本發(fā)明屬于中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗癌鎮(zhèn)痛藥，含吲哚類生物堿水凝膠微型灌腸劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鉤吻，又叫胡蔓藤、大茶藥、野葛、毒根、山砒霜。為馬錢科多年生常綠纏繞性木質(zhì)藤本植物，性溫，辛，苦，有毒。主要活性成分為吲哚類生物堿?，F(xiàn)在科學(xué)研究證明鉤吻中所含的生物堿具有抗癌、鎮(zhèn)痛的作用，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度僅次于嗎啡而優(yōu)于臨床應(yīng)用的其他鎮(zhèn)痛藥，長期給予不產(chǎn)生成癮性、耐受性。
中藥灌腸療法作為臨床治療的一種技術(shù)手段，在中國醫(yī)學(xué)史上由來已久，比較明確的記載應(yīng)始于張仲景，發(fā)展于孫思邈。具有以下優(yōu)點：1、直腸吸收的藥物50%-75%以上可不經(jīng)肝臟代謝，直接進(jìn)入血液循環(huán)，減少了藥物對肝臟的毒性。2、灌腸后的血液濃度與靜脈給藥相似，生物學(xué)利用率高，顯效迅速。3、避免靜脈給藥加重心、肺腎臟負(fù)擔(dān)，引發(fā)心、腎衰、肺水腫等。
本發(fā)明制造的水凝膠微型灌腸劑更是具有潤滑效果好，便于使用，用后接觸面積大，吸收迅速；體積小，使用方便；無創(chuàng)傷性和排便感；易被患者接收等優(yōu)點。
本發(fā)明從天然植物鉤吻中提取出總生物堿。采用95%酸化乙醇進(jìn)行超聲提取，提取率高，縮短了提取時間。并創(chuàng)造性地制成水凝膠微型灌腸劑。經(jīng)肛門直接灌入直腸，使用方便無創(chuàng)傷性，具有劑量?。?-10ml）、體積小、接觸面積大，吸收迅速起效快，生物利用率高等特點。避免了口服引起的胃部刺激以及胃酸等消化液對藥物的破壞；又無栓劑的熔融、釋放于體液的過程，避免了栓劑基質(zhì)對藥物吸收的影響。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開了一種含吲哚類生物堿水凝膠微型灌腸制劑，其特征在于它是由下述重量百分比的原料組成(w/w)：
Carbomer-934P： 0.8-1.4%；
甘油：3%-6%；
氮酮2%-4%；
三乙醇胺0.8-1.2%；
鉤吻總生物堿水溶液0.2-0.3%；
余量水；
其中鉤吻總生物堿的提取方法如下：
取30-50目鉤吻藥材粉碎，加入3-5%氫氧化鈉溶液攪拌均勻，烘干，用95%酸化乙醇超聲提取鉤吻藥材，料液比為1：8，溫度70℃，提取時間30min，提取3次,合并提取液,經(jīng)后處理后得到鉤吻總生物堿。
本發(fā)明優(yōu)選含吲哚類生物堿水凝膠微型灌腸制劑，其特征在于它是由下述重量百分比的原料組成(w/w)：
含吲哚類生物堿水凝膠微型灌腸劑優(yōu)選的配方如下：
配方：Carbomer-934P： 1%；
甘油：4%；氮酮:3%；
三乙醇胺1%；
鉤吻總生物堿水溶液0.3%；
余量水；
其中鉤吻總生物堿的提取方法如下：
取30-50目鉤吻藥材粉碎，加入3-5%氫氧化鈉溶液攪拌均勻，氫氧化鈉溶液的重量為鉤吻藥材重量的10%，于50℃烘干，用1%（w/w）硫酸與無水乙醇制作酸化乙醇，用95%酸化乙醇超聲提取鉤吻藥材，料液比為1：8，溫度70℃，提取時間30min，提取3次,合并提取液進(jìn)行減壓蒸餾，蒸出溶劑。所得濃縮液用3%鹽酸萃取3次，用NaoH溶液調(diào)節(jié)PH=10-11，再用氯仿萃取3次，減壓蒸餾，濃縮，真空干燥至恒重。
本發(fā)明進(jìn)一步公開了含吲哚類生物堿水凝膠微型灌腸制劑的制備方法，其特征在于按如下的步驟進(jìn)行：
（1）水凝膠微型灌腸劑的制造
將聚丙烯酸交聯(lián)樹脂（Carbomer-934P）在60℃熱水中浸泡24h，緩慢攪拌，配置成水凝膠基質(zhì)，將提取所得的鉤吻總生物堿用適量水溶解，其中鉤吻總生物堿與水的重量分?jǐn)?shù)比為1：9，加入水凝膠基質(zhì)中，加入甘油混合均勻，緩慢攪拌加入三乙醇胺調(diào)節(jié)PH至6.8-7，加入氮酮，離心排氣，即可；
配方：
Carbomer-934P： 0.8-1.4%；
甘油：3%-6%；
氮酮2%-4%；
三乙醇胺0.8-1.2%；
鉤吻總生物堿水溶液0.2-0.3%；
余量水；
其中鉤吻總生物堿的制備：
取30-50目鉤吻藥材粉碎，加入3-5%氫氧化鈉溶液攪拌均勻，氫氧化鈉溶液的重量為鉤吻藥材重量的10%，于50℃烘干，用1%（w/w）硫酸與無水乙醇制作酸化乙醇，1%硫酸：無水乙醇=5:95重量比，用95%酸化乙醇超聲提取鉤吻藥材，料液比為1：8，溫度70℃，提取時間30min，提取3次,合并提取液進(jìn)行減壓蒸餾，蒸出溶劑。所得濃縮液用3%鹽酸萃取3次，用NaoH溶液調(diào)節(jié)PH=10-11，再用氯仿萃取3次，減壓蒸餾，濃縮，真空干燥至恒重。
本發(fā)明的處方重點考察了如下的內(nèi)容：
