專利名稱：氟化長(zhǎng)春堿衍生物、其制備和其作為長(zhǎng)春花二聚生物堿前體的用途的制作方法
氟化長(zhǎng)春堿衍生物、其制備和其作為長(zhǎng)春花二聚生物堿前體的用途
本發(fā)明涉及氟化長(zhǎng)春堿(catharanthine)衍生物、其制備和其作為 氟化二聚長(zhǎng)春花生物堿前體，特別是長(zhǎng)春氟寧的用途。
長(zhǎng)春氟寧1是皮埃爾法布雷(Pierre Fabre)實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的廣譜抗 癌藥。該分子是長(zhǎng)春瑞濱5 (Navdbin^)的氟化類似物，而長(zhǎng)春瑞濱5 是治療乳腺癌和肺癌的對(duì)照藥物。長(zhǎng)春氟寧的結(jié)構(gòu)與長(zhǎng)春瑞濱的結(jié)構(gòu)
很相似，區(qū)別僅在于在02().存在偕-二氟化基團(tuán)，在C3,-C4.缺少雙鍵。長(zhǎng)
春氟寧l(Javlo,)是最近幾年開發(fā)的活性最強(qiáng)的含氟化合物。最近，它 進(jìn)入治療乳腺癌、膀胱癌和肺癌的III期臨床試驗(yàn)，目前被認(rèn)為是來(lái)自 長(zhǎng)春花生物堿家族的最有希望的分子。
長(zhǎng)春氟寧可以由3'，4'-脫水長(zhǎng)春花堿(anhydrovinblastine) 4前體制 備而來(lái)，而3',4'-脫水長(zhǎng)春花堿4前體由兩個(gè)亞單元長(zhǎng)春堿2和文多林 (vindoline) 3偶合而來(lái)，其中長(zhǎng)春堿2和文多林3直接由馬達(dá)加斯加 玉黍螺(periwinkle)的葉子提取得到(流程

圖1)。或者，通過(guò)長(zhǎng)春 瑞濱直接氟化來(lái)制備長(zhǎng)春氟寧。
流程圖1
然后，3',4'-脫水長(zhǎng)春花堿4可以通過(guò)環(huán)縮小反應(yīng)轉(zhuǎn)化成長(zhǎng)春瑞濱5 ， 或者通過(guò)在"上"部("north"fragment)的側(cè)鏈引入兩個(gè)氟原子，接著環(huán) 縮小反應(yīng)轉(zhuǎn)化成長(zhǎng)春氟寧l(流程圖2)。氟化操作在過(guò)酸溶劑(HF-SbFs)
7中于氯化溶劑存在下發(fā)生。這些反應(yīng)的條件特別劇烈，導(dǎo)致二聚生物 堿4的部分降解，因此降低整個(gè)轉(zhuǎn)化的化學(xué)產(chǎn)率。C2。，的偕-二氟化伴隨 <33.-(:4雙鍵的還原。在4'位形成的立體中心具有絕對(duì)構(gòu)型(i )。也可以通 過(guò)長(zhǎng)春瑞濱5 (Navelbine )的氟化來(lái)制備長(zhǎng)春氟寧。它的合成通過(guò)3',4'-脫水長(zhǎng)春花堿4的環(huán)縮小反應(yīng)進(jìn)行。
_長(zhǎng)舂氟寧，i_
流程圖2
3'，4'-脫水長(zhǎng)春花堿4是高附加值的產(chǎn)品。因此氟化過(guò)程引起相當(dāng) 數(shù)量的這種寶貴的中間體的浪費(fèi)。這種情況的風(fēng)險(xiǎn)多次導(dǎo)致對(duì)玉黍螺 葉子的大量增加的需求。因此研究了多種策略來(lái)繼續(xù)開發(fā)長(zhǎng)春氟寧1。
基于這樣的觀察，即3',4'-脫水長(zhǎng)春花堿在過(guò)酸混合物中的氟化作 用僅僅修飾了其來(lái)自長(zhǎng)春堿的"上"部，提倡使用這樣的溶液，該溶液 由直接在長(zhǎng)春堿2的骨架上引入氟原子組成，其在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 這種方法有許多優(yōu)點(diǎn)它在合成的上游引入氟形成比3'， 4'-脫水長(zhǎng)春花 堿4更低附加值的產(chǎn)品。然后，用文多林3通過(guò)擬生態(tài)偶合進(jìn)行長(zhǎng)春 氟寧的合成。事實(shí)上，隨后20',20'-二氟長(zhǎng)春堿6可以與文多林3偶合 得到3',4'-脫水-20'，20'-二氟長(zhǎng)春花堿7。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，采用 熟悉的方法，通過(guò)環(huán)縮小反應(yīng)，接著還原非飽和的(33.-(:4雙鍵，后者最 終轉(zhuǎn)化成長(zhǎng)春氟寧1 (流程圖3)。
820'，20'-二氟長(zhǎng)春瑞濱8 長(zhǎng)春氟寧，l
流程圖3
該方法也可以獲得其它原有的二氟化衍生物(3',4'-脫水-20',20'-二 氟長(zhǎng)春花堿7， 20'，20'-二氟長(zhǎng)春瑞濱8)，這些在常規(guī)過(guò)酸條件下不能 得到。由于結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究已顯示長(zhǎng)春花生物堿的4'和20'位與它們 抗腫瘤的活性有很大關(guān)聯(lián)，因此這些分子都有意義。而且，合成氟化 長(zhǎng)春堿中間體(和衍生物)的偶合反應(yīng)同樣生產(chǎn)其它長(zhǎng)春花二聚生物 堿的原有氟化衍生物。
因此，本發(fā)明涉及通式I所示的長(zhǎng)春堿的氟化衍生物
^巾
—當(dāng)取代基-X不存在時(shí)虛線表示雙鍵的存在，或者當(dāng)-X代表以下
基團(tuán)的取代基時(shí)虛線表示單鍵的存在<formula>formula see original document page 10</formula>
鹵原子且R、 R'和R"彼此獨(dú)立地代表氫原子或d至C6的直鏈或 支鏈烷基，
—R2和R3彼此獨(dú)立地代表氫原子、氟原子或甲基化基團(tuán)，但 條件是基團(tuán)Ri和R2至少一個(gè)代表氟原子，且 —n = 1或2。
本發(fā)明還涉及這些氟化衍生物作為合成中間體，特別是作為與文 多林或與文多林衍生物進(jìn)行偶合反應(yīng)的反應(yīng)試劑，在制備長(zhǎng)春花二聚 生物堿中的用途。特別地，文多林與20,20-20,20-二氟長(zhǎng)春堿偶合，生 成20',20'-二氟-3',4'-脫水長(zhǎng)春花堿，然后依次進(jìn)行環(huán)縮小反應(yīng)，接著在
C3,-C4,位進(jìn)行內(nèi)環(huán)雙鍵的還原反應(yīng)從而得到長(zhǎng)春氟寧。
通過(guò)長(zhǎng)春堿側(cè)鏈的氧化反應(yīng)和氟化反應(yīng)可以預(yù)測(cè)將氟原子引入到 長(zhǎng)春堿2。
流程圖4
因此，本發(fā)明氟化長(zhǎng)春堿衍生物的制備包括長(zhǎng)春堿側(cè)鏈的氧化步
驟，該步驟在導(dǎo)致通式II所示的長(zhǎng)春堿氧化衍生物生成的條件下進(jìn)行:
其中
—n = 1或2，—X代表CO或C=S基團(tuán)，
—Y代表C02R、 S02R或COR基團(tuán)且R代表芳基或d至C4的直 鏈或支鏈垸基，且
一Z代表CH-OH或CO基團(tuán)。
因此，本發(fā)明還涉及通式II所示的長(zhǎng)春堿的氧化衍生物
II
其中
—n = 1或2，
一X代表c=o或C=S基團(tuán)，
一Y代表C02R、 S02R或COR基團(tuán)且R代表芳基或d至C4的直 鏈或支鏈烷基，且
一Z代表CH-OH或C=0基團(tuán)。
優(yōu)選的通式II所述的長(zhǎng)春堿氧化衍生物是以下衍生物其中
—n = 2，
一X代表C:O基團(tuán)，
^Y代表C02R基團(tuán)且R代表d至C4的直鏈或支鏈烷基，且 —Z代表CH-OH或C=0基團(tuán)。
本發(fā)明還涉及這些氧化衍生物作為合成中間體在制備長(zhǎng)春花氟化 二聚生物堿，特別是長(zhǎng)春氟寧中的用途。該制備包括長(zhǎng)春堿氧化衍生 物的氟化反應(yīng)，接著進(jìn)行兩個(gè)氮原子的脫保護(hù)，生成本發(fā)明長(zhǎng)春堿的 氟化衍生物。該制備進(jìn)一步包括所述氟化衍生物與文多林或文多林衍 生物的偶合反應(yīng)。特別是，通過(guò)文多林和20, 20-二氟-長(zhǎng)春堿的偶合反 應(yīng)(20, 20-二氟-長(zhǎng)春堿通過(guò)氟化如上所定義的長(zhǎng)春堿氧化衍生物和對(duì) 兩個(gè)氮原子的脫保護(hù)制備而來(lái)，其中11 = 2， X = C=0， Y二C02R且R 如上所定義且Z二CO)，得到20',20'-二氟-3',4'-脫水長(zhǎng)春花堿，其依次 進(jìn)行環(huán)縮小反應(yīng)，接著在<^3.-(34.位進(jìn)行內(nèi)環(huán)雙鍵的還原反應(yīng)從而得到長(zhǎng)
ii春氟寧。
