本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，尤其涉及到一種布洛芬凍干乳劑及其制備方法。

背景技術：

布洛芬(化學名稱：2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸)為非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，其消炎、鎮(zhèn)痛、解熱效果良好，而且毒性低、不良反應小，最早于1968年在英國上市，生產商為英國布茨公司，商品名為Brufen，目前已被廣泛應用，成為全球最暢銷的非處方藥物之一。

但是目前臨床上使用的布洛芬制劑多為片劑、膠囊、口服干混懸劑、顆粒劑等，均為口服制劑，因此不能滿足無法吞咽的患者的解熱鎮(zhèn)痛用藥，所以開發(fā)一種用于解熱鎮(zhèn)痛的、安全的、穩(wěn)定的布洛芬注射液具有重大的臨床意義。但是由于市面上的布洛芬注射液中的布洛芬本身具有一定的刺激性，而且上市的布洛芬注射液是布洛芬的水溶液，其分子直接游離裸露在注射液中，與血管直接接觸，故易出現(xiàn)血管刺激性反應(申請?zhí)枮?01310576303.3的中國專利)。另外，布洛芬注射液是用精氨酸作增溶劑而制備的澄清溶液，處方中精氨酸濃度的大小將直接影響布洛芬的溶解度，因此在臨床用藥時，需將其稀釋在氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中靜脈滴注，這將必然導致精氨酸的濃度大幅下降，致使布洛芬的溶解度下降，故極易出現(xiàn)藥物析出的問題。

鑒于布洛芬注射劑的不足，現(xiàn)有技術公開了一種布洛芬乳劑(中國專利200510023309.3)，與水針劑比較，脂肪乳劑可顯著減少血管刺激性，也能避免藥物析出的問題，但是乳劑產品在儲存過程中易出現(xiàn)油水分層、凝聚等現(xiàn)象，導致布洛芬的溶解度差，化學性質不穩(wěn)定，存在安全隱患。

技術實現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，而提供一種布洛芬凍干乳劑，能夠提高布洛芬凍干乳劑的化學穩(wěn)定性和用藥安全性。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術方案：

一種布洛芬凍干乳劑，包括以下重量份數(shù)的組分：

0.05～5份的布洛芬；

5～20份的注射用油；

0.1～5份的油相乳化劑，所述油相乳化劑為卵磷脂類物質；

0.01～5份的水相乳化劑；

4～30份的凍干保護劑；

0.1～10份的等滲調節(jié)劑；

0.1～2份的pH值調節(jié)劑。

優(yōu)選的，包括8～15份的注射用油。

優(yōu)選的，所述注射用油為花生油、玉米油和大豆油中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述油相乳化劑為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂和氫化卵磷脂中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述水相乳化劑為亞硫酸氫鈉、油酸、油酸鈉和膽酸中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述凍干保護劑為乳糖、葡萄糖和甘露醇中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述等滲調節(jié)劑為甘油或/和氯化鈉。

優(yōu)選的，所述pH值調節(jié)劑為鹽酸、磷酸、枸櫞酸、氫氧化鈉或枸櫞酸鈉。

本發(fā)明還提供了上述方案所述的凍干乳劑的制備方法，包括以下步驟：

1)將注射用油和油相乳化劑在65～75℃下混合，降溫至50～60℃后與布洛芬混合，得到油相；

2)將等滲調節(jié)劑、注射用水和pH值調節(jié)劑混合，得到水相，所述水相的pH值為4～6，將所述水相再與水相乳化劑和凍干保護劑混合，得到混合水相；

3)所述步驟1)得到的油相、所述步驟2)得到的混合水相和注射用水剪切乳化后在300～700bar下均質，得到均質液；

4)將所述步驟3)得到的均質液除菌后冷凍干燥，得到布洛芬凍干乳劑；

所述步驟1)和步驟2)沒有時間順序限制，所述步驟2)和步驟3)中注射用水的質量比為(50～80):(20～50)，所述步驟2)和步驟3)中注射用水的總質量與布洛芬的質量比為(500～800)：(0.05～50)。

本發(fā)明提供了一種布洛芬凍干乳劑，包括以下重量份數(shù)的組分：0.05～5份的布洛芬；5～20份的注射用油；0.1～5份的油相乳化劑，所述油相乳化劑為卵磷脂類物質；0.01～5份的水相乳化劑；4～30份的凍干保護劑；0.1～10份的等滲調節(jié)劑；0.1～2份的pH值調節(jié)劑。本發(fā)明提供的布洛芬凍干乳劑在用稀釋劑稀釋后，布洛芬仍包裹在油相中，避免了藥物析出，提高了化學穩(wěn)定性及用藥安全性；而且藥物不能直接與血管接觸，可顯著減少注射痛和血管損傷等副作用，避免了血管刺激性反應。本發(fā)明實施例的結果表明，布洛芬凍干乳劑在貯存過程中均為白色乳狀液體，粒徑的大小為202～215nm，布洛芬的含量為99.8～100.2％。本發(fā)明提供的布洛芬凍干乳劑在貯存過程中，外觀、粒度和含量基本無變化，表明布洛芬凍干乳劑的穩(wěn)定性良好。

