本發(fā)明屬于醫(yī)藥化妝用品領域，涉及一種具有抗敏作用的多肽組合物，采用復合活性多肽的方法制備各種劑型包括霜劑、精華液、乳液、凍干粉等，用于改善敏感性肌膚的常見問題，如神經性炎癥、瘙癢、刺痛、紅腫、麻刺、緊繃感以及修復激素臉等，達到緩解皮膚神經原性感染并修復皮膚使皮膚重建健康屏障提高耐受閾值的目的。

背景技術：

以下描述包含對理解本發(fā)明可能有用的背景信息。但既不是承認在此提供的任何信息是目前要求保護的本發(fā)明或有關申請的現有技術，也不是承認任何具體或隱含涉及的公開的現有技術。

超過50％的成年人經歷過敏感性皮膚的過程，敏感性皮膚的共同特點是出現刺痛、緊繃感、灼熱、瘙癢以及伴隨炎癥紅腫癥狀。人體皮膚內含有豐富的感覺神經纖維，這些神經纖維讓中樞神經系統(tǒng)可以隨時覺察到皮膚的狀況，并對各種化學反應、熱、生理刺激做出反應。敏感肌膚被普遍認為是機體內在和外界因素相互作用，引起皮膚屏障功能受損，透皮水分散失升高，使外界刺激物易滲入，導致皮膚感覺神經信號傳入增強、耐受閾值降低，對外界微弱的刺激反應過度，激活皮膚免疫反應，血管反應性增強，導致血管擴展、炎癥細胞浸潤，皮膚出現紅腫、毛細血管擴張，自覺有緊繃感、灼熱、瘙癢等等各類肌膚不適癥狀。

產生這些原因的作用機理非常復雜，本發(fā)明歸納主要由以下幾方面：

一是皮膚耐受閾值下降，表現為對各種刺激、疼痛等不適感覺提高。換言之，皮膚不能耐受一般正常環(huán)境因素，比正常皮膚具有更高的反應性，這類皮膚處于亞健康的應激狀態(tài)，即敏感皮膚。敏感肌膚的神經源高反應性通常與瞬時受體電位通道香草醛亞型-1(TRPV1)和神經肽的釋放作用有關。前者為非選擇性陽離子通道(主要是鈣離子)，可被各種外因性及內因性的物理及化學刺激所激發(fā)，如溫度超過43℃、pH值低(酸性環(huán)境)以及辣椒素(辣椒的有效成分)，與炎癥的發(fā)生相關和傳遞疼痛信號；后者涉及的神經肽有降鈣素基因相關肽(CGPR)。乙?；碾?15作用于阿片μ受體，對受體具有高度選擇性。其通過與受體結合，減少人體產生的促炎介質降降鈣素基因相關肽(CGPR)的數量，降低神經元的刺激/興奮，提高皮膚的耐受閾值，使皮膚對各種刺激、疼痛等不適感覺減弱。

二是促炎細胞因子生成，促使皮膚出現紅腫熱痛現象。敏感性肌膚受到紫外線等刺激，誘導皮膚表皮的角蛋白細胞產生促黑激素前體(POMC)和促黑激素(a-MSH)，后者進一步促進促炎細胞因子如IL1、IL6、IL8和TNF-α的產生。IL-8是一種趨化性細胞因子，可以促進炎癥細胞趨化和誘導細胞增殖。TNF-α是一種強效的促炎性細胞因子，促使血管通透性增加，皮膚出現水腫和紅血絲。棕櫚酰三肽-8具有與α-MSH相似的親和性，易與MC1-R結合，與α-MSH相比只有很弱的黑色素活性。在角質細胞中，棕櫚酰三肽-8通過結合和激活MC1-R受體，有效減少由UVB誘導并產生的炎癥介質，IL-8。同時，棕櫚酰三肽-8可以干擾TNF-α的生成，阻止水腫和紅血絲等神經性皮炎癥狀。另一些內源性炎癥因子如緩激肽、神經生長因子、前列腺素類(如PGE₂)、蛋白酶激活受體(如PAR-2，可導致血管舒張)也與炎癥發(fā)生有關。

