本發(fā)明屬于制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地涉及一種聚普瑞鋅顆粒劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：胃潰瘍和十二指腸潰瘍并稱消化性潰瘍，發(fā)病率高達(dá)10%。藥物治療是消化性潰瘍的主要治療方法，治療藥物目前常用的有質(zhì)子泵抑制劑、H2受體抑制劑、胃黏膜保護(hù)劑及抗幽門螺桿菌的聯(lián)合用藥。聚普瑞鋅顆粒是鋅的L-肌肽絡(luò)合物。L-肌肽是一個由β-苯丙胺酸和L-組氨酸組成的二肽，它是一種抗氧化劑。實驗表明聚普瑞鋅由于抗氧化的膜穩(wěn)定作用從而提高胃粘膜防御力，達(dá)到細(xì)胞保護(hù)的作用，同時它也能促進(jìn)損傷組織愈合，增強防御因子作用，達(dá)到防治消化性潰瘍的作用，同時具有抑制幽門螺旋桿菌的增殖和抑制尿素酶活性的作用。1993年該藥在日本遞交注冊申請，1994年在日本首次上市，商品名Promac。對日本上市的聚普瑞鋅顆粒劑Promac（以下簡稱Promac）進(jìn)行質(zhì)量考察，發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定性較差，在溫度40℃±2℃、相對濕度為75%±5%的加速試驗條件下放置6個月和在溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%±10%的長期試驗條件下放置12個月時，干燥失重增加，有關(guān)物質(zhì)上漲。在溫度為37℃±0.5℃，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)為水的條件下，其溶出情況較差。因此，需要一種儲存穩(wěn)定，水介質(zhì)溶出情況良好的聚普瑞鋅顆粒劑。因此，特提出此發(fā)明。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種符合中國藥典要求的儲存穩(wěn)定性良好、崩解溶出效果良好的聚普瑞鋅顆粒劑。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：一種聚普瑞鋅顆粒劑，其原料組成包括：聚普瑞鋅150重量份甘露醇370-390重量份羧甲基淀粉鈉290-310重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉100-120重量份聚維酮K3038-42重量份30%聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液66.7重量份95%乙醇適量優(yōu)選的，上述聚普瑞鋅顆粒劑的原料組成包括：聚普瑞鋅150重量份甘露醇380重量份羧甲基淀粉鈉300重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉110重量份聚維酮K3040重量份30%聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液66.7重量份95%乙醇適量本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種制備上述聚普瑞鋅顆粒劑的方法。優(yōu)選的，本發(fā)明所提供的上述聚普瑞鋅顆粒劑的制備方法包括以下步驟:1）原輔料的處理稱取處方量的原輔料，并將其粉碎過篩備用；2）預(yù)混按處方量稱取聚普瑞鋅、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，取聚普瑞鋅和甘露醇進(jìn)行等量遞加混合2次，得混合物；取混合物與羧甲基淀粉鈉進(jìn)行等量遞加混合2次，得混合物；取混合物與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉進(jìn)行等量遞加混合3次；3）制粒、干燥按處方量稱取聚維酮K30，溶解于約350重量份的95%乙醇；將所得溶液均勻噴灑到步驟1）所得混合藥粉，一邊噴灑，一邊混勻；再將處方量的30%聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液均勻噴灑到中間體軟材，一邊噴灑，一邊混勻；然后噴灑95%乙醇5~10重量份；將所得軟材使用0.4mm孔徑篩碗擠出，再使用滾圓機滾圓；將所得顆粒加入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，于55~65℃干燥至干燥失重小于2%；4）篩分、整粒將干燥后的顆粒分別用30目和40目篩過篩，收集30目篩以下和40目篩以上的顆粒，將30目篩以上的顆粒用32目篩整粒，收集30目篩以下和40目篩以上的顆粒；5）總混、分裝將步驟4制得的聚普瑞鋅中間體顆粒進(jìn)行混合，檢驗合格后分裝，即得。優(yōu)選的，在上述步驟1中，將聚普瑞鋅粉碎后過200目篩，甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉碎后過80目篩。優(yōu)選的，在上述步驟1中，將聚普瑞鋅微粉化，甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉碎后過80目篩。本發(fā)明的優(yōu)點：附圖說明圖1是試驗例3中的溶出介質(zhì)pH=1.0時的測定溶出曲線；圖2是試驗例3中的溶出介質(zhì)pH=5.5時的測定溶出曲線；圖3是試驗例3中的溶出介質(zhì)pH=6.8時的測定溶出曲線；圖4是試驗例3中的溶出介質(zhì)為水時的測定溶出曲線。具體實施方式下面對照附圖，通過對實施例的描述，對本發(fā)明的具體實施方式作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，目的是幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員對本發(fā)明的構(gòu)思、技術(shù)方案有更完整、準(zhǔn)確和深入的理解，并有助于其實施。