本發(fā)明涉及一種丹酚酸A及其衍生物在預(yù)防和/或治療高原病的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

高原病是指人們短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入海拔在3000m以上的地區(qū)(包括高山和高原)，在數(shù)小時(shí)或一兩天內(nèi)，發(fā)生嚴(yán)重的頭痛、頭暈、疲乏、煩躁、失眠、心悸、氣短、胸部悶脹、食欲減退、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、眼花、耳鳴、鼻衄、手足發(fā)麻或雙手抽搐等癥狀的疾病。其癥狀輕重因人而異，重者可出現(xiàn)高原肺水腫、腦水腫、心力衰竭等嚴(yán)重事件，這些病癥如得不到及時(shí)處理，將導(dǎo)致死亡，輕者一般經(jīng)1周左右癥狀逐漸消退，但也有持續(xù)較久或遷延成慢性高原病。

高原病的誘發(fā)因素很多，如低氣壓、寒冷等惡劣的氣候環(huán)境，但最主要的原因是人體缺氧，使機(jī)體內(nèi)產(chǎn)能物質(zhì)不能有效地氧化釋放能量，使維持生命活動(dòng)的動(dòng)力物質(zhì)ATP產(chǎn)生減少，導(dǎo)致Na+/K+/ATP泵功能障礙，從而使細(xì)胞生理功能發(fā)生障礙，從而產(chǎn)生相應(yīng)的各種臨床高原病癥狀。

目前高原病的治療手段是(1)給予高流量吸氧或面罩給氧治療；(2)撤離高海拔地區(qū)，轉(zhuǎn)往低海拔地區(qū)；(3)藥物治療。前兩種方法有效，但受到一定條件限制。藥物治療方法主要有利尿藥乙酰唑胺，血管擴(kuò)張藥尼莫地平及激素類藥物如地塞米松。其中乙酰唑胺最為常用，但易造成尿量多及脫水等不良作用。還有一些為復(fù)方中藥制劑，主要有利舒康膠囊等，但起效慢，且服用吸收效率低。所以，開發(fā)出一種副作用小、療效確切、服用簡便成為高原病防治藥物的主要方向，成為我國西部開發(fā)和西部國防建設(shè)和國家安全的迫切需求。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，丹參中丹酚酸類成分的抗心肌缺血缺氧的活性比丹參素和原兒茶醛強(qiáng)，其中丹酚酸A是目前已知的最強(qiáng)的抗氧化化合物之一，丹酚酸A在抗氧化、心肌缺血保護(hù)、抗血栓、神經(jīng)保護(hù)、抗肝纖維化、防治糖尿病及并發(fā)癥等多個(gè)方面具有廣泛的藥理活性。(張莉，張維庫，趙瑩，楊秀穎，方蓮花，王守寶，杜冠華.(2011).丹酚酸A的研究與進(jìn)展.中國中藥雜志(19),2603-2609.)現(xiàn)有大量關(guān)于丹酚酸A提取方法、制備方法、檢測方法的專利(申請?zhí)朇N201210487322.4、CN200710001055.4、CN200610165779.8、CN200610048130.8、CN200710099618.8、CN201210557058.7、CN201010143656.0、CN200910169900.8、CN201010143714.X、CN201210488782.9、CN200610012615.1、CN201110141512.6、CN200710000542.9、CN201110083924.9、CN201210487598.2、CN201010148488.4、CN201210487600.6、CN201210487643.4、CN201010541651.3、CN201010620911.6、CN201210487597.8、CN201310487751.6)通過提取、轉(zhuǎn)化、柱層析、萃取等方法制備得到丹酚酸A，純度達(dá)到90％以上，并使丹酚酸A原料的質(zhì)量得到了保障，專利(申請?zhí)朇N200610170267.0、CN201210489085.5、CN201210489575.5、CN201210490336.1、CN201210489121.8、CN200710130325.1、CN201210488066.0、CN201210488078.3、CN201210488905.9、CN201310705521.2、CN201410068605.4)報(bào)道了丹酚酸A在心血管病、保護(hù)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、保護(hù)缺血腦組織損傷、預(yù)防和/或治療腦血栓、改善腦缺血后的神經(jīng)功能癥狀、預(yù)防和/或治療糖尿病及并發(fā)癥、抑制腦組織神經(jīng)元損傷或死亡、預(yù)防和/或治療腦血栓、挽救缺血半暗帶藥物、治療腫瘤多藥耐藥性、預(yù)防和治療艾滋病腦病方面等方面的應(yīng)用，未見丹酚酸A及其衍生物預(yù)防和/或治療高原病的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明提供丹酚酸A及其衍生物的新用途，用于高原病的預(yù)防與治療?？朔?dān)憂防治高原病藥物的不足。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

