本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，是涉及一種羅氟司特納米粒、 制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、藥理作用

羅氟司特是Nycomed公司開發(fā)的一種口服的選擇性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑，用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病的一個新型慢性阻塞性肺病(COPD)的治療藥物。羅氟司特主要表達于與哮喘有關(guān)的炎癥細(xì)胞，包括嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。該藥能特異地作用于參與平滑肌收縮的某種酶，可防止cAMP 降解，從而阻斷促炎癥反應(yīng)信號傳遞，具有抗炎活性，在臨床上治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病獲得了較好的療效。羅氟司特還能明顯延緩呼吸系統(tǒng)癥狀的惡化，同時極大地提高患者的生活質(zhì)量

2、產(chǎn)品優(yōu)勢

該藥品已經(jīng)證明能夠以一種嶄新的作用方式抑制與 (COPD) 有關(guān)的炎癥。作為一天口服一次的藥片，羅氟司特不僅是嚴(yán)重 COPD 新療法中的第一種藥品，而且是第一種面向 COPD 患者的口服抗炎藥。其獨特的性質(zhì)，有助于更好地治療慢性阻塞性肺病患者：當(dāng)與支氣管擴張劑聯(lián)合用藥治療最重度慢性阻塞性肺病患者時，羅氟司特能夠提供進一步減少癥狀和疾病惡化率的額外益處，由此成為靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在與長期咳嗽和多痰相關(guān)的嚴(yán)重氣流受限且具反復(fù)疾病惡化史患者的第一個藥物。

3、市場前景

2010 年7月已在歐盟獲準(zhǔn)羅氟司特用于用于嚴(yán)重的慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支氣管炎，商品名為Daxas；2011年2月28日，美國FDA批準(zhǔn)羅氟司特用于嚴(yán)重的COPD治療，商品名為Daliresp。由此成為十?dāng)?shù)年來在全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)用于慢性阻塞性肺病治療的第一個新型口服藥物。Nycomed公司2010年羅氟司特銷售總額為380萬歐元。有關(guān)分析家預(yù)測，在歐盟地區(qū)，羅氟司特上市當(dāng)年的銷售額為700萬歐元，到2015年可升至1.50億歐元。。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種羅氟司特納米粒、制劑及其制備方法，本發(fā)明提供的羅氟司特納米粒的粒徑小，制備的羅氟司特制劑的溶出度高。

本發(fā)明提供了一種羅氟司特納米粒，包括以下組分：

羅氟司特0.1重量份～1.5重量份；

納米載體10重量份～50重量份；

所述納米載體包括卵磷脂、聚維酮、聚氰基丙烯酸烷酯、丙烯酰胺、N,N- 亞甲基二丙烯酸胺、聚山梨酯、失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚、 十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚乙二醇、環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述羅氟司特納米粒的粒徑為1nm～1000nm。

本發(fā)明還提供了一種羅氟司特制劑，包括以下組分：

羅氟司特0.1重量份～1.5重量份；

納米載體重量份10～50重量份；

稀釋劑 重量份10～50重量份；

潤滑劑 重量份0.1～2重量份；

優(yōu)選的，所述羅氟司特制劑的劑型為顆粒劑、膠囊劑或片劑。

優(yōu)選的，所述稀釋劑包括預(yù)膠化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纖維素、 山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣和磷酸鈣中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述潤滑劑包括硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 石蠟油、石蠟、單硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、醋酸鈉、氯化鈉、DL- 亮氨酸、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸酯和 聚氧乙烯月桂醇醚中的一種或多種。

本發(fā)明還提供了一種羅氟司特制劑的制備方法，包括以下步驟：

a)將羅氟司特、納米載體與溶劑混合，得到混合液體；

b)將所述混合液體進行干燥，得到羅氟司特納米粒；

c)將所述羅氟司特納米粒與稀釋劑、潤滑劑混合，得到羅氟司特制劑。

優(yōu)選的，步驟a)中所述溶劑包括水、乙醇、氫化蓖麻油和聚乙二醇中的一種或多種。

優(yōu)選的，步驟a)中所述混合的方式為攪拌；所述攪拌速度為 2500r/min～3500r/min，攪拌時間為50min～70min。

優(yōu)選的，步驟b)中所述干燥的方式為噴霧干燥；所述噴霧干燥的噴霧速度為4mL/min～6mL/min，進風(fēng)溫度為55℃～65℃，出風(fēng)溫度為20℃～30℃。

本發(fā)明提供了一種羅氟司特納米粒，包括以下組分：羅氟司特重量份0.1～1.5重量份；納米載體10重量份～50重量份；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的羅氟司特納米粒的粒徑在納米級別，大大增加原料藥的比表面積，在此基礎(chǔ)上，制備得到的羅氟司特制劑溶出度高且均勻性好。

具體實施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。 基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下 所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。