本文中術(shù)語(yǔ)"芳基"指5至7個(gè)碳原子的環(huán)狀芳香基，其包括任選 的雜原子，特別是氧或氮，例如苯基或吡啶基。
因此，作為一個(gè)實(shí)例，可以如下合成20,20-二氟長(zhǎng)春堿。
在進(jìn)一步官能化前，通過(guò)在內(nèi)環(huán)位置的內(nèi)環(huán)雙鍵的異構(gòu)化可以實(shí)
現(xiàn)側(cè)鏈的活化。10個(gè)中的兩個(gè)的異構(gòu)化反應(yīng)在氫分壓于鈀碳存在下進(jìn) 行。然后將吲哚環(huán)以氨基甲酸甲酯11的形式和酰胺的叔氮形式12保 護(hù)。
流程圖5然后用Os04二羥基化12的雙鍵，將得到的二醇13活化兩次成環(huán) 硫酸酯14的形式。通過(guò)氟化四丁基銨的作用，接著用硫酸處理得到烯
丙基醇15。然后用Mn02氧化醇官能團(tuán)，將得到的烯酮16通過(guò) Deoxofluor (雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)作用進(jìn)行二氟化反應(yīng)。 通過(guò)甲醇中的碳酸鉀的作用脫去吲哚(氨基甲酸酯)保護(hù)基。17的酰 氨基最終還原成20,20-二氟長(zhǎng)春堿6。后者可以天然來(lái)源的長(zhǎng)春堿相同 的方式與文多林偶合，得到3',4'-脫水長(zhǎng)春花堿的氟化類似物(7)，經(jīng)過(guò) 環(huán)縮小后，由7得到長(zhǎng)舂瑞濱的氟化類似物(8)。選擇性還原上部的雙 鍵生成長(zhǎng)春氟寧1。
根據(jù)可變的合成途徑，烯丙醇15也可以這樣得到最初將長(zhǎng)春堿 2的吲哚環(huán)以氨基甲酸甲酯(化合物26)和酰胺的叔氮形式27保護(hù)。 然后可以用Se02將后者直接氧化成烯丙醇15 (流程圖6)。
對(duì)中間體20,20-二氟長(zhǎng)春堿6的合成可以通過(guò)功能排列導(dǎo)致不生 成20,20-二氟長(zhǎng)春堿，但生成結(jié)構(gòu)類似物。這些類似物可以天然來(lái)源的 長(zhǎng)春堿相同的方式與文多林偶合，得到相應(yīng)的氟化二聚生物堿。
相應(yīng)地，從中間體13開始，氧化仲醇官能以得到酮18。用DAST (二乙基氨基三氟化硫)氟化酮醇18生成二氟-醇19。常規(guī)階段脫保 護(hù)之后(—20)，后者可以與文多林偶合形成長(zhǎng)春花堿的二氟化類似物 21，其同樣是具有顯著抗癌活性的生物堿(流程圖7)。
流程圖6
13流程圖7
而且，在長(zhǎng)春堿骨架上引入單個(gè)氟原子可以從中間體15開始(流
程圖8)。當(dāng)后者用DAST處理時(shí)，生成側(cè)鏈的單氟化產(chǎn)物(22)。如前 文所述，該產(chǎn)物導(dǎo)致單氟類似物3'，4'-脫水-20'-氟長(zhǎng)春花堿24和20'-氟長(zhǎng)春瑞濱25的生成，20'-氟長(zhǎng)春瑞濱25通過(guò)附加的雙鍵還原階段可 以生成長(zhǎng)春氟寧的單氟化類似物。
20'-氟-3'，4'-脫水長(zhǎng)春花堿24 20'-氟長(zhǎng)春瑞濱25 流程圖8
最后，異長(zhǎng)春堿io也可以作為合成中間體制備長(zhǎng)春花的氟化二聚
生物堿，特別是長(zhǎng)春氟寧。該制備包括所述異長(zhǎng)春堿和文多林或文多 林衍生物的偶合反應(yīng)。
因此，長(zhǎng)春氟寧1可以通過(guò)文多林3和異長(zhǎng)春堿偶合得到，生成
4', 20'-脫水長(zhǎng)春花堿28。然后，使用3',4'-脫水長(zhǎng)春花堿4的氟化反應(yīng) 所述的條件(J.-C. Jacquesy等人,J。wwa/ 。/F/z/or/"e C7 倒^^y, 2002, 114, 139) 二氟化該中間體。得到的產(chǎn)物(4'i )-4'-脫氧-20',20'-二氟長(zhǎng)春花堿30與通過(guò)3',4'-脫水長(zhǎng)春花堿4的氟化反應(yīng)生成的產(chǎn)物相同。通
過(guò)環(huán)縮小反應(yīng)將30轉(zhuǎn)化成長(zhǎng)春氟寧1在文獻(xiàn)有描述(J.-C. Jacquesy等 人，Jowma/o/F/,n>7e Ozew/Wr乂 2002, 114, 139)(流程圖9)。
或者，還可以通過(guò)4',20'-脫水長(zhǎng)春花堿28的環(huán)縮小反應(yīng)生成29， 接著根據(jù)上面所述的相同方法進(jìn)行偕二氟化反應(yīng)得到長(zhǎng)春氟寧1 。
FeGI3
文多林
50%
G02Me
異長(zhǎng)春堿io
NBS/AgBF4
》 《,/ *OCOMe
'一e
4'，20'-脫水長(zhǎng)春花堿28
過(guò)酸溶劑
20。/。
降-7'-4'，20'-脫水長(zhǎng)春花堿29
過(guò)酸溶劑
H
2eH加2Me
(4'R)-4'-脫氧-20'，20'-二氟長(zhǎng)春花堿30 長(zhǎng)春氟寧1
流程圖9
似乎本發(fā)明對(duì)長(zhǎng)春氟寧的經(jīng)典合成提供了可選擇的策略，允許使 用更有效和更經(jīng)濟(jì)的方法。另外，本發(fā)明的長(zhǎng)春堿氟化中間體，例如
20-氟長(zhǎng)春堿23和20, 20-二氟-3-氫-4-羥基長(zhǎng)春堿20，與文多林3的 偶合反應(yīng)的用途允許制備新型具有潛在抗癌活性的二聚生物堿。通過(guò) 本方法容易得到長(zhǎng)春瑞濱和長(zhǎng)春氟寧其它的特別結(jié)構(gòu)的類似物。
本文上面所述的所有制備方法和反應(yīng)流程圖已經(jīng)詳細(xì)描述于下列 制備中，該制備為通式(I)所示的長(zhǎng)春堿氟化衍生物的制備，其中11=2。 通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)，特別是Andriamialisoa, R.Z.; Langlois, N.; Langlois Y.; Potier P. Tetrahedron, 1980, 36, 3053-3060中所述的那些 技術(shù)，通過(guò)二聚體的上部的、源自長(zhǎng)春堿的部分的環(huán)縮小反應(yīng)，可以 容易地得到通式(I)所示的所有n = 1的相應(yīng)衍生物。
現(xiàn)在以下面提及的制備實(shí)施例的方式更詳細(xì)地描述本發(fā)明，說(shuō)明 長(zhǎng)春堿的氟化衍生物特別是20, 20-二氟長(zhǎng)春堿生成的主要階段。
異長(zhǎng)春堿(10)將(+)-長(zhǎng)春堿2 (9.0 g, 26.8 mmol, 1 equiv.)的MeOH (100 mL)溶液 加至先前通過(guò)氫化激活的鈀(10%以質(zhì)量計(jì))碳(5.7 g, 5.4 mmol, 0.2 equiv.)的MeOH混懸液(150 mL)中。將反應(yīng)混合物置于減壓氫中(0.3 bar)，然后分離并在環(huán)境溫度低速攪拌。通過(guò)'HNMR繼續(xù)該反應(yīng)直至 初始產(chǎn)物消失(大約2小時(shí))。然后用硅藻土 545過(guò)濾反應(yīng)混合物，在 MeOH中重結(jié)晶得到半透明結(jié)晶狀的化合物10 (6.5 g， 19.3 mmol, 72%)。
化學(xué)式C21H24N202 M = 336 g.mol"
Rf = 0.35 (己烷/AcOEt 3/7) F = 78°C-81°C
'HNMR(CDC13) : 8.08 (si, 1H， NH); 7.53 (d, J 二 7.3 Hz, 1H, H-ll); 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H-14) ; 7,22-7.10 (m, 2H， H-12和H-B); 5.48-5.32 (m， 1H, H-20) ; 4.05 (s, 1H, H-5) ; 3.73 (s, 3H, C02CH3); 3.62-3.46 (m, 1H， H-7); 3.44-3.24 (m, 2H, H-7和H-8); 3.18-3.10 (m, 1H, H-19) ; 3.08-2.92 (m， 2H, H-19和H-8) ; 2.88-2.74 (m, 1H， H-l); 2.44-2.26 (m, 2H, H-3) ; 2.20-2.08 (m， 1H， H-2) ; 1.90-1.78 (m, 1H, H隱l); 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 3H, H-21)。
