背景技術(shù)：
：：結(jié)腸疾病諸如艱難梭菌(c.difficile)結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病的藥物治療要求藥物以有效的形式到達結(jié)腸。當(dāng)前的藥物治療包括口服劑型和注射劑，然而，這些劑量施用形式相對于本發(fā)明的教導(dǎo)具有若干缺點。非靶向劑型經(jīng)常具有對全身的副作用。此外，非靶向劑型可能無法有效到達受感染的位置，因為它們在整個胃腸道中釋放。因此，許多不同的小組已試圖開發(fā)靶向結(jié)腸的制劑。多數(shù)制劑包括ph依賴性包衣。小腸的空腸可以具有5.0-6.0的管腔ph并且小腸的回腸可以具有6.0-7.5的管腔ph(kumar,r.etal.intern.j.pharmtechres.,2008,1，334-346)。結(jié)腸腔ph的范圍可以是6.0-7.6(kumar,r.etal.intern.j.pharmtechres.,2008,1，334-346)。由于小腸的遠端可以具有與結(jié)腸的ph類似的ph，因此，具有ph依賴性包衣的現(xiàn)有制劑并非主要在結(jié)腸處溶解。shah等人的美國專利9192583公開了一種用于揮發(fā)性萜烯基活性成分的多微粒制劑。本公開的微粒包括含有萜烯基活性成分和微纖維素賦形劑的固體內(nèi)核，內(nèi)核上的連續(xù)蛋白質(zhì)底衣，和底衣上的腸溶性包衣。該專利沒有公開果膠或其它多糖的使用。此外，該專利所教導(dǎo)的多微粒在1小時內(nèi)釋放其萜烯基活性成分的50％且在8小時內(nèi)全部釋放。ullah等人的美國專利6224910教導(dǎo)了具有聚甲基丙烯酸酯包衣如l(evonik公司,帕西帕尼，nj)和任選的防粘劑表面包衣的劑型，所述防粘劑可以是疏水材料，諸如滑石粉、硬脂酸鎂或氣相二氧化硅。該制劑在ph3下穩(wěn)定，但在ph4.5下釋放。該專利沒有公開果膠或其它多糖的使用。kelm等人的美國專利5,914,132教導(dǎo)了具有兩個ph依賴性聚合物包衣的藥物劑型。該專利沒有公開果膠或其它多糖的使用。多糖在意圖靶向藥物到結(jié)腸的制劑中有使用。然而，這種制劑是緩釋配方，其不提供在結(jié)腸處集中的藥物釋放。ravishankar等人的美國專利9,237,760公開了一種藥物或保健品內(nèi)核，其由兩個控釋層圍繞。內(nèi)控釋層圍繞內(nèi)核并且包括陽離子共聚物和陰離子共聚物；外控制層包括陰離子共聚物。然而，該專利公開的不是共聚物和多糖在分別單獨的層，也未公開果膠。該專利公開的還是一種緩釋制劑：將完全釋放描述為在“8小時或更短的時間”內(nèi)發(fā)生。newton，a.m.j.等人(intern.j.appl.res.nat.prod.,2012,5,1-16)比較了用果膠和羥丙基甲基纖維素(hpmc)的混合物或eudragit.l100聚甲基丙烯酸酯(evonik公司，parsippany，nj)包衣以形成緩釋制劑的美沙拉嗪(mesalamine)片劑的溶解。該參考文獻沒有公開用果膠和聚甲基丙烯酸酯兩者包衣的劑型。auriemma，g.等人(carbohydratepolymers,2013,92,367-373)描述了一種通過結(jié)合腸溶包衣的造粒技術(shù)制備的多微粒藥物遞送系統(tǒng)。該參考文獻描述了一種制劑，是活性藥物(吡羅昔康)，zn+-果膠和s100聚甲基丙烯酸酯混合的包衣。然而，該文獻沒有公開使用果膠作為微粒物的包衣的一部分。該參考文獻還公開了其制劑在模擬胃液中有約50-65％的藥物釋放。basit等人的美國專利9,023,368描述了一種緩釋腸溶包衣，其是高多糖淀粉(直鏈淀粉，支鏈淀粉)和聚合物諸如s聚甲基丙烯酸酯的混合物，但明確排除多層劑型。milojevic，s.等人(j.controlledrelease,1996,38,75-94)描述了用直鏈淀粉和非ph依賴性聚合物rs/rl30d聚甲基丙烯酸酯分散體分層包衣的各種制劑(用peg300增塑)，但是利用這樣的制劑無法實現(xiàn)結(jié)腸靶向的遞送。