、或流化床制含藥素丸,所述含藥素丸采用重量克數(shù)為45克的乙基纖維素經(jīng)流化床包衣制成所述鹽酸小檗堿微丸,備 用;

S2、凝膠基質(zhì)的制備:按照重量克數(shù)分別稱量凝膠成型劑、固化劑,并分別過篩40目后,混合均勻制成凝膠基質(zhì),備用;

S3、將步驟S1中制備的所述鹽酸小檗堿微丸放入至步驟S2中制備的凝膠基質(zhì)中進行混合并攪拌,使其混合均勻;

S4、分裝,即得到鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。

優(yōu)選的,所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為0.5mm,其中,70%以上的所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為1.0mm,直徑為2.6mm的所述鹽酸小檗堿微丸少于5%。

實施例4

本發(fā)明實施例4提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例4還提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法,該方法包括以下步驟:

S1、鹽酸小檗堿微丸的制備:將重量克數(shù)為300克的鹽酸小檗堿與重量克數(shù)為450克的糊精、重量克數(shù)為25克的淀粉漿均勻混合制成軟材,經(jīng)擠出、滾圓、或流化床制含藥素丸,所述含藥素丸采用重量克數(shù)為12克的羥丙基甲基纖維素經(jīng)流化床包衣制成所述鹽酸小檗堿微丸,備用;

S2、凝膠基質(zhì)的制備:按照重量克數(shù)分別稱量凝膠成型劑、固化劑,并分別過篩100目后,混合均勻制成凝膠基質(zhì),備用;

S3、將步驟S1中制備的所述鹽酸小檗堿微丸放入至步驟S2中制備的凝膠基質(zhì)中進行混合并攪拌,使其混合均勻;

S4、分裝,即得到鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。

優(yōu)選的,所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為3.0mm,其中,70%以上的所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為2.0mm,直徑為3.0mm的所述鹽酸小檗堿微丸少于5%。

實施例5

本發(fā)明實施例5提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例5還提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法,該方法包括以下步驟:

S1、鹽酸小檗堿微丸的制備:將重量克數(shù)為200克的鹽酸小檗堿與重量克數(shù)為100克的羧甲基纖維素鈉、重量克數(shù)為100克的海藻酸鈉均勻混合制成軟材,經(jīng)擠出、滾圓、或流化床制含藥素丸,所述含藥素丸采用重量克數(shù)為50克的聚維酮經(jīng)流化床包衣制成所述鹽酸小檗堿微丸,備用;

S2、凝膠基質(zhì)的制備:按照重量克數(shù)分別稱量凝膠成型劑、固化劑,并分別過篩80目后,混合均勻制成凝膠基質(zhì),備用;

S3、將步驟S1中制備的所述鹽酸小檗堿微丸放入至步驟S2中制備的凝膠基質(zhì)中進行混合并攪拌,使其混合均勻;

S4、分裝,即得到鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。

優(yōu)選的,所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為2.0mm,其中,70%以上的所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為1.5mm,直徑為2.8mm的所述鹽酸小檗堿微丸少于5%。

實施例6

本發(fā)明實施例6提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例6提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法同實施例3。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。

實施例7

本發(fā)明實施例7提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例7提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法同實施例3。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。

實施例8

本發(fā)明實施例8提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例9

本發(fā)明實施例9提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例9還提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法,該方法包括以下步驟:

S1、鹽酸小檗堿微丸的制備:將重量克數(shù)為150克的鹽酸小檗堿與重量克數(shù)為200克的乳糖、重量克數(shù)為50克的淀粉漿均勻混合制成軟材,經(jīng)擠出、滾圓、或流化床制含藥素丸,所述含藥素丸采用重量克數(shù)為45克的乙基纖維素經(jīng)流化床包衣制成所述鹽酸小檗堿微丸,備用;

S2、凝膠基質(zhì)的制備:按照重量克數(shù)分別稱量凝膠成型劑、固化劑、矯味劑、芳香劑,并分別過篩40目后,混合均勻制成凝膠基質(zhì),備用;