實施例一本實施例中的處方聚普瑞鋅150g甘露醇390g羧甲基淀粉鈉290g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉100g聚維酮K3042g30%聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液66.7g95%乙醇適量制成2000袋本實施例中的制備工藝1）原輔料的處理稱取處方量的原輔料，并將其粉碎過篩備用；2）預(yù)混按處方量稱取聚普瑞鋅、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，取聚普瑞鋅和甘露醇進(jìn)行等量遞加混合2次，得混合物；取混合物與羧甲基淀粉鈉進(jìn)行等量遞加混合2次，得混合物；取混合物與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉進(jìn)行等量遞加混合3次；3）制粒、干燥按處方量稱取聚維酮K30，溶解于約350重量份的95%乙醇；將所得溶液均勻噴灑到步驟1）所得混合藥粉，一邊噴灑，一邊混勻；再將處方量的30%聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液均勻噴灑到中間體軟材，一邊噴灑，一邊混勻；然后噴灑95%乙醇5~10重量份；將所得軟材使用0.4mm孔徑篩碗擠出，再使用滾圓機滾圓；將所得顆粒加入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，于55~65℃干燥至干燥失重小于2%；4）篩分、整粒將干燥后的顆粒分別用30目和40目篩過篩，收集30目篩以下和40目篩以上的顆粒，將30目篩以上的顆粒用32目篩整粒，收集30目篩以下和40目篩以上的顆粒；5）總混、分裝將步驟4制得的聚普瑞鋅中間體顆粒進(jìn)行混合，檢驗合格后分裝，即得。在本實施例中，所述步驟1）將聚普瑞鋅粉碎后過200目篩，甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉碎后過80目篩。在本實施例中，步驟1）將聚普瑞鋅微粉化，甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉碎后過80目篩。實施例二本實施例中的處方聚普瑞鋅150g甘露醇370g羧甲基淀粉鈉310g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉120g聚維酮K3038g30%聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液66.7g95%乙醇適量制成2000袋本實施例的制備工藝1）原輔料的處理稱取處方量的原輔料，并將其粉碎過篩備用；2）預(yù)混按處方量稱取聚普瑞鋅、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，取聚普瑞鋅和甘露醇進(jìn)行等量遞加混合2次，得混合物；取混合物與羧甲基淀粉鈉進(jìn)行等量遞加混合2次，得混合物；取混合物與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉進(jìn)行等量遞加混合3次；3）制粒、干燥按處方量稱取聚維酮K30，溶解于約350重量份的95%乙醇；將所得溶液均勻噴灑到步驟1）所得混合藥粉，一邊噴灑，一邊混勻；再將處方量的30%聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液均勻噴灑到中間體軟材，一邊噴灑，一邊混勻；然后噴灑95%乙醇5~10重量份；將所得軟材使用0.4mm孔徑篩碗擠出，再使用滾圓機滾圓；將所得顆粒加入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，于55~65℃干燥至干燥失重小于2%；4）篩分、整粒將干燥后的顆粒分別用30目和40目篩過篩，收集30目篩以下和40目篩以上的顆粒，將30目篩以上的顆粒用32目篩整粒，收集30目篩以下和40目篩以上的顆粒；5）總混、分裝將步驟4制得的聚普瑞鋅中間體顆粒進(jìn)行混合，檢驗合格后分裝，即得。在本實施例中，所述步驟1）將聚普瑞鋅粉碎后過200目篩，甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉碎后過80目篩。在本實施例中，步驟1）將聚普瑞鋅微粉化，甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉碎后過80目篩。實施例三本實施例中的處方聚普瑞鋅150g甘露醇380g羧甲基淀粉鈉300g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉110g聚維酮K3040g30%聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液66.7g95%乙醇適量制成2000袋本實施例中的制備工藝1）原輔料的處理稱取處方量的原輔料，并將其粉碎過篩備用；2）預(yù)混按處方量稱取聚普瑞鋅、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，取聚普瑞鋅和甘露醇進(jìn)行等量遞加混合2次，得混合物；取混合物與羧甲基淀粉鈉進(jìn)行等量遞加混合2次，得混合物；取混合物與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉進(jìn)行等量遞加混合3次；3）制粒、干燥按處方量稱取聚維酮K30，溶解于約350重量份的95%乙醇；將所得溶液均勻噴灑到步驟1）所得混合藥粉，一邊噴灑，一邊混勻；再將處方量的30%聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液均勻噴灑到中間體軟材，一邊噴灑，一邊混勻；然后噴灑95%乙醇5~10重量份；將所得軟材使用0.4mm孔徑篩碗擠出，再使用滾圓機滾圓；將所得顆粒加入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，于55~65℃干燥至干燥失重小于2%；4）篩分、整粒將干燥后的顆粒分別用30目和40目篩過篩，收集30目篩以下和40目篩以上的顆粒，將30目篩以上的顆粒用32目篩整粒，收集30目篩以下和40目篩以上的顆粒；5）總混、分裝將步驟4制得的聚普瑞鋅中間體顆粒進(jìn)行混合，檢驗合格后分裝，即得。