采用通式(I)的化合物，用于高原病的治療和/或預(yù)防。

進(jìn)一步，所述的丹酚酸A衍生物優(yōu)選丹酚酸A鈉鹽、丹酚酸A鉀鹽、丹酚酸A銨鹽、丹酚酸A甲酯、丹酚酸A乙酯、丹酚酸A丙酯、丹酚酸A異丙酯、乙酰丹酚酸A。

進(jìn)一步，所述的丹酚酸A衍生物優(yōu)選丹酚酸A鈉鹽、丹酚酸A甲酯、丹酚酸A乙酯、乙酰丹酚酸A。

進(jìn)一步，所述的丹酚酸A衍生物優(yōu)選丹酚酸A乙酯。

式I中丹酚酸A及其衍生物可以采用公知的方法制備，如發(fā)明專利CN200610145453、CN200710099618.8、201210177567.7等。

本發(fā)明還涉及以式I中丹酚酸A及其衍生物作為活性成分的藥物制劑。該藥物組合物可按本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體輔料，制成適用于人體或動(dòng)物的固體制劑或液體制劑。本發(fā)明式I中丹酚酸A及其衍生物在其藥物制劑中的含量通常為1-95重量％。

本發(fā)明中丹酚酸A及其衍生物或含有它的藥物制劑可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜等。

本發(fā)明丹酚酸A及其衍生物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣等；潤濕劑可以是水、乙醇等；黏合劑可以是淀粉漿、糊精、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羥羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅等。

還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如薄膜包衣片、腸溶包衣片等。

為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將丹酚酸A及其衍生物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將本發(fā)明化合物與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑等輔料也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。

為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇等或它們的混合物做溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和抗氧劑等。如植被凍干粉針劑，還可以加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。

此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加防腐劑、矯味劑或其他添加劑。

為了達(dá)到用藥目的，本發(fā)明的藥物或藥物制劑可用任何公知的給藥方法給藥。

本發(fā)明化合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者的個(gè)體情況，給藥途徑和劑型可以有大范圍的變化。一般來說，本發(fā)明化合物的每天合適劑量為0.1-200mg/kg體重，優(yōu)選0.5-10mg/kg體重，最優(yōu)選1-4mg/kg體重。上述劑量可以一個(gè)劑量單位或分成幾個(gè)劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及運(yùn)用其他治療手段的給藥方案。

本發(fā)明的化合物或制劑可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明化合物與其他治療存在協(xié)調(diào)作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整劑量。

本發(fā)明通過大鼠低壓低氧艙模擬大鼠高原缺氧實(shí)驗(yàn)評價(jià)丹酚酸A及其衍生物德抗低壓缺氧作用，結(jié)果證實(shí)了丹酚酸A及其衍生物對低壓低氧條件下動(dòng)物具有保護(hù)作用。結(jié)果如下：

實(shí)驗(yàn)方法：

取健康雄性SD大鼠120只，適應(yīng)性飼養(yǎng)3天后按體重隨機(jī)分成12組：正常對照組、缺氧模型組、利舒康膠囊組(100mg/kg)、丹酚酸A組(2mg/kg)、丹酚酸A鈉鹽組(2mg/kg)、丹酚酸A鉀鹽組(2mg/kg)、丹酚酸A銨鹽組(2mg/kg)、丹酚酸A甲酯組(2mg/kg)、丹酚酸A乙酯組(2mg/kg)、丹酚酸A丙酯組(2mg/kg)、丹酚酸A異丙酯組(2mg/kg)、乙酰丹酚酸A組(2mg/kg)，每組10只。各組動(dòng)物每日灌胃給藥一次，共3次，給藥體積為10ml/kg，(正常對照組和缺氧模型組給等體積的蒸餾水)。末次給藥后60min，除正常對照組外，將各組大鼠置于低壓低氧艙中，密閉艙門，以10m/s-速度減壓，模擬上升至海拔7000米(8.2％O2,41.02kPa)，溫度18～26℃，維持8h后調(diào)節(jié)進(jìn)氣孔閥門，以20m/s速度緩慢降至正常海拔高度。打開艙門，迅速處死動(dòng)物，取肺臟和腦，立即稱取濕量，然后60℃干燥72小時(shí),達(dá)到恒重后，再次稱取干重。按以下公式計(jì)算腦系數(shù)、腦含水量、肺系數(shù)和肺含水量。腦/肺系數(shù)＝臟器重量/體重；腦/肺含水量＝(濕重-干重)/濕重×100％。