因此，該參考文獻建議包括乙基纖維素(陶氏化學(xué)公司，midland，mi)的混合物。watts的美國專利6,228,396描述了意圖在結(jié)腸中靶向釋放藥物的淀粉膠囊。該膠囊具有在ph5或更高的ph下溶解的包衣，該包衣是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。盡管該專利公開了用于填充淀粉膠囊的微粒諸如小片，其沒有公開將ph依賴性包衣直接應(yīng)用到微粒。該專利公開了多糖(包括果膠)作為促進結(jié)腸中釋放的潛在的膠囊包衣材料，但是沒有描述包括果膠的微粒或具有ph依賴性外包衣的微粒。此外，該制劑也作為緩釋制劑：在專利中描述的膠囊中的藥物在轉(zhuǎn)移到中性ph緩沖液后的一個多小時不釋放。因此，需要這樣一種藥物制劑，其在口服之后，在到達結(jié)腸時快速釋放藥物化合物。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明人開發(fā)了藥物遞送系統(tǒng)，其包括可用于靶向藥物至結(jié)腸的口服組合物，以及施用這些組合物的方法。在各種實施方案中，本發(fā)明教導(dǎo)的口服組合物可以是微粒，其包括a)包含活性藥物化合物或其鹽的內(nèi)核，b)圍繞所述內(nèi)核的內(nèi)包衣，以及c)圍繞所述內(nèi)包衣的外包衣。在各種配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的微?？梢允俏⑶颉⑽⑼杌蛐∑?。在各種配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的微粒的內(nèi)核可以包括各種活性藥物化合物的一種，諸如，例如但不限于，一種抗生素或抗炎藥?？梢园ㄓ诒景l(fā)明教導(dǎo)的口服組合物的內(nèi)核的藥物化合物的非限制性實例包括甲硝唑、美沙拉嗪、布地奈德、美沙拉秦(mesalazine)、萬古霉素、非達霉素、利福昔明、環(huán)丙沙星、柳氮磺胺吡啶、奧沙拉嗪、巴柳氮、潑尼松、氫化可的松、英利昔單抗、阿達木單抗、硫唑嘌呤、埃索美拉唑、巰嘌呤、維多珠單抗、環(huán)丙沙星、戈利木單抗、洛哌丁胺、甲氨蝶呤和泮托拉唑。在一些配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的口服組合物可包含藥學(xué)上可接受量的藥物化合物。在一些配置中，微粒中的活性藥物成分的量的范圍可以是1mg直至1000mg，或更高，100-900mg，200-800mg或250-750mg。在各種配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的微粒中的活性藥物成分的重量可以是5mg直至15mg，或約5mg直至約15mg。在各種配置中，藥物化合物的藥學(xué)上可接受的量可以是，例如但不限于，1mg、約1mg、2mg、約2mg、3mg、約3mg、4mg、約4mg、5mg、約5mg、6mg、約6mg、7mg、約7mg、8mg、約8mg、9mg、約9mg、10mg、約10mg、15mg、約15mg、20mg、約20mg、25mg、約25mg、30mg、約30mg、35mg、約35mg、40mg、約40mg、45mg、約45mg、50mg、約50mg、75mg、約75mg、100mg、約100mg、150mg、約150mg、200mg、約200mg、250mg、約250mg、300mg、約300mg、350mg、約350mg、400mg、約400mg、450mg、約450mg、500mg、約500mg、550mg、約550mg、600mg、約600mg、650mg、約650mg、700mg、約700mg、750mg、約750mg、800mg、約800mg、850mg、約850mg、900mg、約900mg、950mg、約950mg、1000mg或約1000mg的藥物化合物。