S3、將步驟S1中制備的所述鹽酸小檗堿微丸放入至步驟S2中制備的凝膠基質(zhì)中進行混合并攪拌,使其混合均勻;

S4、分裝,即得到鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。

優(yōu)選的,所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為0.5mm,其中,70%以上的所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為1.0mm,直徑為2.6mm的所述鹽酸小檗堿微丸少于5%。

實施例10

本發(fā)明實施例10提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例10還提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法,該方法包括以下步驟:

S1、鹽酸小檗堿微丸的制備:將重量克數(shù)為300克的鹽酸小檗堿與重量克數(shù)為350克的糊精、重量克數(shù)為45克的淀粉漿均勻混合制成軟材,經(jīng)擠出、滾圓、或流化床制含藥素丸,所述含藥素丸采用重量克數(shù)為45克的羥丙基甲基纖維素經(jīng)流化床包衣制成所述鹽酸小檗堿微丸,備用;

S2、凝膠基質(zhì)的制備:按照重量克數(shù)分別稱量凝膠成型劑、固化劑、矯味劑、芳香劑,并分別過篩100目后,混合均勻制成凝膠基質(zhì),備用;

S3、將步驟S1中制備的所述鹽酸小檗堿微丸放入至步驟S2中制備的凝膠基質(zhì)中進行混合并攪拌,使其混合均勻;

S4、分裝,即得到鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。

優(yōu)選的,所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為3.0mm,其中,70%以上的所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為2.0mm,直徑為3.0mm的所述鹽酸小檗堿微丸少于5%。

實施例11

本發(fā)明實施例11提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例11還提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法,該方法包括以下步驟:

S1、鹽酸小檗堿微丸的制備:將重量克數(shù)為60克的鹽酸小檗堿與重量克數(shù)為100克的羧甲基纖維素鈉、重量克數(shù)為100克的海藻酸鈉均勻混合制成軟材,經(jīng)擠出、滾圓、或流化床制含藥素丸,所述含藥素丸采用重量克數(shù)為50克的聚維酮經(jīng)流化床包衣制成所述鹽酸小檗堿微丸,備用;

S2、凝膠基質(zhì)的制備:按照重量克數(shù)分別稱量凝膠成型劑、固化劑、矯味劑、芳香劑,并分別過篩80目后,混合均勻制成凝膠基質(zhì),備用;

S3、將步驟S1中制備的所述鹽酸小檗堿微丸放入至步驟S2中制備的凝膠基質(zhì)中進行混合并攪拌,使其混合均勻;

S4、分裝,即得到鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。

優(yōu)選的,所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為2.0mm,其中,70%以上的所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為1.5mm,直徑為2.8mm的所述鹽酸小檗堿微丸少于5%。

實施例12

本發(fā)明實施例12提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例12提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法同實施例11。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。

實施例13

本發(fā)明實施例13提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例13提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法同實施例11。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。

實施例14

本發(fā)明實施例14提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例15

本發(fā)明實施例15提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例15還提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法,該方法包括以下步驟:

S1、鹽酸小檗堿微丸的制備:將重量克數(shù)為220克的鹽酸小檗堿與重量克數(shù)為200克的乳糖、重量克數(shù)為50克的淀粉漿均勻混合制成軟材,經(jīng)擠出、滾圓、或流化床制含藥素丸,所述含藥素丸采用重量克數(shù)為45克的乙基纖維素經(jīng)流化床包衣制成所述鹽酸小檗堿微丸,備用;

S2、凝膠基質(zhì)的制備:按照重量克數(shù)分別稱量凝膠成型劑、固化劑、防腐劑,并分別過篩40目后,混合均勻制成凝膠基質(zhì),備用;

S3、將步驟S1中制備的所述鹽酸小檗堿微丸放入至步驟S2中制備的凝膠基質(zhì)中進行混合并攪拌,使其混合均勻;

S4、分裝,即得到鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。

優(yōu)選的,所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為0.5mm,其中,70%以上的所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為1.0mm,直徑為2.6mm的所述鹽酸小檗堿微丸少于5%。