13CNMR(CDC13): 175.2 ; 137.7 ; 135.9 ; 129.5 ; 122.6 ; 120.1; 119.4 ; 119.0 ; 111.2 ; 111.1 ; 64.2 ; 56.1 ; 53.8 ; 53.3 ; 51.1 ; 38.0 ; 30.3 ; 27.9 ; 22.0 ; 13.4。
IR(膜)3368, 2916, 2855, 1714, 1461, 1264, 740 cm"。 MS (ESI TOF) : 337 [M+H+] (100)。 [a]D20 = + 35 (c = 2.3 ; CHC13)
Na-甲酯基異長(zhǎng)春堿(11)
16Me OC
CO2Me 20 21
在(TC將10 (1.35 g, 4 mmol， 1 equiv.)的THF (20 mL)溶液滴加至氫 化鉀(0.72 g, 6.3 mmol, 1.5 equiv.)的THF (10 mL)的混懸液中。在(TC攪 拌30分鐘后，滴加氯甲酸甲酯(0.5 mL， 6.3 mmol, 1.5 equiv.)。在0°C 攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)置于環(huán)境溫度并持續(xù)攪拌18小時(shí)。加入飽 和K2CO3水溶液(10mL)。用CH2C12 (3x20 mL)萃取水相，收集有機(jī)相， 用Na2S04干燥并在真空下濃縮。然后采用硅膠層析法純化粗產(chǎn)物(洗脫 液CH2Cl2/MeOH 97/3)，得到白色固體狀的11 (1.3 g， 3.3 mmol， 82%)。
化學(xué)式C23H26N204 M = 394 g.mol"
Rf = 0.4 (CH2Cl2/MeOH 94/6)
F = 62。C-64°C
醒R (CDC13) : 8.08 (d, J = 7.9 Hz， 1H, H陽(yáng)l 1) ; 7.48 (d, J = 7.3 Hz: 1H, H-14) ; 7.38-7.16 (m, 2H, H-12和H-13) ; 5.32- 5.18 (m, 1H， H-20); 4.06 (s， 1H， H-5) ; 3.86 (s, 3H， C02CH3) ; 3.68 (m, 1H, H-7) ; 3.54 (s, 3H, C02CH3) ; 3.40-3.12 (m, 2H, H-7和H-8) ; 2.99 (m, 1H, H-19) ; 2.86 (m, 1H, H-19) ; 2.80- 2.65 (m， 2H, H-8和H-l); 2.44 (d, J = 16 Hz, 1H， H-3); 2.30 (d, J = 16 Hz, 1H, H-3) ; 2.06 (m, 1H, H-2) ; 1.76 (d, J = 14Hz, 1H, H-l) ; 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H, H-21)。
13C雇R (CDC13) : 173.4 ; 151.8 ; 138.1 ; 135.8 ; 129.5 ; 124.6; 122.7 ; 119.7 ; 118.2 ; 115.5 ; 60.6 ; 57.9 ; 54.1 ; 53.0 ; 52.0 ; 37.5 ; 29.7 ; 27.9 ;21.8 ; 12.6。
MS (ESI TOF) : 395 [M+H+] (100)。
H脂S (TOF MS ES+):
C23H27N204的計(jì)算值 395.1971
395.1956
+ 48 (c=1.0;CHCl3)
Na-甲酯基-19-氧代異長(zhǎng)春堿(12)將11 (270 mg, 0.69 mmol, 1 equiv.)的THF (10 mL)溶液加至5 mL Na2C03 (675 mg， 6.4 mmol, 9.3 equiv.)的水溶液中。在0。C滴加碘(800 mg: 3.2 mmol, 4.6 equiv.)的THF (12 mL)溶液。然后將反應(yīng)介質(zhì)置于環(huán)境溫 度并持續(xù)攪拌18小時(shí)。接著加入飽和Na2S203 (15 mL)水溶液，并將反 應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后用CH2Cl2(3x20mL)萃取水相。合并有機(jī) 相，用Na2S04干燥并在真空下濃縮。然后采用硅膠層析法純化粗產(chǎn)物 (洗脫液CH2Cl2/MeOH 98/2)，得到白色固體狀的12 (230 mg， 0.56 mmoL 82%)。
化學(xué)式C23H24N205 M = 408 g.mo1—1
Rf = 0.4 (CH2Cl2/MeOH 94/6) F = 94°C-96°C
麗R (CDC13) : 8.04-7.97 (m, 1H, H-ll) ; 7.52-7.43 (m, 1H, H-14) ; 7.36-7.21 (m, 2H, H-12和H-13) ; 5.53-5.41 (m, 1H, H- 20) ; 4.66 (s, IH, H-5) ; 4.32-4.17 (m， IH, H-7) ; 3.93 (s， 3H, C02CH3) ; 3.60 (s， 3H， C02CH3) ; 3.28-3.15 (m, 3H， H-7和H-8) ; 2.97 (dd, J = 14 Hz禾口 J = 1.8 Hz, 1H， H-1); 2.84- 2.76 (m， IH, H-2); 2.56-2.48 (m， 2H, H陽(yáng)3); 2.00-1.89 (m, 1H， H隱l); 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H, H-21)。
13C NMR (CDC13) : 174.6 ; 172.0 ; 151.6 ; 136.4 ; 135.1 ; 132.5; 129.2 ; 124.9 ; 122.8 ; 120.9 ; 118.1 ; 117.0 ; 115.6 ; 61.5 ; 60.1 ; 58.7 ; 53.2 ; 52.1 ; 40.3 ; 38.9 ; 37.2 ; 28.5 ; 21.2 ; 20.8 ; 13.9 ; 13.1。
MS (ESI TOF) : 409 [M+f] (100); 817 [2M+H^] (34)。D20 = + 2 5 5 (c = 0.4 ; CHC13)
(4凡20/ )-Na-甲酯基-3-氫-4, 20-二羥基-19-氧代長(zhǎng)春堿(13)
18C02Me OH
Me02C
在0。C將Os04的f-BuOH (2.5%, 1.9 mL， 0.154 mmol, 0.05 equiv.)溶 液加至12 (1.26 g, 3.08 mmol, 1 equiv.)的丙酉同/水混合(8/l)溶液(27 mL) 中，在15分鐘分步加入NMO (0.72 g, 6.2 mmol， 2 equiv.)。在0°C 15分 鐘后，將反應(yīng)介質(zhì)置于環(huán)境溫持續(xù)攪拌18小時(shí)。加入飽和Na2S203水 溶液(15mL)和水(15mL)終止反應(yīng)，再攪拌20分鐘。用CH2C12 (4x30 mL)萃取反應(yīng)混合物。合并有機(jī)相，用Na2S04干燥并在真空下濃縮。 然后采用硅膠層析法純化粗產(chǎn)物(洗脫液CH2Cl2/MeOH97/3)，得到白 色固體狀的13 (1.16 g, 2.61 mmol, 85%)。
化學(xué)式C23H26N207 M = 442 g.mol'1
Rf = 0.5 (CH2Cl2/MeOH 9/1)
F= 102°C-104°C
'H NMR (CDC13) : 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H-l 1); 7.44 (d, J =7.9 Hz, 1H, H-14); 7.35-7.20 (m， 2H, H-12和H-13); 4.77 (s, 1H， H誦5); 4.30-4.18 (m，H, H-7) ; 4.05-3.93 (m, 1H, H- 20) ; 3.92 (s， 3H, C02CH3) ; 3.63 (s， 3H, C02CH3) ; 3.34-3.08 (m， 3H, H畫7和H-8) ; 2.88 (dd, J = 14.0 Hz J = 1.8 Hz, 1H, H-l) ; 2.65-2.60 (m， 1H, H-2); 2.02-1.74 (m, 3H, H-l和H-3); 1.16 (d,J = 6.1 Hz, 3H, H-21)。
13C NMR (CDC13) : 174.1 ; 172.5 ; 151.7 ; 135.3 ; 129.0 ; 125.1; 123.0 ; 118.2 ; 117.2 ; 115.6 ; 69.8 ; 59.2 ; 55.9 ; 53.4 ; 53.3 ; 52.9 ; 42.1 ; 38.5 ;37.5 ;36.7 ;21.1 ; 17.8。
IR (KBr片)3402, 2954， 1741, 1657, 1458， 760 cm-1
