本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及一種甲地高辛口腔快速吸收制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：甲地高辛為地高辛末端β位的羥基被甲氧基取代的衍生物，其強(qiáng)心作用比地高辛強(qiáng)，甲地高辛0.3mg的強(qiáng)心作用效應(yīng)與0.5mg地高辛相同，并具有口服吸收好、起效迅速和安全性高等優(yōu)點(diǎn)，臨床適用于急性和慢性心力衰竭。甲地高辛是中效強(qiáng)心苷類藥，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。易溶于乙酸，略溶于甲醇，微溶于乙醇，在水中極微溶解。在劑型設(shè)計(jì)上，目前甲地高辛的劑型主要包括普通片、注射劑和滴劑。普通片服用時(shí)需要水送服，后進(jìn)入胃腸道，發(fā)揮藥效較緩慢，對(duì)于有吞咽困難的患者順應(yīng)性差。注射劑發(fā)揮藥效迅速，但是必須由醫(yī)務(wù)人員注射，心力衰竭等急性疾病發(fā)病迅速無規(guī)律，若沒有醫(yī)務(wù)人員在身邊，發(fā)病時(shí)不能保證及時(shí)給藥，并且一旦使用后，無法停止給藥，用藥安全性低。滴劑患者服用時(shí)順應(yīng)性較好，發(fā)揮藥效快，但液體制劑攜帶不方便，使用時(shí)需要配合專門的滴管進(jìn)行使用，同時(shí)也不如片劑穩(wěn)定?？谇幻娣e為200cm2，有豐富的血管，藥物可通過這些血管直接進(jìn)入體循環(huán)，避免了胃腸道酶和酸降解作用及肝臟首過效應(yīng)，與鼻粘膜相比口腔黏膜不易損傷，修復(fù)功能也更強(qiáng)。常用的口腔給藥途徑可分為頰粘膜給藥、舌下黏膜給藥和局部給藥。舌下黏膜的通透性、吸收程度都比頰粘膜高，適合作為快速起效藥物的給藥部位。甲地高辛臨床適用于急性和慢性心力衰竭，給藥劑量小，若將其制成口腔快速吸收制劑，則更方便于臨床用藥，從而使其更好的發(fā)揮藥效?，F(xiàn)有技術(shù)中，口腔快速吸收制劑通常是由粉末混合物經(jīng)濕法制粒壓片或者直接壓片制備而成，粉末混合物中一般包括活性成分和輔料如稀釋劑、粘合劑、崩解劑和其它輔料。中國(guó)專利CN103432090B中，取部分低取代羥丙基纖維素，與其他原輔料混勻，加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，所得顆粒再加入剩余低取代羥丙基纖維素，壓片，即得。中國(guó)專利CN105663065A中，采用天然多糖類高分子材料作為藥物載體溶液與填充劑、抗塌陷劑、助滲透劑和助溶劑混合，調(diào)節(jié)pH后加入藥物，經(jīng)冷凍干燥后得一種含疏水性活性物質(zhì)的舌下片。一般而言，油水分配系數(shù)（logP）大于30的藥物黏膜吸收良好，而經(jīng)過實(shí)驗(yàn)測(cè)得甲地高辛的油水分配系數(shù)小于3，可能無法很好的透過口腔黏膜進(jìn)而被吸收。同時(shí)經(jīng)過對(duì)甲地高辛在不同pH的溶液中的穩(wěn)定性考察結(jié)果（見表1）可知，甲地高辛在pH1.0~5.0范圍內(nèi)穩(wěn)定性較差，雜質(zhì)含量高，而在pH5.0~6.8范圍內(nèi)穩(wěn)定性良好，然而，由于當(dāng)pH小于5時(shí)，藥物在口腔粘膜吸收較好，采用中國(guó)專利CN105663065A中將藥物溶液直接調(diào)節(jié)pH的方法在制備甲地高辛舌下片時(shí)，沒有將藥物和強(qiáng)酸性環(huán)境進(jìn)行很好的隔離，會(huì)使甲地高辛在酸性條件下降解，從而影響藥效的發(fā)揮。通過對(duì)現(xiàn)有公開專利和文獻(xiàn)分析，現(xiàn)有技術(shù)主要通過加入一定的藥物載體溶液、崩解劑、填充劑、抗塌陷劑、助滲透劑、pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑等來實(shí)現(xiàn)制備口腔快速吸收制劑，工藝簡(jiǎn)單，但對(duì)低油水分配系數(shù)、酸不穩(wěn)定性藥物制備口腔快速吸收制劑尚未有很好的解決方案。