實施例16

本發(fā)明實施例16提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例16還提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法,該方法包括以下步驟:

S1、鹽酸小檗堿微丸的制備:將重量克數(shù)為60克的鹽酸小檗堿與重量克數(shù)為100克的羧甲基纖維素鈉、重量克數(shù)為100克的海藻酸鈉均勻混合制成軟材,經(jīng)擠出、滾圓、或流化床制含藥素丸,所述含藥素丸采用重量克數(shù)為50克的聚維酮經(jīng)流化床包衣制成所述鹽酸小檗堿微丸,備用;

S2、凝膠基質(zhì)的制備:按照重量克數(shù)分別稱量凝膠成型劑、固化劑、防腐劑,并分別過篩80目后,混合均勻制成凝膠基質(zhì),備用;

S3、將步驟S1中制備的所述鹽酸小檗堿微丸放入至步驟S2中制備的凝膠基質(zhì)中進行混合并攪拌,使其混合均勻;

S4、分裝,即得到鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。

優(yōu)選的,所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為2.0mm,其中,70%以上的所述鹽酸小檗堿微丸的直徑為1.5mm,直徑為2.8mm的所述鹽酸小檗堿微丸少于5%。

實施例17

本發(fā)明實施例17提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例17提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法同實施例15。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。

實施例18

本發(fā)明實施例18提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

實施例18提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法同實施例15。

進一步的,所述鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠為固體顆粒劑。

對照例1

現(xiàn)有專利公開號為CN103230426A公開的一種用于治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物,其包括小檗堿與三七總皂苷,糖尿病的并發(fā)癥包括糖尿病心臟病變。

對照例2

本發(fā)明對照例2提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

對照例3

本發(fā)明對照例3提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

本發(fā)明提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法同實施例3。

對照例4

本發(fā)明對照例4提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

本發(fā)明提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法同實施例3。

對照例5

本發(fā)明對照例5提供一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,所述微丸干凝膠主要包括以下重量克數(shù)的成分:

本發(fā)明還提供了一種鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的制備方法同實施例15。

試驗例1鹽酸小檗堿對急性心肌梗死大鼠心肌細胞凋亡的影響

試驗材料與方法:

對照品:對照例1提供的專利公開號為CN103230426A公開的一種用于治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物;

樣品:由鹽酸小檗堿制成的用于治療心臟病的藥物,可以選擇由鹽酸小檗堿制成鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠。

實驗動物:成年Wistar大鼠30只,體重200—250g,雌雄不限,由哈爾濱醫(yī)科大學提供,隨機分為3組,每組10只,3組均采用結(jié)扎左冠狀動脈前降支的方法建立大鼠AMI模型,第一組給予給予服用鹽酸小檗堿制成的藥物,第二組給予服用對照例1提供的一種用于治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物制成的藥物,第三組給予服用生理鹽水灌胃,給藥持續(xù)4周。進行心房血清超氧化物歧化酶總活力(T-SOD)、丙二醛(MDA)的測定,

測量方法:術(shù)后4周取右心房血3mL.2500r/min、4℃離心10min,分離上層血清。采用紫外分光光度計和黃嘌呤氧化酶法檢測T-SOD,采用硫代巴比妥酸法檢測MDA水平。

心肌細胞凋亡率測定術(shù):術(shù)后4周收集心肌梗死邊緣區(qū)組織,以生理鹽水清洗、剪碎后過200目標準篩,以PBS沖洗,懸浮液以300目篩網(wǎng)過濾,之后800r/min離心3min,沉淀物加入0.3ml PBS,樣品細胞數(shù)調(diào)整為5×105-1×106,采用流式細胞儀檢測細胞凋亡率,結(jié)果見表l。