本發(fā)明提供了一種羅氟司特納米粒，包括以下組分：

羅氟司特0.1重量份～1.5重量份；

納米載體10重量份～50重量份；

在本發(fā)明中，所述羅氟司特納米粒包括羅氟司特和納米載體。本發(fā)明對所述羅氟司特的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的羅氟司特的 市售商品即可。本發(fā)明提供的羅氟司特納米粒包括0.1重量份 ～1.5重量份的羅氟司特，優(yōu)選為0.1～1重量份

在本發(fā)明中，所述納米載體，優(yōu)選為卵磷脂和聚維酮中的一種或兩種，更優(yōu)選為卵磷脂和聚維酮。

本發(fā)明對所述納米載體的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述載體的市售商品 即可。本發(fā)明提供的羅氟司特納米粒包括10重量份～50重量份的納米載體，優(yōu)選為10重量份～30重量份，更優(yōu)選為20重量份。

在本發(fā)明中，所述稀釋劑優(yōu)選為預(yù)膠化淀粉或甘露醇，最優(yōu)選為預(yù)膠化淀粉。本發(fā)明對所述 稀釋劑的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述載體的市售商品即可。本發(fā)明提供的羅氟司特制劑包括10重量份～50 重量份的稀釋劑，優(yōu)選為10重量份～30重量份，更優(yōu)選為15重量份。

在本發(fā)明中，所述潤滑劑優(yōu)選為硬脂富馬酸鈉。本發(fā)明對所述潤滑劑的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述載體的市售商品即可。本發(fā)明提供的羅氟司特制劑包括0.1重量份～2重量份的潤滑劑，優(yōu)選為0.2 重量份。

在本發(fā)明中，所述羅氟司特制劑的劑型優(yōu)選為顆粒劑、膠囊劑或片劑。

本發(fā)明還提供了一種羅氟司特制劑的制備方法，包括以下步驟：

a)將羅氟司特、納米載體與溶劑混合，得到混合液體；

b)將所述混合液體進行干燥，得到羅氟司特納米粒；

c)將所述羅氟司特納米粒與稀釋劑、潤滑劑混合，得到羅氟司特制劑。

本發(fā)明將羅氟司特、納米載體與溶劑混合，得到混合液體。在本發(fā)明中，所述羅氟司特的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的羅氟司特的市售商品即可。本發(fā)明提供的羅氟司特制劑包括0.1重量份～1.5重量份的羅氟司特，優(yōu)選為0.1～1重量份。

在本發(fā)明中，所述溶劑優(yōu)選包括水、乙醇、氫化蓖麻油和聚乙二醇中的一種或多種，更優(yōu)選為水和乙醇中的一種或兩種，最優(yōu)選為水和乙醇。作為 優(yōu)選方案，本發(fā)明所述溶劑為水和乙醇，即為乙醇水溶液，所述乙醇水溶液 中所述水和乙醇的體積比優(yōu)選為4:6～6:4，更優(yōu)選為5:5。

在本發(fā)明中，將羅氟司特、納米載體與溶劑混合。所述混合優(yōu)選具體為：將納米載體溶于溶劑中，加入羅氟司特攪拌，得到混合液體。在本發(fā)明中， 所述攪拌能夠使羅氟司特充分分散于溶有納米載體的溶劑中。本發(fā)明對所述 攪拌采用的裝置沒有特殊限制，如可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的高速攪拌勻漿機。在本發(fā)明中，所述攪拌速度優(yōu)選為2500r/min～3500r/min，更優(yōu)選為 3000r/min；所述攪拌時間優(yōu)選為50min～70min，更優(yōu)選為60min。

得到混合液體以后，本發(fā)明將所述混合液體進行干燥，得到羅氟司特納米粒。在本發(fā)明中，所述干燥能夠除去混合液體中的溶劑。本發(fā)明對所述干燥的方式優(yōu)選為噴霧干燥。本發(fā)明對所述噴霧干燥采用的設(shè)備沒有特殊限制， 如可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的高效噴霧干燥機。所述噴霧干燥的噴霧速度 優(yōu)選為4mL/min～6mL/min，更優(yōu)選為5mL/min；進風(fēng)溫度優(yōu)選為55℃～65℃， 更優(yōu)選為60℃；出風(fēng)溫度優(yōu)選為20℃～30℃，更優(yōu)選為25℃。

得到羅氟司特納米粒以后，本發(fā)明將所述羅氟司特納米粒與稀釋劑、潤 滑劑混合，得到羅氟司特制劑。

在本發(fā)明中，所述羅氟司特制劑的劑型優(yōu)選為顆粒劑、膠囊劑或片劑。 在本發(fā)明中，所述羅氟司特顆粒劑的制備方法優(yōu)選為將所述羅氟司特納米粒與稀釋劑、潤滑劑混合后，進行制粒，得到羅氟司特顆粒劑。在本發(fā)明中，所述制粒的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)手段，本發(fā)明對此沒有特殊限制。