本發(fā)明創(chuàng)新提出，采用不同功能的多種肽相組合方式，從不同靶點發(fā)揮作用以緩解皮膚神經源性感染，改善皮膚紅腫、灼熱、瘙癢等等各類肌膚不適癥狀。臨床數據顯示，這些組合比單一多肽具有更有效的抗過敏效果，表現明顯的協(xié)同作用，這將彌補抗過敏產品的不足。

技術實現要素：

本發(fā)明是根據敏感性皮膚受外界刺激引起不適感的機理，鑒于市場現有的皮膚抗敏產品，本申請人通過大量的實驗，采用降低皮膚神經源反應提高皮膚耐受閾值的多肽和減少炎癥介質產生降低炎癥反應的多肽的兩者組合，對敏感性皮膚的各個角度以更全面的方式達到抗敏的效果。

本發(fā)明提供一種用于抗敏的多肽組合物，包含：降低皮膚神經源反應提高皮膚耐受閾值的一種或多種多肽和減少炎癥介質產生降低炎癥反應的一種或多種多肽的兩者組合，所述各類多肽如下：

(1)、選自降低皮膚神經源反應提高皮膚耐受閾值的一種或多種以下多肽，包括但不限于乙?；碾?15；

(2)、選自減少炎癥介質產生降低炎癥反應的一種或多種以下多肽，包括但不限于棕櫚酰三肽-8、乙?；碾?33、乙?；碾?40、乙?；?1鯨蠟酯、乙?；?49；

其中以上各多肽成分質量濃度為0.0001％-5％。

本發(fā)明從敏感性皮膚受外界刺激引起不適感的機理出發(fā)，研發(fā)一種具抗敏作用的產品，主要用于改善敏感性肌膚的常見問題，如神經性炎癥、瘙癢、刺痛、脫屑、紅腫、麻刺以及緊繃感等，達到緩解敏感性皮炎，接觸性皮炎濕疹、修復皮膚使皮膚重建健康屏障提高耐受閾值的目的。

本發(fā)明所述多肽組合物進一步的優(yōu)選方案可以是乙酰基四肽-15和棕櫚酰三肽-8組合，各多肽成分質量濃度為0.0001％-5％；

本發(fā)明所述多肽組合物進一步的優(yōu)選方案可以是乙酰基四肽-15和棕櫚酰三肽-8、乙?；碾?33組合，各多肽成分質量濃度為0.0001％-5％；

本發(fā)明所述多肽組合物進一步的優(yōu)選方案可以是乙?；碾?15和棕櫚酰三肽-8、乙酰基四肽-33、乙酰基四肽-40組合，各多肽成分質量濃度為0.0001％-5％。

本發(fā)明所述多肽組合物進一步的優(yōu)選方案可以是乙酰基四肽-15和棕櫚酰三肽-8、乙酰基四肽-33、乙?；碾?40、乙酰基二肽-1鯨蠟酯、乙?；?49組合，各多肽成分質量濃度為0.0001％-5％。

本發(fā)明所述多肽組合物可進一步添加修復受損肌膚，重建皮膚屏障的多肽，比如六肽-9、銅肽，各多肽成分質量濃度為0.0001％-5％。

本發(fā)明所述多肽組合物可以添加一種或幾種為皮膚提供保護的其他成分，如維生素B5、羥甲基β-葡聚糖、泛醇三乙酸酯、柚皮素、甘草查爾酮A以及來自洋甘菊、馬齒莧、蘆薈的提取物，優(yōu)選甘草查爾酮A，各自質量濃度范圍為0.001％-5％。

本發(fā)明包括添加保濕劑，優(yōu)選如甘油、蘆薈膠、透明質酸等；多醇類防腐劑，優(yōu)選辛甘醇；或者包括抗菌類維持成分穩(wěn)定的綜合性試劑，優(yōu)選1,2-己二醇；以上各組分的質量濃度為0.001％-5％(w/w)等等。

本發(fā)明包括pH調節(jié)劑，所述pH調節(jié)劑選自：三乙醇胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，優(yōu)選三乙醇胺；組合物pH值范圍為3.0～8.0，優(yōu)選5.0-7.0。