表1大鼠血清MDA含量、T-SOD活性及心肌細胞凋亡率比較

本實驗結(jié)果顯示,與第三組相比,第二組和第一組MDA水平、心肌細胞凋亡率差異顯著增高(P均<0.05);與第二組相比,第一組中MDA明顯降低,T-SOD顯著增加,同時心肌細胞凋亡率顯著降低(P<0.05),因此說明,應(yīng)用鹽酸小檗堿后大鼠心肌細胞凋亡率顯著下降,進一步證實了鹽酸小檗堿可通過清除氧自由基來干預(yù)蛋白的表達,從而抑制細胞凋亡,保護心肌細胞。

試驗例2鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的含量測定

試驗材料與方法:對照品:鹽酸小檗堿片(哈爾濱凱程制藥有限公司,批號130601)。樣品:實施例二通過本發(fā)明提供的制備方法自制鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,加水沖調(diào)。

測定方法:分別取鹽酸小檗堿片20片及自制鹽酸小檗堿自制鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠20袋?;旌暇鶆颍屑?,精密稱取細粉適量(約相當于鹽酸小檗堿40mg),置250ml量瓶中,使干凝膠和微丸均充分溶解,過濾,棄去初濾液約8ml,精密量取續(xù)濾液5ml,置20ml量瓶中,用水稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液,精密量取20μl,注人液相色譜儀,記錄色譜圖。

另取鹽酸小檗堿對照品適量,精密稱定,用沸水溶解,放冷,用水定量稀釋制成每lml中約含40Mg的溶液,同法測定,按外標法以峰面積計算,即得。

表2鹽酸小檗堿含量檢測

由上述表2得出結(jié)論:自制鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠與市售鹽 酸小檗堿片的含量上無顯著差異,滿足含量要求。

試驗例3鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的崩解時限檢測

根據(jù)中國藥典中的規(guī)定,測微丸干凝膠的崩解時限測其對鹽酸小檗堿的釋藥效果。

選擇實施例2、對照例3、對照例7、對照例2提供的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,分別測試崩解時限,測試數(shù)據(jù)結(jié)果見表3:

表3不同微丸輔料對微丸干凝膠崩解時限的影響

從表3中可看出,采用本發(fā)明所述微丸輔料為羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、微晶纖維素、乳糖、粉狀纖維素、淀粉漿、糊精、殼聚糖中的一種或幾種組合,能夠有效提高鹽酸小檗堿微丸的崩解時限,可使其在10min內(nèi)崩解,實施例7提供的微丸輔料中選擇海藻酸鈉、淀粉漿和殼聚糖的組合能夠保證在5min內(nèi)崩解,有效提高崩解效率。為此,在生產(chǎn)時,根據(jù)不同輔料的組合,可設(shè)計出所需要的崩解時限,滿足緩釋要求。

試驗例4鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的穩(wěn)定性檢測

1.1加速試驗

取本發(fā)明實施例4、實施例5、實施例7及對照例3的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,均在40℃±2℃下,相對濕度為75%±5%的條件下放置6個月,在試驗期間1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次,按中國藥典中的規(guī)定,檢測鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的性狀、鹽酸小檗堿的含量(標示量%)及有關(guān)物質(zhì)(%),結(jié)果見表4。

表4鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的加速試驗結(jié)果

從表4中可看出本發(fā)明實施例4、實施例5和實施例7所提供的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,經(jīng)加速試驗結(jié)果可知,放置6個月后,所述微丸干凝膠的性狀、含鹽酸小檗堿的量、有關(guān)物質(zhì)均未發(fā)生明顯的變化;而對照例3提供的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠放置6個月后,表面發(fā)黃,并且鹽酸小檗堿的含量顯著下降,有關(guān)物質(zhì)的量顯著增加; 因此表明,本發(fā)明提供的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠內(nèi)所述微丸包衣材料為丙烯酸樹脂、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚維酮中的一種或幾種組合,能夠有效提高藥物的穩(wěn)定性。實施例7相對于實施例4和實施例5,穩(wěn)定性較好,因此,本發(fā)明提供的所述微丸包衣材料優(yōu)選為質(zhì)量份數(shù)比為9:3:8的海藻酸鈉、淀粉漿和殼聚糖的混合。