為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的快速起效的甲地高辛口腔快速吸收制劑，從根本上解決甲地高辛在舌粘膜吸收問題，且質(zhì)量穩(wěn)定、均勻性好。表1甲地高辛在不同pH溶液中的穩(wěn)定性綜上，本發(fā)明主要解決的問題是：在不影響藥物溶出行為的前提下，采用制劑手段將甲地高辛制備成組合物，提高其油水分配系數(shù)，并選擇合適的促滲透劑促進(jìn)其透過口腔黏膜，并保護(hù)藥物在適合透過黏膜的酸度范圍內(nèi)不被降解，同時(shí)保證制劑的含量均勻度和穩(wěn)定性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了滿足發(fā)展甲地高辛制劑新劑型的需要，而提供一種甲地高辛口腔快速吸收制劑及其制備方法。本發(fā)明利用舌下粘膜毛細(xì)血管豐富，血流快的特點(diǎn)，將甲地高辛制備成口腔快速吸收制劑可使其通過舌下粘膜吸收，被吸收的藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，起效迅速。并且易于攜帶，無需用水送服，服用方便。具體的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種甲地高辛口腔快速吸收制劑，其特征在于包括活性中心、復(fù)合促吸收系統(tǒng)以及藥學(xué)上可接受的其它輔料。所述的甲地高辛口腔快速吸收制劑的規(guī)格為0.05mg、0.1mg、0.2mg。所述的甲地高辛口腔快速吸收制劑的劑型包括舌下片、口腔崩解片、口腔速溶片。所述的活性中心粒徑為150~200μm，包括甲地高辛和藥物載體。甲地高辛在活性中心中所占的重量分?jǐn)?shù)為0.10%~0.56%。進(jìn)一步地，所述的活性中心在制劑中所占的重量分?jǐn)?shù)為30~40%。進(jìn)一步地，所述的藥物載體包括聚乙二醇6000和溶劑。進(jìn)一步地，所述的溶劑包括無水乙醇或者乙醇-水溶液。優(yōu)選地，所述的乙醇-水溶液濃度為60~99%。所述的復(fù)合促吸收系統(tǒng)包括二元促滲透劑、pH調(diào)節(jié)劑和溶劑。進(jìn)一步地，所述的二元促滲透劑中在制劑中所占的重量分?jǐn)?shù)為2~5%。進(jìn)一步地，所述的二元促滲透劑為壬酸甲酯與丙二醇或聚乙二醇400的混合物。進(jìn)一步地，所述的二元促滲透劑中，壬酸甲酯與丙二醇或聚乙二醇400的比例為1:1~1:5。進(jìn)一步地，所述的二元促滲透系統(tǒng)溶液的酸度為3.0~5.0。進(jìn)一步地，所述的pH調(diào)節(jié)劑包括檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、酒石酸、丙酸、乳酸、蘋果酸、谷氨酸單鈉鹽中的一種或幾種。進(jìn)一步地，所述的溶劑可以為：無水乙醇、水、乙醇-水溶液。所述的藥學(xué)上可接受的其它輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑中的一種或幾種。進(jìn)一步地，所述的填充劑選自淀粉、乳糖、甘露醇中的一種或幾種組合；所述的填充劑的重量占制劑重量的40~65%。進(jìn)步一地，所述的粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮、羥丙纖維素、淀粉中的一種和幾種組合；所述的粘合劑的重量占制劑重量的1~3%。進(jìn)一步地，所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、淀粉中的一種和幾種組合；所述的崩解劑的重量占制劑重量的2~5%。進(jìn)一步地，所述的潤(rùn)滑劑和助流劑可采用本領(lǐng)域常用的潤(rùn)滑劑和助流劑；所述的潤(rùn)滑劑和助流劑的用量按常規(guī)用量選擇。