MS (ESI TOF) : 443 [M+f] (11); 465 [M+Na+] (100); 907 [2M+Na+] (36)。
HRMS (TOF MS ES+):
C23H26N207Na的計(jì)算值 465.1638 實(shí)際值 465.1631 [a]D20 = + 97 (c = 0.5 ; CHC13)
19(4R, 20i )-Na-甲酯基-3-氫-4, 20-二羥基硫酸酯-19-氧代長(zhǎng)春堿(14)
在0。C將三乙胺(0.15 mL, 1.04 mmol， 2.3 equiv.)加入二醇13 (200 mg, 0.45 mmol, 1 equiv.)的CH2C12 (5 mL)溶液，然后滴加亞硫酰氯(43 ^L, 0.59 mmol, 1.3 equiv.)。在(TC30分鐘后，加入飽和NaCl (5 mL)溶 液和水(5mL)結(jié)束反應(yīng)。用CH2Cl2(3xl0mL)萃取水相。合并有機(jī)相， 用Na2S04干燥并在真空下濃縮。
然后將粗產(chǎn)物直接置于7.5 mL CH3CN和6.5 mL H20的混合物中， 并劇烈攪拌。然后相繼加入RuCl3 (5 mg, 0.023 mmol, 0.05 equiv.)禾口 NaI04 (242 mg, 1.13 mmol, 2.5 equiv.)， 1小時(shí)30分鐘后，加入Et20 (12 mL)。延長(zhǎng)攪拌10分鐘。用3x10 mL Et20萃取水相，然后用水(30 mL), 飽和NaHC03 (30 mL)溶液和飽和NaCl (30 mL)溶液洗滌合并的有機(jī) 相。用Na2S04干燥有機(jī)相并在真空下濃縮。采用硅膠層析法(洗脫液 CH2Cl2/MeOH 98/2)純化，生成白色固體狀的14 (137 mg, 0.27 mmol, 60%)。
化學(xué)式C23H24N209S M = 504 g.moF1
Rf = 0.5 (CH2Cl2/MeOH 95/5) F = 140°C-142°C
H畫R (CDC13) : 7.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H-ll) ; 7.44 (d， J = 7.3 Hz: 1H, H-14); 7.37-7.30 (m, 2H, H-12和H-13) ; 5.12 (s， 1H, H-5) ; 4.75 (q, J =6.7 Hz, 1H, H-20); 4,24-4.13 (m, 1H, H-5) ; 3.99 (s, 3H， C02Cil3); 3.68 (s, 3H， C02Qi3) ; 3.53- 3.47 (m， 1H， H-7) ; 3.35-2.95 (m, 2H, H-8) ; 2.97 (dd, J =14.0 Hz和J = 1.6 Hz, 1H， H誦l) ; 2.90-2.85 (m， 1H， H-2); 2.45-2.38 (m, 2H, H-3) ; 2.02-1.96 (m, 1H, H-1) ; 1.64 (d， J = 6.7 Hz, 3H, H-21)。
13C NMR (CDC13) : 173.2 ; 171.5 ; 152.4 ; 136.1 ; 134.8 ; 129.3; 125.6 ; 123.5 ; 118.8 ; 117.5 ; 116.0 ; 94.8 ; 84.9 ; 56.9 ; 55.1 ; 54.0 ; 53.4 ;40.9 ; 38.4 ; 37.7 ; 32.3 ; 21.2 ; 15.8。
IR(KBr片)1735, 1687, 1459， 1382， 1215, 904 cm—1。 MS (ESI TOF): 505 [M+H+] (100); 1009 [M+Na+] (13)。 [a]D20 = + 165 (c = 0.3 ; CHC13)
(20i )-Na-甲酯基-20-羥基-19-氧代長(zhǎng)春堿(15)
將NBu4F (1M，在THF中，6.3 mL, 6.3 mmol, 2 equiv.)溶液滴加入 硫酸酯14 (1.59 g, 3.16 mmol， 1 equiv.)的THF (25 mL)溶液中。在環(huán)境溫 度攪拌18小時(shí)后，加入H2S04 2M的THF (37 mL)溶液和3.7 mL水。 在環(huán)境溫度攪拌48小時(shí)后，加入飽和NaHC03溶液(200 mL)。用AcOEt (4x50mL)萃取水相，合并有機(jī)相，用Na2S04干燥，過(guò)濾然后在真空下 濃縮。然后采用硅膠層析法純化粗產(chǎn)物，并分離到白色固體狀的15 (828 mg， 1.95 mmol, 62%)。
化學(xué)式C23H24N206 M = 424 g.mol-1
Rf = 0.3 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
F = 188。C-190°C
]HNMR (CDC13) : 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H-ll); 7.44 (d， J =7.9 Hz, 1H, H-14) ; 7.35-7.20 (m, 2H， H-12和H-13) ; 6.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H, H-3) ; 5.24 (d, J = 1.7Hz, 1H， H-5) ; 4.41-4.33 (m, 1H, H-20) ; 4.17-4.03 (m, 1H, H-7) ; 3.94 (s, 3H, C02CH3) ; 3.57 (s, 3H, C02CH3) ; 3.47-3.17 (m: 4H, H-8, H-2和H-7); 2.88 (dd， J = 14.0 Hz禾口 J = 1.8 Hz， 1H, H-l) ; 2.02 (dd,J= 14.0Hz和J = 1.8 Hz, 1H, H-l); 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H， H-21)。
13C NMR (CDC13) : 174.1 ; 173.8 ; 152.0 ; 145.3 ; 136.6 ; 135.3; 129.3 ; 128.5 ; 125.1 ; 123.1 ; 118.4 ; 116.7 ; 115.8 ; 67.1 ; 58.0 ; 54.3 ; 53.6 ; 52.8 ; 44.0 ; 40.7 ; 38.4 ; 21.3 ; 21.1。
IR (KBr片):3414, 2944, 1743, 1653, 1458， 1437, 1327, 1242, 754 cm-1 oMS (ESI TOF) : 447 [M+Na十](100); 871 [2M+Na十](64)。 [a]D20 = +181 (c = 0.7 ; CHC13)Hr甲酯基-19,20-二氧代長(zhǎng)春堿(16)將烯丙醇15 (100 mg， 0.236 mmol, 1 equiv.)的8 mL 二氯甲烷溶液 冷卻至0°C 。立刻加入140 mg活化的二氧化錳(16 mmol, 70 equiv.)。將得到的黑色混懸液在0。C于氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)30分鐘，然后置于環(huán)境溫度。用硅藻土 545過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后用二氯甲垸徹底洗滌。在減 壓下濃縮過(guò)濾液，得到白色固體狀的烯酮16 (85 mg， 0.201 mmol， 85%)。 化學(xué)式C23H22N206 M = 422 g.mol"Rf=0.4 (EtOAc) F= 108°C-110°C'HNMR(CDCls) : 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-ll); 7,49 (d, J = 7.3 Hz， 1H， H-14) ; 7.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H， H-3) ; 7.37-7.23 (m, 2H， H-12禾口 H-13); 5.80 (d, J= 1.8 Hz， 1H， H-5) ; 4.18-4.02 (m, 1H， H-7); 3.91 (s, 3H, C02CH3) ; 3.65 (m， 1H, H-2) ; 3.49 (s, 3H, C02CH3) ; 3.48-3.34 (m, 1H, H-8); 3.32-3.16 (m， 2H, H-7和H-8); 2.82 (dd, J = 12.8 Hz和J = 2.4 Hz, 1H, H隱l) ; 2.35 (s， 3H, H-21) ; 2.07 (dd, J = 13.4 Hz和J = 3.0Hz, 1H, H-l)。