1.2長期試驗

取本發(fā)明實施例4、實施例5和實施例7及對照例3的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,均于溫度25℃±2℃下,相對濕度為60%±10%的條件下放置12個月,每3個月取樣一次,分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月取樣,檢測鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的性狀、鹽酸小檗堿的含量(標示量%)及有關(guān)物質(zhì)(%),結(jié)果見表5。

表5鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的長期試驗

從表5中可看出本發(fā)明實施例4、實施例5和實施例7所提供的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,經(jīng)長期試驗結(jié)果可知,放置24個月后,所述微丸干凝膠的性狀、含鹽酸小檗堿的量、有關(guān)物質(zhì)均未發(fā)生明顯的變化;而對照例3提供的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠放置24個月后,表面發(fā)黃,并且鹽酸小檗堿的含量顯著下降,有關(guān)物質(zhì)的量顯著增加;因此表明,本發(fā)明供的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠內(nèi)所述微丸包衣材料為丙烯酸樹脂、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚維酮中的一種或幾種組合,能夠有效提高藥物的穩(wěn)定性。實施例7相對于實施例4和實施例5,穩(wěn)定性較好,因此,本發(fā)明提供的所述微丸包衣材料優(yōu)選為質(zhì)量份數(shù)比為3:5的鄰苯二甲酸醋酸纖維素和聚維酮的混合物。

試驗例5鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的緩釋性能檢測

分別取實施例6、實施例7和對照例4的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XD)測定進行測定;照溶出度測定法項下進行,在60min、120min、150min、180min和210min五個時間點取樣,吸取溶液適量,及時補充相同體積的溫度為37℃±5℃的溶出介質(zhì)(溶出介質(zhì)分別為0.1mol/L HCL溶液),濾過,照各品種向下規(guī)定的方法測定,計算相對溶出百分率,檢測結(jié)果分別見表6。

表6在0.1mol/L HCL溶液中的相對溶出百分率

從表6中可以看出,本發(fā)明提供的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠在胃內(nèi)的隨時間能夠緩慢釋放,與對照例4相比,鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠內(nèi)所述凝膠成型劑選自卡拉膠、魔芋膠、明膠、黃原膠、瓊脂、卵磷脂、紅藻膠、槐豆膠中的一種或多種組合,能夠有效促進微丸干凝膠在胃內(nèi)緩釋,實施例7與實施例6相比,緩釋效果較高,因此,本發(fā)明中所述凝膠成型劑優(yōu)選為質(zhì)量份數(shù)比為1:1:1的卵磷脂、紅藻膠、槐豆膠的混合物。

試驗6本發(fā)明提供的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠防腐性能的測試

1、檢測樣品:

取本發(fā)明實施例2、實施例14、實施例18和對照例5提供的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠進行檢測試驗。

2、采集樣品:

分別取實施例2、實施例14、實施例18和對照例5提供的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠,在溫度為20℃的條件下保存6個月后,不同時間段分別檢測微丸干凝膠內(nèi)細菌總數(shù);結(jié)果如下表7:。

由上述表7數(shù)據(jù)得出,由實施例14、實施例18與實施例2、對照例5對比可知,本發(fā)明實施例14、實施例18提供的鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠中選擇的所述防腐劑為山梨酸鉀、對羥苯甲酸乙酯、山梨酸、羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、脫氫醋酸鈉、甲酸鈣、烏洛托品中的一種或幾種組合,能夠有效起到防腐效果,能夠有效抑制細菌滋生,實施例18與實施例14相比,防腐效果更好,因此,本發(fā)明中所述防腐劑優(yōu)選為質(zhì)量份數(shù)比為2:3的脫氫醋酸鈉和甲酸鈣的混合物,能夠顯著提高防腐效果,有效延長鹽酸小檗堿口服微丸干凝膠的保質(zhì)期限。

本發(fā)明不局限于上述最佳實施方式,任何人在本發(fā)明的啟示下都可得出其他各種形式的產(chǎn)品,但不論在其形狀或結(jié)構(gòu)上作任何變化,凡是具有與本申請相同或相近似的技術(shù)方案,均落在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

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