本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種提高紅茴香藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物。

背景技術(shù)：

紅茴香注射液，消腫散瘀、活血止痛。用于腰肌勞損、關(guān)節(jié)或肌肉韌帶傷痛及風(fēng)濕痛等。

由于紅茴香在水溶液中溶解性極差，因此將其制成紅茴香鹽酸鹽或紅茴香磷酸鹽以增加其水溶性。目前市售的紅茴香注射液主要有紅茴香鹽酸鹽、紅茴香磷酸鹽的小容量注射液，以及在紅茴香鹽酸鹽、紅茴香磷酸鹽溶液中加入葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑制成的大容量注射液。但在制備上述注射液時，必需將藥液的pH值調(diào)節(jié)到適合人體注射給藥的一定范圍，目前文獻報道使用的pH值調(diào)節(jié)劑均為氫氧化鈉溶液或使用鹽酸溶液、磷酸溶液，但采用上述pH值調(diào)節(jié)劑制備的紅茴香注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產(chǎn)品的可見異物檢查項不合格?，F(xiàn)有技術(shù)是在溶液中加入聚山梨酯80作為助溶劑，以解決產(chǎn)品出現(xiàn)小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物的問題。但聚山梨酯80由于具有溶血和降壓的作用，且在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導(dǎo)致含有聚山梨酯80的注射液臨床應(yīng)用風(fēng)險較高，給臨床用藥和推廣帶來不便。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種提高紅茴香藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物。該注射用藥物組合物采用咖啡酸、咖啡酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，并通過創(chuàng)造性勞動發(fā)現(xiàn)采用咖啡酸、咖啡酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑時，藥液pH值更加穩(wěn)定，紅茴香降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了紅茴香注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。

本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是：一種提高紅茴香藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物，主要由紅茴香的提取液溶于注射用水，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，并加入咖啡酸和/或咖啡酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述咖啡酸和/或咖啡酸鈉的用量為1g～5g/100ml。

所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的任意一種或幾種。滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量是現(xiàn)有技術(shù)，氯化鈉用量為0.7g/100ml；葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均為5g/100ml～10g/100ml。

所述紅茴香的提取液包括紅茴香鹽酸鹽、紅茴香磷酸鹽。

所述紅茴香的提取液的濃度以紅茴香計算為10mg～10g/100ml。

所述藥液pH值為4.0～68.0。

所述紅茴香藥物注射制劑劑型為注射液。

上述提高紅茴香藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：

（1）稱取紅茴香的提取液5g～100g、咖啡酸和/或咖啡酸鈉1g～5g；

（2）咖啡酸、咖啡酸鈉分別配制成1g/100ml～10g/100ml的溶液，備用；

（3）紅茴香的提取液加入30℃～40℃的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.15g/100ml，攪拌15分鐘，過濾脫碳；

（4）步驟（3）所得濾液用步驟（2）配置的咖啡酸和/或咖啡酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為4.0～6.0，加入30℃～40℃的注射用水至1000ml；

（5）將步驟（4）所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

所述步驟（1）中咖啡酸用量為1g～5g、咖啡酸鈉用量為1g～5g。

所述步驟（1）中還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑7.0g。

所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。

上述方案中，加入咖啡酸和/或咖啡酸鈉是指加入的可以是咖啡酸、咖啡酸鈉中的任一種，或者是咖啡酸、咖啡酸鈉以任意比例配比；在步驟（2）中，加入的咖啡酸、咖啡酸鈉中的一種，則制成一種溶液，如包括咖啡酸、咖啡酸鈉兩種，則分別配制成溶液備用；紅茴香的提取液、滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量可采用現(xiàn)有技術(shù)的用量，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的用量調(diào)整。

綜上所述，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，在紅茴香藥物注射制劑中，采用咖啡酸、咖啡酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑時，藥液pH值更加穩(wěn)定，紅茴香降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了紅茴香注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在貯存過程中容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證紅茴香注射液在貯存過程中能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。

本發(fā)明通過創(chuàng)造性勞動，對紅茴香注射液中析出的細小白點、白塊、溶液渾濁的原因進行分析和研究，確定沉淀物質(zhì)主要是原料游離堿析晶和少量降解產(chǎn)物，出現(xiàn)上述原因可能與溶液的pH值以及pH調(diào)節(jié)劑所用酸、堿的種類有關(guān)。因此使用咖啡酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，并使用咖啡酸作為pH值反調(diào)節(jié)劑，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險的助溶劑的情況下，以解決本品在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。

實施例1：

一種提高紅茴香藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：（1）稱取原料藥以紅茴香提取液計算量25g、氯化鈉7.0g、咖啡酸2g、咖啡酸鈉4mg；（2）咖啡酸、咖啡酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用；（3）加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%（g/ml）的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳；（4）濾液用咖啡酸或咖啡酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；（5）藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

本實施例具體各組分的成分及其含量如下：

紅茴香提取液25g

氯化鈉7.0g

咖啡酸2.0g

咖啡酸鈉4.0g

咖啡酸、咖啡酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用。紅茴香提取液加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.15%的活性炭（即活性炭用量為0.2g/100ml），攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用咖啡酸或咖啡酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為4.0～6.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

實施例2：

本實施例另一種實施方式，如下所示，上述提高紅茴香藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物按下述步驟制備：

（1）稱取原料藥以紅茴香計算量70g、咖啡酸3g、咖啡酸鈉6g；（2）咖啡酸、咖啡酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用；（3）加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.15%（g/ml）的活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳；（4）濾液用咖啡酸或咖啡酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為4.0～6.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；（5）藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

本實施例具體各組分的成分及其含量如下：

紅茴香提取液70g

咖啡酸3g

咖啡酸鈉5g

咖啡酸、咖啡酸鈉分別配制成10%～20%的溶液，備用。鹽酸紅茴香加入40℃以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.15%的活性炭（即活性炭用量為0.15g/100ml），攪拌15分鐘，過濾脫碳。濾液用咖啡酸或咖啡酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為4.0～6.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml。藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

實施例3：

紅茴香注射液穩(wěn)定性比較試驗

利用本發(fā)明所制得紅茴香注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，且溶液穩(wěn)定性很好，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險的助溶劑的情況下，解決了紅茴香注射液在貯存過程中易出現(xiàn)小白點、白塊、溶液渾濁等問題。利用本發(fā)明所制得的紅茴香注射液按照中國藥典2005年版二部附錄ⅪⅩC藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，分別考察了在25℃放置24個月、40℃放置6個月、60℃放置10天、0～5℃低溫放置20天藥物穩(wěn)定性，結(jié)果在上述試驗條件下產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項檢測指標(biāo)均符合本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

藥理實驗結(jié)果表明：利用本發(fā)明所制得的穩(wěn)定的紅茴香注射液無溶血性、無過敏性、無刺激性，符合注射給藥的要求。

根據(jù)上述結(jié)果可知，本發(fā)明的紅茴香藥物注射制劑能夠提高紅茴香注射液的澄明度，特別是在紅茴香注射貯存時間較長的情況下，能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，解決了紅茴香藥物采用現(xiàn)技術(shù)產(chǎn)品在貯存時間較長的情況下出現(xiàn)小白點、白塊、溶液渾濁的問題，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。

如上所述，便可較好的實現(xiàn)本發(fā)明。