13C NMR (CDC13): 193.3 ; 172.2; 171.6; 151.9; 143.6; 142.3; 135.8; 135.3 ; 129.2 ; 125.2 ; 123.1 ; 118.4 ; 117.0 ; 115.8; 57.3 ; 53.5 ; 52.6 ; 52.5 ; 45.5 ; 41.3 ; 37.4 ; 24.6; 20.9。IR(KBr片)1740, 1668, 1252,751 cm"。MS (ESI TOF ) : 423 [ M+H" ] ( 10 ) ; 445 [M+Na+ ] ( 100 ) ; 8 67 [2M+Na+](32)。HRMS (TOF MS ES+ ):22C23H22N206Na的計(jì)算值 445 . 1376實(shí)際值 445.1357 [a] D20 = + 183 ( c = 1 . 8 ; CHC13)20,20-二氟-19-氧代長(zhǎng)春堿(17)肅眾^Z^": 7V。-伊潔基-，,，-二嚴(yán)-7^-奪/f長(zhǎng)莽滅將烯酮16 (300 mg, 0.71 mmol, 1 equiv.)置于DeoxofluorTM溶液中(3 mL, 16.4 mmol, 23 equiv.)。然后加入三滴乙醇，將反應(yīng)混合物在80°C 攪拌24小時(shí)。然后加入0,6 mL Deoxofluor (3.3 mmol, 5 equiv.)和兩滴 乙醇，并進(jìn)一步在該溫度持續(xù)攪拌48小時(shí)(通過(guò)'HNMR繼續(xù)該反應(yīng) 直至初始產(chǎn)物消失)。用200mL二氯甲烷稀釋反應(yīng)介質(zhì)，然后加入100 mL飽和K2C03水溶液。將混合物在環(huán)境溫度攪拌15分鐘，然后用3x50 mL二氯甲烷萃取水相。合并有機(jī)相，用Na2S04干燥并在真空下濃縮。 然后采用硅膠兩次過(guò)濾純化粗產(chǎn)物(CH2CyMeOH 98/2和C6H12/AcOEt 6/4)，殘余物進(jìn)入下一階段?；瘜W(xué)式C23H22N205F2 M = 444 g.mor1Rf = 0.3 (己烷/AcOEt 40/60)'HNMR(CDC丄3): 8.01-7.99 (m， 1H, H-ll); 7.53-7.47 (m, IH, H-14); 7.38-7.28 (m, 2H, H-12和H-13); 6.87-6,77 (m, IH, H- 3) ; 5.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H， H-5) ; 4.20-4.03 (m， IH, H-7) ; 3.93 (s, 3H, C02CH3) ; 3.61-3.54 (m， IH, H-2) ; 3.57 (s, 3H, C02CH3) ; 3.45-3.20 (m， 3H， H-8和H-7); 2.93-2.83 (m, IH, H-1) ; 2.09-1.98 (m，lH, H-1); 1.81 (dd, J = 18 Hz, J = 18 Hz, 3H, H-21)。紛餘嚴(yán)疾".w ^-二翥-w-奢/e長(zhǎng)泰滅(77」23將2 g碳酸鉀(14.5 mmol)—次加至上述保護(hù)的20,20-二氟長(zhǎng)春堿的 100 mL甲醇溶液中，并在環(huán)境溫度攪拌該混懸液18小時(shí)。然后將50 mL 水加至現(xiàn)在澄清的反應(yīng)介質(zhì)中，并用3x50 mL二氯甲垸萃取混合物。 合并有機(jī)相，用Na2S04干燥并在真空下濃縮。在環(huán)己烷/乙酸乙酯混合 液中沉淀得到的殘余物，得到白色固體狀的17 (118 mg, 0.307 mmol， 43%在兩步中)。化學(xué)式C21H2。F2N203 M = 386 g.mo1—1Rf = 0.3 (CH2Cl2/MeOH 95/5)H畫R (CDC13) : 7.95 (s, 1H, NH) ; 7.52 (d, J = Hz， 1H, H誦ll); 7.26 (d,J = Hz, 1H， H-14); 7.16-7.11 (m, 2H， H-12和H-13); 6.83 (m, 1H, H-3) ; 5.55 (d, J = I Hz, 1H, H-5) ; 4.24 (m, 1H, H-7) ; 3.67 (s， 3H, C02CH3) ; 3.58 (m, 1H, H畫2) ; 3.36-3.24 (m, 3H, H-8和H-7) ; 2.82 (dd, J =13 Hz, J = 2 Hz, 1H, H-l); 2.27 (dd, J = 13 Hz, J = 2 Hz, 1H, H-l) ; 1.82 (dd, J = 18 Hz， J = 18 Hz, 3H, H-21)。13C NMR (CDC13) : 172.8 ; 171.6 ; 139.5 (t, J = 30 Hz); 135.8 ; 135.2 (t, J = 9 Hz) ; 133.8 ; 127.7 ; 122.4 ; 119.7 ; 119.1 (t, J = 233 Hz) ; 118.4 ; 110.6 ; 108.8 ; 56.3 ; 53.6 ; 53.0 44.0 ; 42.8 ; 35.6 ; 22.4 (t， J = 28 Hz); 20.7。[a]D20 = + 155 (c = 0.4 ; CHC13) 20， 20-二氟長(zhǎng)春堿(6)將360 mg硼氫化鈉(9.5 mmol, 26.5 equiv.)—次加至17 (140 mg, 0.36 mmol, 1 equiv.)的50 mL四氫呋喃溶液中。將所得的混懸液冷卻至0°C，置于氮?dú)庵袛嚢?。滴加?.9 mL三氟化硼乙醚(14.6 mmol, 40.5 equiv.)，然后將反應(yīng)混合物置于環(huán)境溫度并攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸去 溶劑，替換成30mL甲醇，該甲醇中含有6mL水和4.5 mL 10%鹽酸 溶液。蒸去甲醇并替換成20mL二氯甲垸。加入40mL飽和碳酸氫鈉 水溶液中和介質(zhì)，然后用3x20 mL 二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，用 Na2S04干燥并在真空下濃縮。采用硅膠層析法純化殘余物(洗脫液: CH2Cl2/MeOH 98/2)，得到白色固體狀的6 (74 mg， 0.2 mmol, 55%)?；瘜W(xué)式C21H22F2N202 M = 372 g.mor1Rf = 0.5 (CH2Cl2/MeOH 95/5)^麗R (CDC13) : 7.68 (s, 1H, NH) ; 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-ll); 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-14) ; 7.20 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H, H-13); 7.14(td, J = 7.5Hz, J= 1.5 Hz, 1H, H-12); 6.61 (m, 1H, H-3); 4.64 (d, J = 2 Hz, 1H, H-5); 3.72 (s, 3H, C02CH3) ; 3.63 (ddd, J = 14 Hz， J = 10 Hz， J =5 Hz, 1H， H-7) ; 3.43 (ddd, J = 14 Hz, J = 5 Hz, J = 5 Hz, IH, H-7) ; 3.32 (ddd, J = 17 Hz， J = 10 Hz, J = 5 Hz， IH, H-8); 3.01 (ddd, J = 17 Hz, J = 5 Hz, J = 5 Hz， IH, H-8) ; 2.88 (m， 3H， H-2和H-19); 2.81 (dd, J = 13 Hz, J =2 Hz, IH, H-l) ; 1.84 (dd, J = 18 Hz, J = 18 Hz， 3H, H-21) ; 1.81 (d, J = 13 Hz, IH, H-l)。13C NMR (CDC13) : 173.4 ; 143.3 (t, J = 28 Hz) ; 136.1 ; 135.3 ; 132.1 (t, J = 9 Hz) ; 128.8 ; 122.1 ; 119.7 (t， J = 232 Hz) ; 119.4 ; 118.3 ; 110.6 ; 110.4 ; 57.0 ; 55.3 ; 52.7 ; 52.3 ; 47.0 ; 37.0 ; 30.8 ; 22.6 (t， J = 28 Hz); 21.6。SM (ESI TOF) : 353 [M-HF+H+] (6); 373 [M+H+] (100)。 [a]D20 = + 43 (c = 0.4;CHCl3)。(4i )-Na-甲酯基-3-氫-4-羥基-19， 20-二氧代長(zhǎng)春堿(18)<formula>formula see original document page 25</formula>將DMSO (1.15 mL, 16.2 mmol， 5.5 equiv.)