本發(fā)明中所述的甲地高辛口腔快速吸收制劑的制備方法，具體步驟如下：步驟a：稱取處方量的藥物與載體材料，使二者在溶劑完全溶解，經(jīng)干燥得到固體顆粒或粉末，再經(jīng)粉碎后得到的粒徑為150~200μm的固體分散體即為活性中心。進(jìn)一步地，所述步驟a中，干燥方法選自常壓干燥法、減壓干燥法、冷凍干燥法、噴霧干燥法中的一種。步驟b：按照處方用量將二元促滲透劑混合溶解于溶劑中，加入pH調(diào)節(jié)劑溶液調(diào)節(jié)二元促透系統(tǒng)的pH，得到二元促滲透系統(tǒng)溶液。步驟c：將活性中心與填充劑、內(nèi)加崩解劑混合，向混粉中噴入二元促透系統(tǒng)溶液，采用流化制粒法進(jìn)行制粒，40~50℃溫度下干燥，30目篩網(wǎng)整粒。步驟d：稱取處方量的外加崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑等其它外加輔料，與干燥后的顆?；旌线M(jìn)行總混，混合均勻后，壓片。進(jìn)一步地，其特征在于，所述步驟d中，混合時(shí)間為10~25min，優(yōu)選時(shí)間為15~20min。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的甲地高辛口腔快速吸收制劑及其制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：一、甲地高辛臨床適用于急性和慢性心力衰竭，給藥劑量小，將其制成口腔快速吸收制劑，則更方便于臨床用藥，從而使其更好的發(fā)揮藥效。與普通片、注射劑和滴劑相比，甲地高辛口腔快速吸收制劑具有服用時(shí)無需要水送服，患者服用時(shí)順應(yīng)性較好，發(fā)揮藥效快、安全性高、攜帶和使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定等多重優(yōu)勢(shì)。二、本發(fā)明采用固體分散技術(shù)制備活性中心，將藥物分散于載體聚乙二醇6000中，可以改變藥物的物理特性，增加了活性中心的溶解度和滲透性的同時(shí)，也增加了含藥活性中心的油水分配系數(shù)，很好解決了低油水分配系數(shù)藥物黏膜透過率較低的問題。采用聚乙二醇6000為載體制備活性中心，可以保證藥物的快速釋放，達(dá)到速釋的目的，保證了藥物的溶出度，這樣即使片劑被吞服，也不影響片劑在胃液中的溶出，保證了藥效；同時(shí)，聚乙二醇在一定程度上也可以促進(jìn)透皮吸收。由于甲地高辛臨床用藥劑量極小，將藥物與載體共同溶解于溶劑中進(jìn)行制備活性中心，可以保證制劑的含量均勻度。將藥物制備成固體分散體后，再噴入復(fù)合促吸收系統(tǒng)溶液進(jìn)行流化制粒，可以保護(hù)藥物不被酸性條件所影響，用流化制粒法可以使活性中心固體分散體在制粒過程中能夠不被破壞，并保證藥物的均勻分布，同時(shí)在一定程度上也可以掩蓋藥物的苦味。三、本發(fā)明中采用活性中心與復(fù)合促吸收系統(tǒng)協(xié)同作用促進(jìn)藥物在口腔黏膜中的吸收，復(fù)合促吸收系統(tǒng)中的二元促滲透劑與pH調(diào)節(jié)劑協(xié)同作用可以溶脹角質(zhì)層中的類脂，更好的促進(jìn)藥物透皮吸收，同時(shí)可以調(diào)節(jié)口腔周邊的酸度使其適合活性中心在舌下吸收。與一元促滲透劑相比，二元促滲透劑的協(xié)同作用發(fā)揮作用快，促滲透效果更為顯著，在處方中所占的總量比一元促滲透劑有所減少，可降低其揮發(fā)性和對(duì)皮膚的刺激性。與在處方中直接加入促滲透劑與藥物混合的常規(guī)制備口腔快速吸收制劑的方法相比，本發(fā)明將活性中心與復(fù)合促吸收系統(tǒng)獨(dú)立制備，可以保護(hù)藥物不直接與促滲透劑和pH調(diào)節(jié)劑接觸，同時(shí)，根據(jù)復(fù)合促吸收系統(tǒng)的作用原理，復(fù)合促吸收系統(tǒng)直接作用于口腔黏膜，發(fā)揮效果，促使活性中心透過黏膜進(jìn)而被吸收，透膜效果更為顯著。