具體實施方式

本發(fā)明提供了一種布洛芬凍干乳劑，包括以下重量份數(shù)的組分：0.05～5份的布洛芬；5～20份的注射用油；0.1～5份的油相乳化劑，所述油相乳化劑為卵磷脂類物質；0.01～5份的水相乳化劑；4～30份的凍干保護劑；0.1～10份的等滲調節(jié)劑；0.1～2份的pH值調節(jié)劑。

本發(fā)明提供的布洛芬凍干乳劑包括重量份數(shù)為0.05～5份的布洛芬，優(yōu)選為0.1～3份，更優(yōu)選為0.15～2.5份。本發(fā)明對所述布洛芬的來源沒有特殊限定，采用市售產品即可。

本發(fā)明提供的布洛芬凍干乳劑包括重量份數(shù)為5～20份的注射用油，優(yōu)選為8～15份，更優(yōu)選為10～12份。在本發(fā)明中，所述注射用油優(yōu)選為花生油、玉米油和大豆油中的一種或幾種，更優(yōu)選為大豆油。本發(fā)明對所述注射用油的來源沒有限定，采用本領域技術人員常規(guī)選用即可。

本發(fā)明提供的布洛芬凍干乳劑包括重量份數(shù)為0.1～5％的油相乳化劑，優(yōu)選為0.5～3.5份，更優(yōu)選為0.8～2.5份。在本發(fā)明中，所述油相乳化劑為卵磷脂類物質，優(yōu)選為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂和氫化卵磷脂中的一種或幾種，更優(yōu)選為蛋黃卵磷脂。本發(fā)明對所述油相乳化劑的來源沒有特殊限定，采用本領域技術人員常規(guī)選用的即可。

本發(fā)明提供的布洛芬凍干乳劑包括重量份數(shù)為0.01～5份的水相乳化劑，優(yōu)選為0.1～4份，更優(yōu)選為0.5～3份。在本發(fā)明中，所述水相乳化劑優(yōu)選為亞硫酸氫鈉、油酸、油酸鈉和膽酸中的一種或幾種，具體為一種、兩種、三種或四種，更優(yōu)選為油酸鈉。本發(fā)明對所述水相乳化劑的來源沒有特殊限定，采用本領域技術人員常規(guī)選用的即可。

本發(fā)明提供的布洛芬凍干乳劑包括重量份數(shù)為4～30份的凍干保護劑，優(yōu)選為8～25份，更優(yōu)選為12～20份。在本發(fā)明中，所述凍干保護劑優(yōu)選為乳糖、葡萄糖和甘露醇中的一種或幾種，具體為一種、兩種或三種，更優(yōu)選為乳糖。

本發(fā)明提供的布洛芬凍干乳劑包括重量份數(shù)為0.1～10份的等滲調節(jié)劑，優(yōu)選為1～8份，更優(yōu)選為3～5份。在本發(fā)明中，所述等滲調節(jié)劑優(yōu)選為甘油或/和氯化鈉，更優(yōu)選為甘油。

本發(fā)明提供的布洛芬凍干乳劑包括重量份數(shù)為0.1～2份的pH值調節(jié)劑，優(yōu)選為0.3～1.8份，更優(yōu)選為0.5～1.5份。在本發(fā)明中，所述pH值調節(jié)劑優(yōu)選為鹽酸、磷酸、枸櫞酸、氫氧化鈉或枸櫞酸鈉。

在本發(fā)明中，得到的布洛芬凍干乳劑的pH值為4～6，優(yōu)選為4.5～5.5，更優(yōu)選為4.8～5.2。

本發(fā)明還提供了上述技術方案所述的布洛芬凍干乳劑的制備方法，包括以下步驟：

1)將注射用油和油相乳化劑在65～75℃下混合，降溫至50～60℃后與布洛芬混合，得到油相；

2)將等滲調節(jié)劑、注射用水和pH值調節(jié)劑混合，得到水相，所述水相的pH值為4～6，將所述水相再與水相乳化劑和凍干保護劑混合，得到混合水相；

3)所述步驟1)得到的油相、所述步驟2)得到的混合水相和注射用水剪切乳化后在300～700bar下均質，得到均質液；

4)將所述步驟3)得到的均質液除菌后冷凍干燥，得到布洛芬凍干乳劑；

所述步驟1)和步驟2)沒有時間順序限制，所述步驟2)和步驟3)中注射用水的質量比為(50～80):(20～50)，所述步驟2)和步驟3)中注射用水的總質量與布洛芬的質量比為(500～800)：(0.05～50)。