在本發(fā)明教導(dǎo)的口服組合物的一些配置中，藥物化合物的藥學(xué)上可接受的量可以是250mg、500mg或750mg的甲硝唑。在一些配置中，根據(jù)本發(fā)明教導(dǎo)的內(nèi)核可進一步包括賦形劑，以使得內(nèi)核可以包括活性藥物化合物或其鹽和賦形劑的混合物，基本上由或由活性藥物化合物或其鹽和賦形劑的混合物組成。在一些配置中，賦形劑可以是或可以包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑或它們的組合。在一些配置中，賦形劑可以是微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、乳糖一水合物、交聯(lián)的聚乙烯n-吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂或它們的組合。在一些配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的內(nèi)核中的藥物與賦形劑的重量比可以是1:20至20：1，諸如1:20、約1:20、1:10、約1:10、3:20、約3:20、1:5、約1:5、1:4、約1:4、3:10、約3:10、7:20、約7:20、2:5、約2:5、9:20、約9:20、1:2、約1:2、11:20、約11:20、3:5、約3:5、13:20、約13:20、7:10、約7:10、3:4、約3:4、4:5、約4:5、17:20、約17:20、9:10、約9:10、19:20、約19:20、1:1、約1:1、20:19、約20:19、10:9、約10:9、20:17、約20:17、5:4、約5:4、4:3、約4:3、10:7、約10:7、20:13、約10:13、5:3、約5:3、20:11、約20:11、2:1、約2:1、20:9、約20:9、5:2、約5:2、20:7、20:7、10:3、約10:3、4:1、約4:1、5:1、約5:1、20:3、約20:3、10:1、約10:1、20:1或約20:1。在一些配置中，根據(jù)本發(fā)明教導(dǎo)的內(nèi)核可包含藥物化合物，諸如，但不限于，甲硝唑、美沙拉嗪、布地奈德、美沙拉秦、萬古霉素、非達霉素、利福昔明、環(huán)丙沙星、柳氮磺胺吡啶、奧沙拉嗪、巴柳氮、潑尼松、氫化可的松、英利昔單抗、阿達木單抗、硫唑嘌呤、埃索美拉唑、巰嘌呤、維多珠單抗、環(huán)丙沙星、戈利木單抗、洛哌丁胺、甲氨蝶呤、泮托拉唑、其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的組合。在一些配置中，藥物化合物可以是甲硝唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在各種配置中，內(nèi)包衣可包括至少一種藥學(xué)上可接受的多糖，基本上由或由至少一種藥學(xué)上可接受的多糖組成，所述至少一種藥學(xué)上可接受的多糖受存在于結(jié)腸微生物群(例如結(jié)腸細菌)中的一種或多種酶的酶消化(參見，例如,flint,h.j.,etal.,gutmicrobes3:4,289-306,2012)。在一些配置中，所述多糖可以是受由結(jié)腸微生物群產(chǎn)生的酶(諸如，例如，果膠酶)水解的多糖。在一些配置中，內(nèi)包衣所包含的多糖可以是果膠或果膠酶的另一多糖底物。在一些配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的內(nèi)包衣可提供本發(fā)明教導(dǎo)的內(nèi)核的密封包衣。在一些配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的內(nèi)包衣可包括多糖，基本上由或由多糖組成。在某些配置中，多糖可以是藥學(xué)上可接受的多糖，并且可以是果膠酶底物，或受結(jié)腸微生物群產(chǎn)生的(多種)酶消化的另一多糖(nugent,s.g.,etal.,gut48:571-577,2001)。