的CH2C12 (0.850 mL)溶 液滴加至保持在-65"(內(nèi)部溫度)的草酰氯(0.56 mL， 6.47 imol, 2.2equiv.)的CH2Cl2 (25 mL)溶液中。攪拌混合物20分鐘，然后在溫度調(diào) 節(jié)到-6(TC和-65。C之間時(shí)滴加入二醇13 (1.3 g， 2.94 mmol, 1 equiv.)的 CH2Cl2(25mL)溶液。攪拌45分鐘后，加入三乙胺(3.7 mL, 26.5 mmol, 9.0 equiv.)，然后將化合物的溫度置于環(huán)境溫度45分鐘。加入水(20 mL) 和溴(10mL)，然后用CH2Cl2(3x50mL)萃取反應(yīng)混合物。合并有機(jī)相， 用Na2S04干燥并在真空下濃縮。然后采用快速硅膠層析法純化粗產(chǎn)物 (洗脫液CH2Cl2/MeOH 97/3)，得到白色固體狀的酮醇18 (647 mg， 1.47 mmol, 50%)禾口 13 (520 mg, 1.17 mmol, 40%)?；瘜W(xué)式C23H24N207 M = 440 g.mor'F= 123°C-125°CRf = 0.2 (AcOEt)'H NMR (CDC13) : 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H， H-l 1); 7.44 (d, J =7.3 Hz, 1H, H-]4) ; 7.35-7.20 (m， 2H, H-12和H-13) ; 5.16 (si, 1H, OH) ; 5.04 (s, 1H, H-5) ; 4.23-4.04 (m, 1H, H-7) ; 3.91 (s, 3H， C02CH3) ; 3.48 (s， 3H， C02CH3) ; 3.41-3.35 (m, 2H, H隱7和H-8) ; 3.35-3.11 (m， 1H， H-8) ; 2.85 (dd, J = 14.0 Hz和J = 1.8 Hz， 1H, H-l) ; 2.79-2.71 (m, 1H, H-2) ; 2.59 (d, J= 14.0 Hz, 1H， H陽(yáng)3) ; 2.25 (s, 3H， H-21) ; 2.26-2.15 (m， 1H, H-3); 1.91-1.79 (m, 1H, H-l)。13C NMR CCDC13): 204.5 ; 174.3 ; 173.0 ; 151.9 ; 137.1 ; 135.0 ; 129,3 ; 125.1 ; 123.1 ; 118.4 ; 116.6 ; 115.8 ; 57.6 ; 54.9 ; 53.5 ; 52.7 ; 42.1 ; 38.9 ;38.6 ;34.9 ;24.7 ;21.2。IR(KBr片)3270, 2953， 1732, 1652, 1461, 759.747cm"。MS (ESI TOF) : 441 [M+H+] (100)。H腹S (TOF MS ES+):C23H24N207Na的計(jì)算值 463.1481[ct]D 20 = + 121 (c = 0.4 ; CHC13)(4 )-1^-甲酯基-20,20-二氟-3-氫-4-羥基-19-氧代長(zhǎng)春堿(19)463.1472在-78。C將DAST (67 ^L, 0.5 mmol, 5 eq)加至酮醇18 (44 mg, 0.1 mmol, 1 equiv.)的CH2C12 (1 mL)溶液中。然后將反應(yīng)混合物置于環(huán)境溫 度攪拌18小時(shí)。接著，在0。C滴加入10。/。NaHC03的水溶液(5 mL)， 將混合物置于環(huán)境溫度攪拌15分鐘，然后用CH2C12 (3x10 mL)萃取水 相。合并有機(jī)相，用Na2S04干燥并在真空下濃縮。然后采用硅膠層析 法純化粗產(chǎn)物(洗脫液己烷/AcOEt 6/4)，得到19 (26 mg， 0.056 mmol, 56%)?；瘜W(xué)式C22H24F2N206 M = 462 g.mol"Rf = 0.3 (EtOAc)iH畫R (CDC13) : 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-ll); 7.49 (d, J =7.3 Hz, 1H, H-14) ; 7.36-7.26 (m, 2H, H-12和H-13) ; 5.74 (s, 1H, H-5); 4.21-4.05 (m, 1H, H-7) ; 3.97 (s, 3H， C02CH3); 3.66 (s， 3H, C02CH3) ; 3.30-3.15 (m: 4H， H-8， H-7和H-l) ; 2.73 (m, 1H, H-2) ; 2.62-2.52 (m, 1H, H-l); 2.15-2.05 (m, 1H, H-3) ; 1.83 (d, J = 14 Hz, 1H， H-l) ; 1.66 (dd, J = 19 Hz, J = 19 Hz, 3H， H-21)。MS (ESI TOF) : 485 [M+Na十](100)。Hr甲酯基-20-氟-19-氧代長(zhǎng)春堿(22)將烯丙醇15 (20 mg, 0.05 mmol, 1 equiv.)的CH2C12 (0.7 mL)溶液加 至DAST (8 jiL, 0.06 mmol, 1.2 equiv.)的CH2C12 (0.1 mL)溶液中。然后 將反應(yīng)混合物置于環(huán)境溫度攪拌15分鐘。接著在(TC滴加入飽和K2C03 水溶液(2 mL)，將混合物置于環(huán)境溫度攪拌15分鐘，然后用CH2C12(3x2mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用Na2S04干燥并在真空下濃縮。然 后采用制備型硅膠板純化粗產(chǎn)物(洗脫液CH2Cl2/MeOH 98/2)，得到二 個(gè)表異構(gòu)體A和B (白色固體)形式的22 (10 mg， 0.023 mmol, 49%)。
化學(xué)式C23H23FN205 M = 426 g.moF1
Rf = 0.4 (CH2Cl2/MeOH 95/5)
'HNMR (CDC13) : 8.02 (d, J = 7.9 Hz， 1H, H-ll) ; 7.49 (d, J =7.3 Hz, 1H, H-14) ; 7.35-7.20 (m, 2H, H-12和H-13) ; 6.53-6.48 (m, 1H, H-3); 5.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H A, H-5); 5.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H B, H-5); 4.98 (dq, J = 47.6Hz和J = 6.1 Hz， 1H, H-20); 4.20-4.04 (m, 1H， H-7) ; 3.93 (s, 3H, C02CH3) ; 3.59 (s, 3H, C02CH3) ; 3.53-3.48 (m, 1H, H陽(yáng)7) ; 3.43-3.19 (m, 3H, H-8和H-2) ; 2.89-2.77 (m, 1H, H-1) ; 1.90 (d, J = 13.4Hz, 1H, H-l); 1.51 (dd, J = 23.8 Hz, J = 6.7 Hz, 1HA, H-21) ; 1.46 (dd, J = 23.8 Hz, J = 6.7 Hz, 1HB，H-21)。
13C NMR (CDC13) : 173.5 ; 171.8 ; 171.6 ; 151.9 ; 142.1 ; 141.9 ; 136.5 ; 136.4 ; 135.3 ; 130.0 ; 129.3 ; 125.1 ; 123.1 ; 118.3 ; 116.8 ; 115.8 ; 87.7 (d， J = 161 Hz) ; 87.6 (d, J = 161 Hz); 57.9 ; 57.7 ; 55.2 ; 54.7 ; 53.4 ; 53.3 ; 52.6 ; 44.3 ; 41.1 ; 40.9 ; 40.6 ; 38.7 ; 37.4 ; 29.6 ; 21.5 ; 21.1 ; 19.1 (d, J = 23 Hz) ; 18.4 (d, J = 23 Hz)。
MS (ESI TOF) : 465 [M + K+] (100) ， 891 [2 M + K+] (33)。
Na-甲酯基長(zhǎng)春堿(26)
在(TC將(+)-長(zhǎng)春堿2 (1.0 g, 3.0 mmol, 1 equiv.)的THF (6mL)溶液 滴加至氫化鉀(510mg, 4.5 mmol, 1.5 equiv.)的THF (5 mL)混懸液中。在 O'C攪拌1小時(shí)后，滴加入氯甲酸甲酯(0.35 mL, 4.5 mmol, 1.5 equiv.)。 在(TC攪拌30分鐘后，加入飽和K2C03水溶液(10 mL)。用CH2C12 (3x10 mL)萃取水相，收集有機(jī)相，用Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。 然后采用硅膠層析法純化粗產(chǎn)物(洗脫液CH2Cl2/MeOH 97/3)，得到白