四、本發(fā)明采用固體分散技術(shù)和流化制粒技術(shù)，制備工藝條件溫和、易于控制、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，有利于同時(shí)適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明中的快速吸收制劑，可以通過藥劑中的舌下片、口腔崩解片、口腔速溶片來實(shí)現(xiàn)，其制備工藝為藥學(xué)領(lǐng)域研究者所熟知。下面為了對(duì)本發(fā)明的特點(diǎn)做進(jìn)一步的描述，提供以下試驗(yàn)例和其結(jié)果比較，但以下試驗(yàn)例不作為對(duì)本發(fā)明的限制。1、為了充分說明本發(fā)明中將采用固體分散技術(shù)制備活性中心可以改變甲地高辛的物理特性，提高其油水分配系數(shù)，我們將甲地高辛原料、采用常規(guī)方法將藥物與促滲透劑直接混合使用制得的顆粒、以及采用本發(fā)明中的方法制備的甲地高辛活性中心的油水分配系數(shù)進(jìn)行比較。表2不同介質(zhì)中的油水分配系數(shù)比較介質(zhì)甲地高辛原料藥物顆?；钚灾行恼链?水2.3010.4250.27正辛醇-PH1.0鹽酸緩沖液2.0910.0249.74正辛醇-PH4.5醋酸緩沖液2.2410.1650.08正辛醇-PH6.8磷酸換溶液2.1410.2849.95由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，采用本發(fā)明中方法制備的甲地高辛活性中心的油水分配系數(shù)明顯高于甲地高辛原料和藥物顆粒，可以很好的透過舌下黏膜并被吸收。2、為了充分說明本發(fā)明中采用活性中心與促透系統(tǒng)相對(duì)獨(dú)立的制備方式對(duì)甲地高辛穩(wěn)定性的改善，我們將本發(fā)明中方法制備甲地高辛口腔快速吸收制劑，與采用本領(lǐng)域中現(xiàn)有常規(guī)方法，即將藥物與促滲透劑、pH調(diào)節(jié)劑等其它輔料直接混合制粒制備的甲地高辛口腔快速吸收制劑同時(shí)放樣進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，在加速條件下放置6月。比較兩種方法制備的甲地高辛口腔快速吸收制劑的含量和有關(guān)物質(zhì)變化。結(jié)果見表3。表3不同制備方法制備的甲地高辛口腔快速吸收制劑的加速條件穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，采用本發(fā)明中方法制備的甲地高辛口腔快速吸收制劑的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于采用常規(guī)方法制備的甲地高辛口腔快速吸收制劑，經(jīng)過加速6月試驗(yàn)，含量和有關(guān)物質(zhì)水平與0月相比，均無顯著性變化。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，但以下實(shí)施例不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1甲地高辛舌下片（1000片）表4甲地高辛舌下片的處方組成組成處方用量（g）重量分?jǐn)?shù)（%）活性中心甲地高辛0.10.08聚乙二醇600035.929.9乙醇適量/復(fù)合促吸收系統(tǒng)壬酸甲酯0.90.75聚乙二醇4002.72.25檸檬酸適量/無水乙醇適量/其它輔料淀粉1210乳糖67.256硬脂酸鎂0.60.5滑石粉0.60.5稱取處方量的甲地高辛與聚乙二醇6000，使二者在適量的乙醇中完全溶解，在45℃溫度下進(jìn)行常壓干燥，將干燥后的固體進(jìn)行粉碎，粉碎至粒徑為150~200μm，得到的固體分散體即為活性中心。按照處方用量將壬酸甲酯和聚乙二醇400混合溶解于無水乙醇中，加入檸檬酸溶液調(diào)pH至4.0，得到二元促透系統(tǒng)溶液。將活性中心與淀粉、乳糖混合，向混粉中噴入二元促透系統(tǒng)溶液，采用流化制粒法進(jìn)行二次制粒，45℃溫度下干燥，30目篩網(wǎng)整粒。稱取處方量的硬脂酸鎂和滑石粉，與干燥后的顆?