（1）Carbomer-934P較Carbomer-940粘附性更好，更適于腔道給藥。
（2）用95%酸化乙醇提取，較用95%乙醇提取，提取率更高。
（3）采用超聲提取，大大縮短了提取時間。
本發(fā)明公開的含吲哚類生物堿水凝膠微型灌腸劑及其制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的積極效果在于：
（1）將鉤吻生物總堿用于灌腸，較口服制劑減少了對胃、肝的刺激，起效更快。
（2）臨床試驗表明，使用水凝膠微型灌腸劑比直接用鉤吻提取物溶液灌腸，鎮(zhèn)痛效果好，患者痛苦更小、接受度更高。
臨床資料
患者資料：患者32 例，均為癌癥患者，其中，男21例，女11例，年齡70±10。
治療方法：將制備好的水凝膠微型灌腸制劑注入距肛門2-4cm處，每次5ml，每天給藥1 次，30天為一療程，治療3個療程以上。
療效評價：
無效：病情未見好轉(zhuǎn)。
有效：疼痛減輕，腫瘤實體減小，患者精神面貌有所改善。
治療結(jié)果：32 例患者，有效30 例，無效2 例，有效率93%以上。
典型病例：
(1)張某，男，77歲，內(nèi)蒙古烏蘭浩特人
2008年發(fā)現(xiàn)左腎癌，并于當(dāng)年手術(shù)摘除，2015年6月經(jīng)北京301醫(yī)院檢查確診骨轉(zhuǎn)移癌，已全身擴(kuò)散，淋巴等都發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞，已無治療的必要，至12月身體極度虛弱，并有嚴(yán)重的腸梗阻，一周滴水未進(jìn)。連續(xù)用鉤吻生物堿水凝膠微型灌腸制劑進(jìn)行灌腸治療3個療程，患者消化系統(tǒng)恢復(fù)正常，可以正常的吃飯、喝水、精神面貌煥然一新。其左腰下的實性腫瘤腫大和充盈突起的血管都開始萎縮。瘤已縮小至原來的1/4，顏色由原來的紫紅變?yōu)榈t色，痛感也大大減輕。
(2)王某，75歲，男，北京人
2015年6月經(jīng)醫(yī)院確診為結(jié)腸癌并已擴(kuò)散，腹部有可觸及腫塊，并伴腹水?；颊吒共刻弁?、惡心、嘔吐及食欲不振等。連續(xù)用鉤吻生物堿水凝膠微型灌腸制劑進(jìn)行灌腸治療3個療程以上，腹水基本消失，可觸及腫塊減小，腹部不適減輕，患者精神狀況良好。
具體實施方式
下面通過具體的實施方案敘述本發(fā)明。除非特別說明，本發(fā)明中所用的技術(shù)手段均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法。另外，實施方案應(yīng)理解為說明性的，而非限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的實質(zhì)和范圍僅由權(quán)利要求書所限定。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不背離本發(fā)明實質(zhì)和范圍的前提下，對這些實施方案中的物料成分和用量進(jìn)行的各種改變或改動也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明所用原料及試劑均有市售。
實施例1
一種含吲哚類生物堿水凝膠微型灌腸制劑，其特征在于它是由下述重量百分比的原料組成(w/w)：
Carbomer-934P： 0.8%；
甘油：3%；
氮酮4%；
三乙醇胺1.2%；
鉤吻總生物堿水溶液0.3%；
余量水；
其中鉤吻總生物堿的提取方法如下：
取30-50目鉤吻藥材粉碎，加入5%氫氧化鈉溶液攪拌均勻，烘干。用95%酸化乙醇超聲提取鉤吻藥材，料液比為1：8，溫度70℃，提取時間30min，提取3次,合并提取液,經(jīng)后處理后得到鉤吻總生物堿。
實施例2
含吲哚類生物堿水凝膠微型灌腸制劑，其特征在于它是由下述重量百分比的原料組成(w/w)：
含吲哚類生物堿水凝膠微型灌腸劑優(yōu)選的配方如下：
配方：Carbomer-934P： 1%；
甘油：4%；
氮酮:3%；
三乙醇胺1%；
鉤吻總生物堿水溶液0.3%；
余量水；
其中鉤吻總生物堿的提取方法如下：
取30-50目鉤吻藥材粉碎，加入3%氫氧化鈉溶液攪拌均勻，氫氧化鈉溶液的重量為鉤吻藥材重量的10%，于50℃烘干，用1%（w/w）硫酸與無水乙醇制作酸化乙醇，用95%酸化乙醇超聲提取鉤吻藥材，料液比為1：8，溫度70℃，提取時間30min，提取3次,合并提取液進(jìn)行減壓蒸餾，蒸出溶劑。所得濃縮液用3%鹽酸萃取3次，用NaoH溶液調(diào)節(jié)PH=10-11，再用氯仿萃取3次，減壓蒸餾，濃縮，真空干燥至恒重。
實施例3
對比試驗：
對相同劑量口服鉤吻總生物堿提取物與使用本發(fā)明的灌腸制劑做了臨床對比試驗，實驗8例。
口服鉤吻生物堿提取物，鎮(zhèn)痛作用起效時間平均為70分鐘
使用本發(fā)明的灌腸制劑，鎮(zhèn)痛作用起效時間平均為16分鐘
結(jié)論：使用本發(fā)明的灌腸劑進(jìn)行灌腸治療，鎮(zhèn)痛作用起效時間縮短約50分鐘，患者無胃部不適癥狀。