本發(fā)明將注射用油和油相乳化劑在65～75℃下混合。在本發(fā)明中，所述注射用油和油相乳化劑優(yōu)選在水浴條件下混合，所述混合的溫度優(yōu)選為68～72℃，更優(yōu)選為70℃。

所述注射用油和油相乳化劑混合后，本發(fā)明將體系降溫至50～60℃后與布洛芬混合，得到油相。在本發(fā)明中，所述降溫優(yōu)選降至52～58℃，更優(yōu)選為55℃。

在本發(fā)明中，所述步驟1)的兩次混合優(yōu)選在氮氣保護的條件下進行。在本發(fā)明中，所述步驟1)的兩次混合優(yōu)選在油相配制設備中混合，如不銹鋼配料罐。

本發(fā)明將等滲調節(jié)劑、注射用水和pH值調節(jié)劑混合，得到水相，所述水相的pH值為4～6，優(yōu)選為4.5～5.5，更優(yōu)選為4.8～5.2。

在本發(fā)明中，所述步驟2)和步驟3)中注射用水的質量比優(yōu)選為(50～80):(20～50)，更優(yōu)選為(55～75):(25～45)，最優(yōu)選為(60～70):(30～40)。

在本發(fā)明中，所述步驟2)和步驟3)中注射用水的總質量與布洛芬的質量比優(yōu)選為(500～800)：(0.05～50)，更優(yōu)選為(550～750):(5.0～20)，最優(yōu)選為(600～700):(10～15)。

得到水相后，本發(fā)明將所述水相與水相乳化劑和凍干保護劑混合，得到混合水相。在本發(fā)明中，制備所述混合水相的兩次混合過程優(yōu)選在氮氣保護的條件下進行。在本發(fā)明中，制備所述混合水相的兩次混合過程優(yōu)選在水相配制設備中混合，如不銹鋼配料罐。

得到油相和混合水相后，本發(fā)明將所述油相、混合水相與注射用水剪切乳化后進行均質，得到均質液。在本發(fā)明中，所述剪切乳化優(yōu)選在避光、氮氣保護的條件下進行。本發(fā)明對剪切乳化用設備沒有特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的剪切設備即可，如可采用高剪切分散乳化機。在本發(fā)明中，所述剪切乳化的攪拌速度優(yōu)選為5000～10000rpm，更優(yōu)選為6000～9000rpm，最優(yōu)選為7000～8000rpm。所述剪切乳化的時間優(yōu)選為5～25min，更優(yōu)選為10～20min，最優(yōu)選為10～15min。

所述剪切乳化后，本發(fā)明將得到的乳化液在300～700bar下均質，得到徑小于215nm的均質液。

得到均質液后，本發(fā)明將所述均質液除菌后冷凍干燥，得到布洛芬凍干乳劑。在本發(fā)明中，所述除菌優(yōu)選采用0.22μm濾器過濾除菌。

所述冷凍干燥優(yōu)選包括：將所述除菌后的料液依次進行料液預凍、保溫、第一干燥和第二干燥。在本發(fā)明中，所述預凍的環(huán)境溫度優(yōu)選為-30～-45℃，更優(yōu)選為-35～-40℃。達到所述預凍溫度后，所述保溫的時間優(yōu)選為2～4h，更優(yōu)選為2.5～3.5h，最優(yōu)選為2.8～3.2h。

在本發(fā)明中，所述第一干燥將冷阱溫度設置為-40～-55℃，啟動真空泵，干燥8～12h，真空度為10Pa以下。

二次干燥：所述一次干燥完成后，進行二次干燥，真空度為10Pa以下，保溫10～15h。

本發(fā)明制備的布洛芬凍干乳劑在用稀釋劑溶劑稀釋后，布洛芬仍包裹在油相中，避免了藥物析出，提高了化學穩(wěn)定性及用藥安全性，而且藥物不能直接與血管接觸，可顯著減少注射痛和血管損傷等副作用，避免了血管刺激性反應。本發(fā)明提供的布洛芬凍干乳劑在貯存過程中，外觀、粒度和含量基本無變化，表明布洛芬凍干乳劑的穩(wěn)定性良好。