在本發(fā)明中，所述羅氟司特膠囊劑的制備方法優(yōu)選為將所述羅氟司特納米粒與稀釋劑、潤滑劑混合后，灌裝膠囊，得到羅氟司特膠囊劑。在本發(fā)明中，所述灌裝膠囊的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)手段，本發(fā)明對此沒 有特殊限制。

在本發(fā)明中，所述羅氟司特片劑的制備方法優(yōu)選為將所述羅氟司特納米粒與稀釋劑、潤滑劑混合后，進行壓片，得到羅氟司特片劑。在本發(fā)明中， 所述壓片的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)手段，本發(fā)明對此沒有特殊限制。

為了進一步說明本發(fā)明，下面通過以下實施例進行詳細(xì)說明。

實施例1

(1) 將0.1g羅氟司溶于50％乙醇、40g大豆卵磷脂與8g聚維酮K30溶于50％乙醇水溶液中，二者再混合一起，置于高速攪拌勻漿機中，以3000r/min的攪拌速度攪拌60min，得到 混合液體；

(2)利用高效噴霧干燥機將得到的混合液體進行噴霧干燥，噴霧速度為 5mL/min，進風(fēng)溫度為60℃，出風(fēng)溫度為25℃，得到羅氟司特納米粒。

實施例2

(1) 將0.2g羅氟司溶于50％乙醇、45g大豆卵磷脂與8g聚維酮K30溶于50％乙醇水溶液中，二者再混合一起，置于高速攪拌勻漿機中，以3000r/min的攪拌速度攪拌60min，得到 混合液體；

(2)利用高效噴霧干燥機將得到的混合液體進行噴霧干燥，噴霧速度為 5mL/min，進風(fēng)溫度為60℃，出風(fēng)溫度為25℃，得到羅氟司特納米粒。

實施例3

(1) 將0.3g羅氟司溶于50％乙醇、50g大豆卵磷脂與8g聚維酮K30溶于50％乙醇水溶液中，二者再混合一起，置于高速攪拌勻漿機中，以3000r/min的攪拌速度攪拌60min，得到 混合液體；

(2)利用高效噴霧干燥機將得到的混合液體進行噴霧干燥，噴霧速度為5mL/min，進風(fēng)溫度為60℃，出風(fēng)溫度為25℃，得到羅氟司特納米粒。

實施例4

(1) 將0.4g羅氟司溶于50％乙醇、55g大豆卵磷脂與8g聚維酮K30溶于50％乙醇水溶液中，二者再混合一起，置于高速攪拌勻漿機中，以3000r/min的攪拌速度攪拌60min，得到 混合液體；

(2)利用高效噴霧干燥機將得到的混合液體進行噴霧干燥，噴霧速度為 6mL/min，進風(fēng)溫度為65℃，出風(fēng)溫度為30℃，得到羅氟司特納米粒。

實施例5

(1) 將0.5g羅氟司溶于50％乙醇、55g大豆卵磷脂與8g聚維酮K30溶于50％乙醇水溶液中，二者再混合一起，置于高速攪拌勻漿機中，以3000r/min的攪拌速度攪拌60min，得到 混合液體；

(2)利用高效噴霧干燥機將得到的混合液體進行噴霧干燥，噴霧速度為 4mL/min，進風(fēng)溫度為55℃，出風(fēng)溫度為20℃，得到羅氟司特納米粒。

實施例6

將實施例1制備得到的羅氟司特納米粒與60g預(yù)膠化淀粉、0.5g硬脂富馬酸鈉混合，灌裝膠囊，得到羅氟司特膠囊劑。

實施例7

將實施例2制備得到的羅氟司特納米粒與80g預(yù)膠化淀粉、0.5g硬脂富馬酸鈉混合，灌裝膠囊，得到羅氟司特膠囊劑。

實施例8

將實施例3制備得到的羅氟司特納米粒與60g預(yù)膠化淀粉、0.5g硬脂富馬酸鈉混合，灌裝膠囊，得到羅氟司特膠囊劑。

實施例9

將實施例4制備得到的羅氟司特納米粒與80g預(yù)膠化淀粉、2g硬脂富馬酸 鈉混合，灌裝膠囊，得到羅氟司特膠囊劑。

實施例10

將實施例5制備得到的羅氟司特納米粒與50g預(yù)膠化淀粉、0.1g硬脂富馬酸鈉混合，灌裝膠囊，得到羅氟司特膠囊劑。

實施例11

(1) 將羅氟司特粉碎過80目篩備用；

(2)稱取4g過60目篩的羅氟司特與45g大豆卵磷脂、8g聚維酮K30，按等量遞加法混合均勻，得到羅氟司特混粉。

實施例12

將對實施例11制備得到的羅氟司特混粉與60g預(yù)膠化淀粉、0.5g硬脂富馬酸鈉混合，灌裝膠囊，得到羅氟司特膠囊劑。

本文中所定義的一般原理可以在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，在其它實施例中實現(xiàn)。因此，本發(fā)明將不會被限制于本文所示的這些實施例， 而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一致的最寬的范圍。