丹酚酸A及其衍生物對模擬大鼠高原缺氧實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

表1：丹酚酸A及其衍生物對模擬高原缺氧大鼠模型的保護(hù)作用

注：P^*<0.05,P^**<0.01,與缺氧模型組相比P^#<0.05,P^##<0.01,與正常對照相比

由以上結(jié)果表明，丹酚酸A組、丹酚酸A鈉鹽組，丹酚酸A鉀鹽組、丹酚酸A銨鹽組、丹酚酸A乙酯組和乙酰丹酚酸A組均可明顯改善缺氧大鼠模型的腦水腫和肺水腫，腦系數(shù)、腦含水量、肺系數(shù)和肺含水量比模型組顯著降低(P<0.01或P<0.05)。其中，丹酚酸A組、丹酚酸A鈉鹽組、丹酚酸A乙酯組和乙酰丹酚酸A組效果較好；丹酚酸A丙酯組可顯著改善缺氧大鼠的腦水腫，腦系數(shù)和腦含水量比模型組顯著降低(P<0.01或P<0.05)；丹酚酸A異丙酯組可顯著改善缺氧大鼠的肺水腫，肺系數(shù)和肺含水量比模型組顯著降低(P<0.05)。

具體實(shí)施方案

下述是結(jié)合具體實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例限于說明本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

丹酚酸A粉針：

將丹酚酸A、甘露醇、硫代硫酸鈉按處方加入到800ml注射用水，用用0.5％氫氧化鈉調(diào)pH至4-6；用0.1％注射用活性炭攪拌均勻，60度保溫30分鐘，趁熱過濾脫炭，濾液加注射用水至1000ml，除菌精濾，灌裝于200支10ml西林瓶，半加塞，送入凍干機(jī)，-40度預(yù)凍2h，抽真空至10Pa～20Pa，在-25℃保溫3h，-10℃保溫16h，30℃干燥3h，壓塞出箱，制得丹酚酸A粉針。

實(shí)施例2

丹酚酸A乙酯片劑：

將丹酚酸A乙酯粉碎過80目篩，稱取過篩后的丹酚酸A乙酯、噴霧干燥乳糖、交聯(lián)聚維酮，亞硫酸氫鈉混合均勻，再加入過60目篩的微粉硅膠混勻，最后加入硬脂酸鎂混勻，7mm圓形淺凹沖壓片。將胃溶型包衣預(yù)混劑溶于純化水中，制成固含量為15％的包衣液，采用高效包衣機(jī)進(jìn)行包衣，包衣增重3％，制得丹酚酸A乙酯包衣片(以丹酚酸A計(jì)，60mg/片)。

實(shí)施例3

丹酚酸A鈉鹽膠囊：

將丹酚酸A鈉鹽、維生素C粉碎，過80目篩，稱取粉碎過篩后的丹酚酸A鈉鹽、維生素C、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉，充分混合均勻，加入無水乙醇適量制成軟材，20目篩制粒，40℃條件下干燥，干顆粒用20目篩整理，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻得總混藥粉，將總混藥粉灌裝于2#空心膠囊，粒重170mg，即得丹酚酸A鈉鹽膠囊(以丹酚酸A計(jì)，60mg/粒)。

實(shí)施例4

乙酰丹酚酸A滴丸：

將乙酰丹酚酸A、維生素C粉碎，過120目篩，稱取處方量的聚乙二醇6000，水浴加熱90℃，攪拌使其全部融化，稱取粉碎過篩后的乙酰丹酚酸A、維生素C加入到聚乙二醇6000中，攪拌使其充分溶解。將藥液置于滴丸機(jī)中，藥液溫度保持在80～90℃之間，將藥液以30滴/分鐘的速度滴入冷凝劑中(，液體石蠟，3～10℃)，于出料口收集滴丸，用紗布擦掉表面的液體石蠟，室溫自然晾干，即得乙酰丹酚酸A滴丸(以丹酚酸A計(jì)，10mg/丸)。

應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。