在本實施例中，所述步驟1）將聚普瑞鋅粉碎后過200目篩，甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉碎后過80目篩。在本實施例中，步驟1）將聚普瑞鋅微粉化，甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉粉碎后過80目篩。以下通過試驗例和比較來說明本實施例中的聚普瑞鋅顆粒劑的有益效果:試驗例1本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑的加速穩(wěn)定性試驗取本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑（實施例3）和Promac顆粒，按市售包裝，在溫度40℃±2℃、相對濕度為75%±5%的加速試驗條件下放置6個月。分別于試驗的第0、1、2、3、6個月末取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測。結(jié)果見表1表1本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的聚普瑞鋅顆粒劑的加速穩(wěn)定性考察結(jié)果比較以上實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑在溫度40℃±2℃、相對濕度為75%±5%的加速試驗條件下放置6個月，各項指標(biāo)與0月相比無明顯變化，本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑穩(wěn)定性良好。與現(xiàn)有技術(shù)的聚普瑞鋅顆粒劑相比，其穩(wěn)定性優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。試驗例2本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑的長期穩(wěn)定性試驗取本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑（實施例3）和Promac顆粒，按市售包裝，在溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%±10%的長期試驗條件下放置12個月。分別于試驗的第0、3、6、9、12個月末取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測。結(jié)果見表2。表2本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的聚普瑞鋅顆粒劑的加速穩(wěn)定性考察結(jié)果比較以上實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑在溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%±10%的長期試驗條件下放置12個月，各項指標(biāo)與0月相比無明顯變化，本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑穩(wěn)定性良好。與現(xiàn)有技術(shù)的聚普瑞鋅顆粒劑相比，其穩(wěn)定性優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。試驗例3本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑的溶出曲線測定取本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑（實施例3）和Promac顆粒，在溫度為37℃±0.5℃，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)pH值為1.0、5.5、6.8和水條件下分別測定溶出曲線。結(jié)果見附圖1-4。以上試驗結(jié)果表明，本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑在pH值為1.0、5.5、6.8的溶出介質(zhì)中與現(xiàn)有技術(shù)的聚普瑞鋅顆粒劑溶出相似；在水介質(zhì)中，其溶出速率優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。試驗例4本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑的臨床試驗一、人體藥代動力學(xué)研究為研究本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑（實施例3）在健康人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化特點，我們對其進(jìn)行了藥代動力學(xué)研究。研究方法受試者于試驗前1日和試驗期內(nèi)均勿飲用酒類、咖啡類飲料或果汁；試驗前禁食過夜10小時。次日早上約7:00開始按設(shè)計時間點取血樣；服藥前禁食過夜10小時，服藥第1天早上約7:00開始服藥，用250ml溫開水送服；服藥2小時后方可再飲水，4小時后統(tǒng)一進(jìn)食低脂肪飲食。受試者服藥后應(yīng)避免劇烈運動，亦不得長時間臥床。試驗期間的三餐統(tǒng)一配餐。服藥劑量：服用第1天晨起空腹口服0.5g；服藥第2～6天，每天早、晚飯后各服藥一次，每次0.5g；服藥第7天，晨起空腹口服0.5g。采血樣時間點：-24、-23、-22、-21、-18、-12h；服藥第1天0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、7、9、12、15、24h(0h為當(dāng)天給藥點)；服藥第2～6天0h；服藥第7天0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、7、9、12、15、24h。