下面結合實施例對本發(fā)明提供的一種布洛芬凍干乳劑及其制備方法進行詳細的說明，但是不能把它們理解為對本發(fā)明保護范圍的限定。

實施例1

1)在氮氣保護下，向油相配制設備中加入80g大豆油和20g蛋黃卵磷脂，水浴75℃下溶解，然后將水浴溫度降至55℃，加入5g布洛芬溶解，得油相。

2)在氮氣保護下，向水相配制設備中加入20g甘油、注射用水，溶解得水相，用10g枸櫞酸鈉調節(jié)水相的pH值為4，再加入10g油酸、100g乳糖，得到混合水相。

3)在避光、氮氣保護及高剪切分散乳化機攪拌下，將油相加入混合水相中混合，攪拌的速度為5000rpm，補加注射用水至1000mL，300bar壓力下均質至白色乳狀液體，得到均質液。

4)均質液通過0.22μm濾器過濾除菌，除菌后的均質液置于凍干機箱內的板層上進行預凍，預凍溫度設為-40℃，達到預凍溫度保溫2小時后，即可進行兩次升華干燥。一次升華干燥：將冷阱制冷至-50℃，啟動真空泵，設定隔板溫度為-25℃，升華干燥10小時。二次升華干燥：一次升華干燥完成后，將隔板溫度設定為25℃，干燥時間為15小時，即得布洛芬凍干乳劑。

實施例2

1)在氮氣保護下，向油相配制設備中加入花生油200g、大豆卵磷脂30g，水浴70℃下溶解，然后將水浴溫度降至60℃，加入布洛芬20g溶解，得油相。

2)在氮氣保護下，向水相配制設備中加入甘油20g、注射用水，溶解得水相，用氫氧化鈉12g調節(jié)水相的pH值為5，再加入油酸10g、甘露醇150g，得到混合水相。

3)在避光、氮氣保護及高剪切分散乳化機攪拌下，將油相加入混合水相中混合，攪拌的速度為10000rpm，補加注射用水至1000mL，700bar壓力下均質至白色乳狀液體，得到均質液。

4)均質液通過0.22μm濾器過濾除菌，除菌后的均質液置于凍干機箱內的板層上進行預凍，預凍溫度設為-35℃，達到預凍溫度保溫3小時后，即可進行兩次升華干燥。一次升華干燥：將冷阱制冷至-50℃，啟動真空泵，設定隔板溫度為-30℃，升華干燥9小時。二次升華干燥：設定隔板溫度為30℃，干燥12小時，即得布洛芬凍干乳劑。

實施例3

1)在氮氣保護下，向油相配制設備中加入玉米油60g、蛋黃卵磷脂10g，水浴65℃下溶解，然后將水浴溫度降至52℃，加入布洛芬1g溶解，得油相。

2)在氮氣保護下，向水相配制設備中加入氯化鈉35g、注射用水，溶解得水相，用枸櫞酸鈉15g調節(jié)水相的pH值為6，再加入油酸鈉10g、葡萄糖60g，得到混合水相。

3)在避光、氮氣保護及高剪切分散乳化機攪拌下，將油相加入混合水相中混合，攪拌的速度為7000rpm，補加注射用水至1000mL，500bar壓力下均質至白色乳狀液體，得到均質液。

4)均質液通過0.22μm濾器過濾除菌，除菌過濾后的均質液置于凍干機箱內的板層上進行預凍，預凍溫度設為-35℃，達到預凍溫度保溫2小時后，即可進行兩次升華干燥。一次升華干燥：將冷阱制冷至-40℃，啟動真空泵，設定隔板溫度為-25℃，升華干燥8小時。二次升華干燥：設定隔板溫度為20℃，干燥15小時，即得布洛芬凍干乳劑。

將實施例1～3制備得到的布洛芬凍干乳劑置于溫度為40℃、相對濕度為75％的恒溫恒濕箱中放置6個月，分別于第0、1、2、3和6個月取樣，檢測乳劑的外觀、粒度和布洛芬的含量，檢測結果見表1：

表1實施例1～3制備的布洛芬凍干乳劑的穩(wěn)定性結果

從表1中可以得出，本發(fā)明制備的布洛芬凍干乳劑在貯存過程中的外觀、粒度和含量基本上無變化，表明本發(fā)明制備的布洛芬凍干乳劑的穩(wěn)定性良好。

由以上實施例可知，本發(fā)明制備的布洛芬凍干乳劑在用稀釋劑溶劑稀釋后，布洛芬仍包裹在油相中，避免了藥物析出，提高了化學穩(wěn)定性及用藥安全性，而且藥物不能直接與血管接觸，可顯著減少注射痛和血管損傷等副作用，避免了血管刺激性反應。本發(fā)明提供的布洛芬凍干乳劑在貯存過程中，外觀、粒度和含量基本無變化，表明布洛芬凍干乳劑的穩(wěn)定性良好。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。