28色固體狀的26 (280 mg, 2.1 mmol, 70%)。 化學(xué)式C23H26N204
M = 394 g.mol
'H薩R(CDCl3) : 8.10(d, J = 7.3 Hz， 1H,H-11); 7.49 (d， J = 7.3 Hz, 1H， H-14) ; 7.33-7.24 (m, 2H, H-12和H-13); 5.99 (m, 1H， H-3) ; 4.21 (s, 1H, H-5) ; 3.87 (s, 3H, C02CH3) ; 3.65 (m, 1H, H-7) ; 3.54 (s, 3H, C02CH3) ; 3.23 (m, 1H， H-8) ; 3.03-2.85 (m, 3H, H-7和H-19) ; 2.47 (m, 2H, H-2和H-8) ; 2.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-l); 2.24 (m, 1H， H-20) ; 1.91 (m, 1H， H-20) ; 1.71 (d， J = 10.3 Hz, 1H， H-l) ; 1.08 (d, J 二 7.3 Hz, 3H， H陽(yáng)21)。
13C麗R (CDC13): 172.9 ; 151.7 ; 147.3 ; 138.6 ; 135.9 ; 129.5 ; 124.5 ; 123.3 ; 122.7 ; 119.6 ; 118.2 ; 115.4 ; 58.5 ; 55.9 ; 55.8 ; 52.9 ; 52.7 ; 52.0 ;38.2 ;31.5 ;26.7 ;21.9^ 10.3。
Na-甲酯基-9-氧代長(zhǎng)春堿C27)
將26 (820 mg, 2.1 mmol, 1叫uiv.)的THF (30 mL)溶液加至15 mL Na2C03 (2.07 g, 19.5 mmol, 9.3 equiv.)水溶液中。在(TC滴加入碘(2.46 g, 9.7 mmol, 4.6叫uiv.)的THF (40 mL)溶液。然后將反應(yīng)混合物置于環(huán)境 溫度并持續(xù)攪拌18小時(shí)。接著加入飽和Na2S203 (30 mL)水溶液，并將 反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后用CH2Cl2(3x30mL)萃取水相。合并有 機(jī)相，用Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。然后采用硅膠層析法純 化粗產(chǎn)物(洗脫液CH2Cl2/MeOH 98/2)，得到白色固體狀的27 (787 mg, 1.93 mmol, 92%)。
化學(xué)式C23H24N205 M = 408 g.mor1
'H NMR (CDC13): 8.06-7.98 (m, 1H, H-ll); 7.53-7.44 (m, IH, H-14); 7.36-7.22 (m, 2H, H-12和H-13); 6.23-6.17 (m, IH, H- 3) ; 4.84 (d， J = 1.8 Hz, IH, H-5) ; 4.19-4.03 (m, IH, H-7); 3.92 (s, 3H, C02CH3) ; 3.60 (s, 3H,C02CH3) ; 3.47-3.37 (m, 1H， H-2) ; 3.36-3.15 (m, 3H， H-8和H-7); 2.83-2.73 (m, 1H, H-l) ; 2.24-1.89 (m, 3H, H-20和H-l) ; 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H，H-21)。
13C NMR (CDC13): 174.5 ; 171.9 ; 151.8 ; 144.1 ; 136.8 ; 135.3 ; 129.3 ; 125.6 ; 125.0 ; 123.0 ; 118.2 ; 116.8 ; 115.7 ; 59.0 ; 57.7 ; 53.4 ; 52.4 ; 44.1 ; 41.0 ; 37.8 ; 26.5 ; 21.1 ; 11.0。
IR (膜)2996, 2959,2881, 1739, 1681, 1461， 1443 cm"。
MS (IC): 409 [M+H"] (100)。 (100)。
A養(yǎng)7'-4',20'-脫水長(zhǎng)春花堿(29)
在0°C ，將30 pL (1 equiv.)三氟乙酸的3 mL CH2C12溶液滴加至296 mg (0.374 mmol, 2 equiv.) 4', 20'-脫水長(zhǎng)春花堿28的3 mL無(wú)水CH2C12 稀釋的溶液中。攪拌10分鐘后，將混合物冷卻至-78。C,并滴加入67 mg (1 equiv.)NBS的3mLCH2Cl2溶液。在-78"C20分鐘后，移走冷浴，15 分鐘后加入15 mL 10% K2C03的水溶液。用CH2C12 (3x15 mL)萃取混 合物。合并有機(jī)相，用Na^04干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物 溶解在40 mL THF/水1/1的混合液中， 一次加入182 mg (2.5 equiv.)四 氟硼酸銀。將混合物置于環(huán)境溫度，并加入30 mL 10% Na2C03水溶液。 用Et20 (2x30 mL)，然后用CH2C12 (2x30 mL)萃取水相。合并有機(jī)相， 用Na2S04干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。采用硅膠層析法純化(洗脫液: CH2Cl2/MeOH 93/7)，得到淺褐色固體狀的29 (58 mg, 0.075 mmol， 20%)。
'HNMR (CDC13) : 9.81 (s, 1H); 8.40 (s， 1H); 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.18-7.09 (m, 3H); 6.28 (s， 1H) ; 6.09 (s, 1H) ; 5.84 (dd， J = 4禾卩10.4 Hz, 1H) ; 5.74 (q, J = 6.4 Hz, 1H) ; 5.38 (s, 1H) ; 5.26 (d, J = 10.8 Hz, 1H); 4.55-4.45 (m， 2H) ; 3.86 (d, J = 13.6 Hz, 1H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H); 3.71 (s， 1H) ; 3.68 (s, 3H) ; 3.50-3.21 (m, 5H) ; 2.81-2.71 (m， 6H); 2.63-2.45 (m， 4H); 2.12-2.05 (m， 4H) ; 1.83 (m， 12H); 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 1.91 (m, 1H); 1.41 (m, 1H) ; 1.23 (m, 1H) ; 0.69 (t, J = 7.6 Hz， 3H)。
13C麗R (CDC13) : 8.1 ; 13.0 ; 21.0 ; 30.0 ; 30.6 ; 32.4 ; 33.5; 38.1 ; 42.6 ; 44.5 ; 45.4 ; 47.5 ; 49.7 ; 50.2 ; 52.1 ; 52.7; 53.2 ; 55.0 ; 55.7 ; 59.8 ; 65.0 ; 76.3 ; 79.6 ; 83.0 ; 93.9; 110.4 ; 118.9 ; 119.8 ; 120.6 ; 122.2 ; 122.9 ;
M = 778 g.mol
32123.3 ; 124.8 ; 128.4 ; 129.7 ; 133.5 ; 134.5 ; 152.9 ; 157.9 ; 170.8; 171. 174.0。
MS (ESI-TOF) : 779 [M+H+] (100)。
權(quán)利要求