用原子發(fā)射光譜測定鋅的血藥濃度，觀察受試者服藥后的血藥濃度經(jīng)時過程。受試藥物劑量組規(guī)格批號用法用量單次0.5g/袋實施例3單次口服1袋/次多次0.5g/袋實施例32次/日，連續(xù)5日1袋/次×2次/日穩(wěn)態(tài)后0.5g/袋實施例3單次口服1袋/次評價標(biāo)準(zhǔn)藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax，Tmax，本底AUC，△AUC0-24，Css，Cmin，DF等。1、單次給藥：根據(jù)試驗中測得的各受試者的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)繪制各受試者的藥-時曲線及平均藥-時曲線，進(jìn)行藥代動力學(xué)參數(shù)的估算和分析，以反映藥物在人體內(nèi)吸收、分布和消除的特點。2、多次給藥：根據(jù)試驗中測定的五次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，繪制多次給藥后藥-時曲線，求得相應(yīng)的藥代動力學(xué)參數(shù)，明確多次給藥的藥代動力學(xué)特征。同時與單劑量給藥的藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，觀察它們之間的差異。安全性指標(biāo)：觀察臨床不良反應(yīng)結(jié)果和結(jié)論10名健康受試者（男女各半），口服聚普瑞鋅顆粒，用原子發(fā)射光譜法測定血漿中聚普瑞鋅濃度，10名健康受試者單劑量口服吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司的聚普瑞鋅顆粒后，估算聚普瑞鋅藥動學(xué)參數(shù)為：本底AUC為6.55±1.12h·μg/ml，△AUC0-24為3.81±1.14h·μg/ml，Cmax為1.3000±0.4991μg/ml，Tmax為3±2.4h；10名健康受試者多劑量口服吉林省藥物研究所的聚普瑞鋅顆粒后，估算聚普瑞鋅藥動學(xué)參數(shù)為：本底AUC為6.55±1.12h·μg/ml，△AUC0-24為9.73±2.39h·μg/ml，Cmax為1.4455±0.3558μg/ml，Cmin為0.5957±0.2507μg/ml，Tmax為1.6±0.7h，Css為0.6768±0.0985μg/ml，DF為160%±83.9%。對單劑量和多劑量分別進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗，結(jié)果表明男性和女性健康受試者的藥動學(xué)參數(shù)之間未見有顯著性差異。試驗期間受試者未見臨床不良反應(yīng)。二、臨床有效性研究為評價本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑的有效性和安全性，我們進(jìn)行了以麗珠得樂顆粒為對照藥，采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、平行對照的臨床研究。本研究隨機入組受試者224例，其中，試驗組112例；對照組112例。試驗組：早餐前半小時口服麗珠得樂模擬顆粒2袋，早餐后半小時口服聚普瑞鋅顆粒1袋；睡前半小時口服麗珠得樂模擬顆粒2袋，聚普瑞鋅顆粒1袋，溫水沖服。療程8周。對照組：早餐前半小時口服麗珠得樂2袋，早餐后半小時口服聚普瑞鋅模擬顆粒1袋；睡前半小時口服麗珠得樂2袋，聚普瑞鋅模擬顆粒1袋，溫水沖服。療程：8周。胃潰瘍療效分析FAS分析結(jié)果：兩組病人用藥后胃潰瘍療效等級的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.8391）；愈合率試驗組72.97%，對照組71.43%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.7774）；總有效率試驗組83.78%，對照組79.46%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.3749）。PPS分析結(jié)果：兩組病人用藥后胃潰瘍療效等級的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.8671）；愈合率試驗組80.20%，對照組77.67%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.6288）；總有效率試驗組92.08%，對照組86.41%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.1881）。本實驗結(jié)果證明：本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑治療胃潰瘍，其有效性與麗珠得樂顆粒相近，適用于治療胃潰瘍。臨床安全性的研究不良事件發(fā)生率試驗組7.21%，對照組11.61%，不良反應(yīng)發(fā)生率試驗組3.60%，對照組6.25%，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶異常、胸悶胸痛、便秘、頭暈頭痛，以上不良反應(yīng)均為輕度，不需處理，停藥后恢復(fù)。無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本實驗結(jié)果證明：本發(fā)明的聚普瑞鋅顆粒劑對治療胃潰瘍是安全有效的。以上結(jié)合附圖對本發(fā)明進(jìn)行了示例性描述，顯然，本發(fā)明具體實現(xiàn)并不受上述方式的限制，只要是采用了本發(fā)明的方法構(gòu)思和技術(shù)方案進(jìn)行的各種非實質(zhì)性的改進(jìn)；或未經(jīng)改進(jìn)，將本發(fā)明的上述構(gòu)思和技術(shù)方案直接應(yīng)用于其它場合的，均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3