本發(fā)明采用復合型多肽組合物主要是制備皮膚外用的護膚產品、或醫(yī)用產品，可以應用于皮膚抗敏抗炎抗刺激，緩解瘙癢、刺痛、紅腫、麻刺以及緊繃感，過敏性皮炎，接觸性皮炎濕疹、神經性炎癥的治療，修復皮膚使皮膚建立健康屏障。

本發(fā)明的多肽組合物可以制成各種劑型，如開發(fā)產品劑型主要有精華液、粉劑(膠囊、凍干粉)、乳劑、霜劑、凝膠、面膜、敷料等；產品可以為抗敏面膜、抗敏補水精華、抗敏面霜等。

為了更有利于理解本發(fā)明，各種多肽的作用機制原理如下：

乙?；碾?15作用于阿片μ受體，對受體具有高度選擇性。其通過與受體結合，減少人體產生的促炎介質降降鈣素基因相關肽(CGPR)的數量，降低神經元的刺激/興奮，提高皮膚的耐受閾值，使皮膚對各種刺激、疼痛等不適感覺減弱。

棕櫚酰三肽-8，具有與α-MSH相似的親和性，很容易與MC1-R結合，同時，只有很弱的黑色素活性。在角質細胞中，棕櫚酰三肽-8通過結合和激活MC1-R受體，有效減少由UVB誘導并產生的炎癥介質，IL-8。同時，棕櫚酰三肽-8可以干擾TNF-α的生成，阻止水腫和紅血絲等神經性皮炎癥狀。

乙酰四肽-33，乙酰基四肽-40能夠抑制由抗菌肽LL-37所引起的炎癥反應，能減少白介素(IL-6和IL-8釋放)釋放，減少細胞損傷及皮膚炎癥損傷，減少炎癥引起的面部紅腫和毛細血管擴張。

乙?；?1鯨蠟酯可顯著減少PGE₂的分泌和NFκB信號，但是對TRPV1沒有影響(M.Sulzberger,A.-C.Worthmann,U.Holtzmann et al，Effective treatment for sensitive skin:4-t-butylcyclohexanol and licochalcone A，2016,30,9-17)，可以用于改善敏感性肌膚。

乙酰基六肽-49，是一種抑制PAR-2活性來減輕炎癥和舒緩瘙癢、改善細胞的增值和分化的多肽。

本發(fā)明相對于現有技術所取得的有益效果包括：

本發(fā)明在臨床試驗上發(fā)現，一些降低皮膚神經源反應，提高皮膚耐受閾值的多肽，如乙酰基四肽-15，能減少人體產生的促炎介質降降鈣素基因相關肽(CGPR)的數量，降低神經對外界刺激的過度敏感。另一些多肽可以降低炎癥反應，如棕櫚酰三肽-8，能有效減少由UVB誘導并產生的炎癥介質IL-8，也可以干擾TNF-α的生成，阻止水腫和紅血絲等神經性皮炎癥狀。所以一種理想的抗敏產品成分，應該從提高皮膚耐受閾值降低炎癥反應出發(fā)，達到抗敏的效果。本發(fā)明試驗數據顯示，這些組合比單一多肽具有更有效的抗過敏效果，表現明顯的協(xié)同作用，這將彌補抗過敏產品的不足。

附圖說明

圖1本發(fā)明組合物使用前后皮膚耐受閾值的變化示意圖

圖2使用本發(fā)明實施例4前后對皮膚紅腫、發(fā)炎現象的效果示意圖

圖3使用本發(fā)明實施例4前后對紅血絲影響的效果示意圖

具體實施方式

為了更好的理解本發(fā)明，下面結合實施例和附圖對發(fā)明作詳細的說明，但并不只限于以下的實施例。

實施例1抗敏精華液

溶液處方(1公斤精華液)：

配置方法：

將配方量的透明質酸鈉加入到水中，攪拌使混合均勻，然后加熱到80～85℃，保溫攪拌使其分散均勻。溫度降到40℃以下，加入甘油、蘆薈膠、乙酰基四肽-15、棕櫚酰三肽-8、甘草查爾酮A、透明質酸鈉、辛甘醇和1，2-己二醇，攪拌均勻。用15％三乙醇胺調溶液的pH值至5.5左右。