；旌线M(jìn)行總混，混合15min后，壓甲地高辛舌下片。得批號(hào)為160217。實(shí)施例2甲地高辛口腔速溶片（1000片）表5甲地高辛口腔速溶片的處方組成組成處方用量（g）重量分?jǐn)?shù)（%）活性中心甲地高辛0.10.08聚乙二醇60004840.6乙醇適量/復(fù)合促吸收系統(tǒng)壬酸甲酯21.7丙二醇43.4磷酸二氫鈉適量/無水乙醇適量/純化水適量/其它輔料甘露醇1916.1乳糖3832.1聚維酮K302.42.0羧甲基淀粉鈉3.63.0硬脂酸鎂0.60.5二氧化硅0.60.5稱取處方量的藥物與聚乙二醇6000，使二者在溶劑中完全溶解，將該混合經(jīng)冷凍干燥得到的固體進(jìn)行粉碎，粉碎至粒徑為150~200μm，最終得到的固體分散體即為活性中心。按照處方用量將壬酸甲酯和丙二醇混合溶解于乙醇中，加入磷酸二氫鈉溶液調(diào)pH至3.5，得到二元促透系統(tǒng)溶液。將活性中心與甘露醇、乳糖、聚維酮K30混合，向混粉中噴入二元促透系統(tǒng)溶液，采用流化制粒法進(jìn)行二次制粒，40℃溫度下干燥，30目篩網(wǎng)整粒。稱取處方量的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和二氧化硅，與干燥后的顆?；旌线M(jìn)行總混，混合20min后，壓甲地高辛口腔速溶片。得批號(hào)為160224。實(shí)施例3甲地高辛口腔快速吸收制劑體外溶出度研究（1）樣品：甲地高辛片（廠家：日本中外制藥，批號(hào)：15J010D）采用實(shí)施例1制得的甲地高辛舌下片，批號(hào)：160217。（2）試驗(yàn)方法：取樣品片，照溶出度與釋放度測(cè)定法，分別以0.lmol/L鹽酸溶液、水、pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液100ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)15min時(shí)，取樣測(cè)定，并計(jì)算每片的溶出量。（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)果：表6甲地高辛口腔快速吸收制劑與普通片在不同溶出介質(zhì)中的體外溶出度結(jié)果體外溶出度的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，甲地高辛舌下片與普通片在四種溶出介質(zhì)中的溶出度無顯著性差異，表明甲地高辛口腔快速吸收制劑體外溶出行為良好，該結(jié)果表明，即使患者在服用甲地高辛口腔快速吸收制劑時(shí)，誤將片劑吞服，該方法制備的口腔快速吸收制劑在胃腸液中可以實(shí)現(xiàn)良好的溶出效果，從而發(fā)揮藥效。實(shí)施例4甲地高辛口腔快速吸收制劑含量均勻度研究（1）樣品：采用實(shí)施例2制得的甲地高辛口腔速溶片（批號(hào)：160224）。參考實(shí)施例2中處方用量，采用常規(guī)方法制備的甲地高辛口腔速溶片。制備方法為：將甲地高辛、壬酸甲酯、聚乙二醇400溶解于乙醇中，備用；將甘露醇、乳糖、內(nèi)加羧甲基淀粉鈉混合，加入含藥物的聚維酮K30溶液制粒，干燥整粒后，加入外加的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和二氧化硅，總混后壓片即得，批號(hào)為160226。（2）試驗(yàn)方法：取樣品片1片，置5ml量瓶中，精密加內(nèi)標(biāo)溶液lml，加流動(dòng)相適量，超聲處理使甲地高辛溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。采用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定。色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙睛-水（40:60)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為218nm。