1、通式I所示的氟化長(zhǎng)春堿衍生物其中—當(dāng)取代基-X不存在時(shí)虛線表示雙鍵的存在，或者當(dāng)-X代表以下基團(tuán)的取代基時(shí)虛線表示單鍵的存在·H，·OR，·NR′R＂，·SR，或者·鹵原子且R、R′和R＂彼此獨(dú)立地代表氫原子或C1至C6的直鏈或支鏈烷基，—R1，R2和R3彼此獨(dú)立地代表氫原子、氟原子或甲基化基團(tuán)，但條件是基團(tuán)R1和R2至少一個(gè)代表氟原子，且—n＝1或2。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的通式中的20，20-二氟長(zhǎng)春堿，其中虛線 的雙鍵存在，R^代表甲基化基團(tuán)，R2、 R3各自代表氟原子，且r^2。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式中的20-氟長(zhǎng)春堿，其中虛線的雙 鍵存在，R,、 R2、 Rs分別代表氫、氟和甲基化基團(tuán)，且『2。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式中的20，20-二氟-4-羥基長(zhǎng)春堿，其 中虛線的雙鍵不存在，-X代表基團(tuán)-OH， R,為甲基化基團(tuán)，R2、 &各 自代表氟原子，且『2。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的長(zhǎng)春堿氟化衍生物作為合成 中間體在制備長(zhǎng)春花氟化二聚生物堿，特別是長(zhǎng)春氟寧中的用途。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所述二聚生物堿的制 備包括與文多林或與文多林衍生物的偶合反應(yīng)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于通過(guò)文多林與20,20-二氟長(zhǎng)春堿偶合反應(yīng)，生成20',20'-二氟-3'，4'-脫水長(zhǎng)春花堿來(lái)制備長(zhǎng)春氟寧。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于將從所述偶合反應(yīng)得 到的20',20'-二氟-3',4 '-脫水長(zhǎng)春花堿進(jìn)行環(huán)縮小反應(yīng)，接著在C3.-C4. 位進(jìn)行內(nèi)環(huán)雙鍵的還原反應(yīng)。
9、 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的長(zhǎng)春堿氟化衍生物 的方法，其特征在于所述方法包括在氟化反應(yīng)前進(jìn)行長(zhǎng)春堿側(cè)鏈的氧 化反應(yīng)。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，在所述氧化反應(yīng) 之前，通過(guò)催化氫化作用在內(nèi)環(huán)位置對(duì)內(nèi)環(huán)雙鍵進(jìn)行異構(gòu)化從而活化 側(cè)鏈。
11、 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于在兩個(gè)氮原子受保 護(hù)后，將所述內(nèi)環(huán)雙鍵進(jìn)行二羥基化反應(yīng)，導(dǎo)致二醇的生成。
12、 根據(jù)權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于將得到的所述二醇 活化成環(huán)硫酸酯，轉(zhuǎn)化成烯丙醇，然后氧化成相應(yīng)的烯酮，將所述烯 酮進(jìn)行二氟化反應(yīng)，然后進(jìn)行吲哚的脫保護(hù)和酰胺基的還原從而生成 20,20-二氟長(zhǎng)春堿。
13、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述方法包括長(zhǎng)春 堿的兩個(gè)氮原子的保護(hù)反應(yīng)，接著在氟化反應(yīng)前于醇或在酮中進(jìn)行長(zhǎng)春堿側(cè)鏈的烯丙氧化反應(yīng)。
14、根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述氧化步驟在導(dǎo) 致通式II所示的氧化長(zhǎng)春堿衍生物生成的條件下進(jìn)行n其中—n = 1或2，—X代表CO或OS基團(tuán)，—Y代表C02R、 S02R或COR基團(tuán)且R代表芳基或至C4的直 鏈或支鏈烷基，且一Z代表CH-OH或C=0基團(tuán)。
15、通式n所示的氧化長(zhǎng)春堿衍生物n其中—n = 1或2，一X代表CO或C=S基團(tuán)，—Y代表C02R、 S02R或COR基團(tuán)且R代表芳基或C,至C4的直 鏈或支鏈烷基，且—Z代表CH-OH或C=0基團(tuán)。
16、根據(jù)權(quán)利要求15所述的通式II的氧化長(zhǎng)春堿衍生物，其中 i = 2，—X代表C＝O基|才|，一Y代表C02R基團(tuán)且R代表C1至C4的直鏈或支鏈烷基，且 —Z代表CH-OH或C=0基團(tuán)。
17、根據(jù)權(quán)利要求15和16任一項(xiàng)所述的長(zhǎng)春堿氧化衍生物作為 合成中間體在制備長(zhǎng)春花氟化二聚生物堿，且特別是長(zhǎng)春氟寧中的用
18、 根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其特征在于所述二聚生物堿的 制備包括長(zhǎng)春堿氧化衍生物的氧化反應(yīng)，接著進(jìn)行兩個(gè)氮原子的脫保 護(hù)反應(yīng)，生成如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的長(zhǎng)春堿氟化衍生物。
19、 根據(jù)權(quán)利要求18所述的用途，其特征在于所述二聚生物堿的 制備進(jìn)一步包括從氟化和脫保護(hù)反應(yīng)得到的所述長(zhǎng)春堿氟化衍生物與 文多林或文多林衍生物的偶合反應(yīng)。
20、 根據(jù)權(quán)利要求17至19任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于通過(guò) 文多林與20, 20-二氟長(zhǎng)春堿來(lái)制備長(zhǎng)春氟寧，20, 20-二氟-長(zhǎng)春堿通過(guò) 氟化如權(quán)利要求16所述的長(zhǎng)春堿氧化衍生物和對(duì)兩個(gè)氮原子的脫保護(hù) 制備而來(lái)其中Z = C=0，得到20',20'-二氟-3',4'-脫水長(zhǎng)春花堿。
21、 根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其特征在于將從所述偶合反應(yīng) 得到的20',20'-二氟-3',4 '-脫水長(zhǎng)春花堿進(jìn)行環(huán)縮小反應(yīng)，接著在C3.-C4. 位進(jìn)行內(nèi)環(huán)雙鍵的還原反應(yīng)。
22、 下列通式(10)所示的異長(zhǎng)春堿
23、 異長(zhǎng)春堿作為合成中間體在制備長(zhǎng)春花氟化二聚生物堿，且 特別是長(zhǎng)春氟寧中的用途。
24、 根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途，其特征在于所述二聚生物堿的制備包括與文多林或文多林衍生物的偶合反應(yīng)。
25、 根據(jù)權(quán)利要求23和24任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于通過(guò) 文多林與異長(zhǎng)春堿偶合反應(yīng)，生成4',20'-脫水長(zhǎng)春花堿來(lái)制備長(zhǎng)春氟
26、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其特征在于將從所述偶合反應(yīng) 得到的4'，20'-脫水長(zhǎng)春花堿進(jìn)行環(huán)縮小反應(yīng)，接著進(jìn)行偕-二氟化反應(yīng)， 這兩步驟的順序是不可逆的。
全文摘要
本發(fā)明的長(zhǎng)春堿氟化衍生物是指通式(I)其中當(dāng)取代基-X不存在時(shí)虛線表示雙鍵的存在，或者當(dāng)-X代表以下基團(tuán)的取代基時(shí)虛線表示單鍵的存在H、OR、NR′R″、SR或鹵原子且R、R′和R″彼此獨(dú)立地代表氫原子或C₁至C₆的直鏈或支鏈烷基，R₁、R₂和R₃彼此獨(dú)立地代表氫原子、氟原子或甲基化基團(tuán)，但條件是基團(tuán)R₁和R₂至少一個(gè)代表氟原子，且n＝1或2。
文檔編號(hào)C07D471/22GK101522679SQ200780038444
公開日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2007年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月20日
發(fā)明者B·魯索, E·多麗絲, E·焦瓦內(nèi)利, L·穆瓦桑, P·埃利耶, S·科梅斯 申請(qǐng)人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司;原子能源局