實施例2

溶液處方(1公斤精華液)：

配置方法：

將配方量的透明質酸鈉加入到水中，攪拌使混合均勻，然后加熱到80～85℃，保溫攪拌使其分散均勻。溫度降到40℃以下，加入甘油、蘆薈膠、乙酰基四肽-15、棕櫚酰三肽-8、乙?；碾?33、甘草查爾酮A、透明質酸鈉、辛甘醇和1，2-己二醇，攪拌均勻。用15％三乙醇胺調溶液的pH值至5.5左右。

實施例3

溶液處方(1公斤精華液)：

配置方法：

將配方量的透明質酸鈉加入到水中，攪拌使混合均勻，然后加熱到80～85℃，保溫攪拌使其分散均勻。溫度降到40℃以下，加入甘油、蘆薈膠、乙酰基四肽-15、棕櫚酰三肽-8、乙?；碾?33、乙?；碾?40、六肽-9、甘草查爾酮A、苯乙基間苯二酚、透明質酸鈉、辛甘醇和1，2-己二醇，攪拌均勻。用15％三乙醇胺調溶液的pH值至5.5左右。

實施例4

溶液處方(1公斤精華液)：

配置方法：

將配方量的透明質酸鈉加入到水中，攪拌使混合均勻，然后加熱到80～85℃，保溫攪拌使其分散均勻。溫度降到40℃以下，加入甘油、蘆薈膠、乙酰基四肽-15、棕櫚酰三肽-8、乙酰基四肽-33、乙?；碾?40、乙?；?1鯨蠟酯、乙酰基六肽-49、六肽-9、甘草查爾酮A、苯乙基間苯二酚、透明質酸鈉、辛甘醇和1，2-己二醇，攪拌均勻。用15％三乙醇胺調溶液的pH值至5.5左右。

實施例5對抗辣椒素引起的皮膚敏感度試驗

對皮膚局部使用辣椒素，刺激皮膚的神經末梢，引起皮膚瘙癢、刺痛、火辣的不舒適感覺，然后通過檢測皮膚的耐受閾值(以感覺到痛為依據)變化評估使用多肽組合物前后的效果。

選擇25名健康志愿者，左手臂涂抹辣椒素濃聚物，之后將志愿者隨機分成五組，每組5人，其中的四組在涂抹辣椒素部位使用實施例1、實施例2、實施例3、實施例4的多肽組合物，第五組則使用乙?；碾?15。

檢測使用多肽組合物以及乙?；碾?15之前和使用1天后，皮膚耐受閾值的變化，結果如圖1所示。

從結果看出來，多肽組合物組效果比單一多肽對辣椒素引起的皮膚瘙癢、刺痛、火辣不舒適感覺的耐受閾值大，其檢測前后的變化值也增大，這側面說明，多肽組合物從皮膚不同靶點發(fā)揮作用，具有顯著的協(xié)同作用。

實施例6修復激素臉試驗

選擇20名身體健康的志愿者，年齡范圍25-30歲，因采用了含有激素的化妝品后臉上出現明顯紅腫、發(fā)炎、癢現象，且久久不能治愈。

隨機分成四組，每天早晚潔臉后，使用實施例1、實施例2、實施例3、實施例4精華液，連續(xù)使用30天。

記錄使用前后的紅腫情況，并拍照、對比。結果：幾乎100％志愿者臉上紅腫癢現象得到緩解。特別是實施例4的效果更好，如圖2所示，側面推測，通過所述肽的種類選擇可從各方面改善。

根據圖2所示，志愿者皮膚的紅腫現象慢慢消退，其發(fā)炎的癥狀也逐漸改善，說明多肽組合物有很好的消炎、消除紅腫的作用。

實施例7修復紅血絲試驗

選擇5名身體健康的志愿者，年齡范圍25-30歲，臉上長久有紅血絲。每天早晚潔臉后，使用實施例4精華液，連續(xù)使用4個月。

記錄使用前后的紅血絲情況，并拍照、對比。結果志愿者臉上紅血絲現象得到緩解，如圖3所示。

以上內容是結合具體的優(yōu)選實施方式對本發(fā)明所做的進一步詳細的說明，但是不表示本發(fā)明的具體實施是局限于這些說明。對于本發(fā)明所屬領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或是替換，都應視為屬于本發(fā)明的保護范圍。