理論板數(shù)按甲地高辛峰計(jì)算不低于1000，甲地高辛峰與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。內(nèi)標(biāo)溶液的制備：取洋地黃毒苷對(duì)照品適量，精密稱定，加流動(dòng)相制成每lml中含0.lmg的溶液，搖勻。同法平行測(cè)定10片，并計(jì)算每片的含量，含量均勻度的限度為±20%。（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)果：表7甲地高辛口腔快速吸收制劑的含量均勻度結(jié)果批號(hào)160224160226片1100.283.4片2100.990.7片3101.091.6片498.289.3片598.995.1片698.194.7片797.794.1片898.688.7片9100.092.6片1099.592.4平均99.391.3SD1.183.50A+S1.912.2A+2.2S3.316.4結(jié)論符合規(guī)定不符合規(guī)定上述結(jié)果表明，采用本發(fā)明中方法制備的甲地高辛口腔速溶片含量均勻度良好，而采用常規(guī)混合制粒方法制備的甲地高辛口腔速溶片由于未對(duì)甲地高辛進(jìn)行保護(hù)，造成甲地高辛受pH影響而發(fā)生降解，導(dǎo)致含量偏低，進(jìn)而A值明顯偏高，使得其含量均勻度結(jié)果不符合規(guī)定。實(shí)施例5甲地高辛舌下片離體豬舌下黏膜體外吸收研究（1）樣品：甲地高辛片（廠家：日本中外制藥，批號(hào)：15J010D）采用實(shí)施例1制得的甲地高辛舌下片，批號(hào)：160217。參考實(shí)施例1中處方用量，采用常規(guī)方法制備的甲地高辛口腔速溶片。制備方法為：將甲地高辛、壬酸甲酯、聚乙二醇400溶解于乙醇中，備用；將淀粉、乳糖混合，加入含藥物的溶液制粒，干燥整粒后，加入外加的硬脂酸鎂和滑石粉，總混后壓片即得，批號(hào)為160301。（2）試驗(yàn)方法：取屠宰后的成年健康豬的新鮮豬舌，分離舌下黏膜組織，用生理鹽水洗凈，切成一定大小備用。將新鮮豬舌下黏膜緊繃于Franz雙室擴(kuò)散池的供給池和接收池之間，黏膜上皮細(xì)胞層面向供給池，黏膜漿膜面朝向接收池。用彈簧夾固定Franz雙室擴(kuò)散池的接縫處，將Franz雙室擴(kuò)散池置于37℃恒溫水浴中，在供給池及接收池中加入37℃pH6.8磷酸鹽生理鹽水緩沖液，同時(shí)接收池中加入磁力攪拌子，磁力攪拌平衡30min。然后更換供給池及接收池中的溶液，開始滲透實(shí)驗(yàn)。向給藥池中加入20ml37℃pH6.8磷酸鹽生理鹽水緩沖液，向接收池中加入100ml37℃pH6.8磷酸鹽生理鹽水緩沖液為接收液，F(xiàn)ranz雙室擴(kuò)散池置于37℃恒溫水浴中，向給藥池中加入實(shí)施例1甲地高辛舌下片（批號(hào)：160217）1片，開始計(jì)時(shí)，分別于第5min和第10min取樣，取樣5ml，取樣后迅速補(bǔ)加等量的37℃接收液。照溶出度測(cè)定方法項(xiàng)下測(cè)定樣品試液中甲地高辛的含量。同上法，向給藥池中加入160301批甲地高辛舌下片1片，分別測(cè)定給藥后第5min和第10min后接收池中甲地高辛的含量。結(jié)果見下表。同上法，向給藥池中加入甲地高辛普通片1片，分別測(cè)定給藥后第5min和第10min后接收池中甲地高辛的含量。結(jié)果見下表。注：實(shí)驗(yàn)方法參考中國(guó)專利CN103432090B實(shí)施例6中3環(huán)維黃楊星D舌下片離體豬舌下黏膜體外吸收研究。（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)果：表8舌下片和普通片體外透膜吸收結(jié)果上述結(jié)果表明，采用本發(fā)明中方法制備的甲地高辛舌下片5min透膜率可達(dá)到85%以上，透膜率明顯優(yōu)于普通片和采用常規(guī)方法制備的舌下片。表面本發(fā)明中方法制備的口腔快速吸收制劑透膜吸收良好。當(dāng)前第1頁1 2 3