在一些配置中，所述多糖可以是果膠、直鏈淀粉、瓜爾膠、菊粉、右旋糖酐、殼聚糖、硫酸軟骨素或它們的組合。在一些配置中，所述多糖可以是果膠。在一些配置中，果膠可以是高甲酯(hm)果膠。在各種配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的微粒的內(nèi)包衣的重量可以是相對于內(nèi)核的重量的1％，相對于內(nèi)核的重量的約1％、2％、約2％、3％、約3％、4％、約4％、5％、約5％、6％、約6％、7％、約7％、8％、約8％、9％、約9％、10％、約10％、11％、約11％、12％、約12％、13％、約13％、14％、約14％、15％、約15％、16％、約16％、17％、約17％、18％、約18％、19％、約19％、20％或約20％。在一些配置中，外包衣可包含在低ph即ph≤6.0時穩(wěn)定但在ph>6.0時可溶解的聚合物，基本上由或由在低ph即ph≤6.0時穩(wěn)定但在ph>6.0時可溶解的聚合物組成。在各種配置中，外包衣可包含在酸性條件諸如胃中穩(wěn)定但在較高的ph范圍內(nèi)諸如結(jié)腸的管腔的ph下溶解的聚合物，基本上由或由在酸性條件諸如胃中穩(wěn)定但在較高的ph范圍內(nèi)諸如結(jié)腸的管腔的ph下溶解的聚合物組成。在各種配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的口服組合物的外包衣可以在胃ph和上腸道管腔的ph下是穩(wěn)定的，但在結(jié)腸腔ph下可以在30分鐘或更少、約30分鐘或更少、40分鐘或更少、約40分鐘或更少、50分鐘或更少、約50分鐘或更少、60分鐘或更少，或約60分鐘或更少內(nèi)溶解。在各種配置中，能夠在胃環(huán)境中抵抗溶解但可在結(jié)腸環(huán)境中溶解的外包衣可以包括藥學(xué)上可接受的ph敏感的聚合物，基本上由或由藥學(xué)上可接受的ph敏感的聚合物組成，所述藥學(xué)上可接受的ph敏感的聚合物諸如但不限于聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cap)、偏苯三酸乙酸纖維素(cat)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hpmcp)或它們的組合。在一些配置中，外包衣可包含這樣的藥學(xué)上可接受的聚合物，基本上由或由這樣的藥學(xué)上可接受的聚合物組成，所述藥學(xué)上可接受的聚合物可以在包括胃ph(ph1.5-3.5)和上腸道管腔ph(ph4.0-5.0)的低于ph6.0的ph范圍內(nèi)穩(wěn)定但可在包括回腸末端管腔ph和結(jié)腸管腔ph的ph范圍(ph>6)內(nèi)溶解。在各種配置中，外包衣可在ph>6.0直至約ph7.7，至少ph6、至少ph6.5、約ph6.5、至少ph7、約ph7、至少ph7.5、約ph7.5或更高下溶解。在各種配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的微粒可以包括在ph小于6.0時不溶解但在ph≥6.0時溶解的外包衣。在各種配置中，所述外包衣在ph≤6.0下至少兩小時不溶解，諸如，例如，在ph1.0至ph6.0下，但在ph>6.0、ph≥6.1、ph≥6.2、ph≥6.3、ph≥6.4、ph≥6.5、ph≥6.6、ph≥6.7、ph≥6.8、ph≥6.9、ph≥7.0、ph≥7.1或ph≥7.2時在約60分鐘內(nèi)溶解。在一些配置中，外包衣可在ph≥7.0時溶解。在各種配置中，外包衣可在ph1，約ph1、ph≤1.5、約ph1.5、ph≤2、約ph2、ph≤2.5、約ph2.5、ph≤3、約ph3、ph≤3.5、約ph3.5、ph≤4、約4、ph≤4.5、約4.5、ph≤5、約ph5、ph≤5.5、約ph5.5或≤ph6.0時穩(wěn)定。在一些配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的微粒的外包衣，按比例是總微粒重量的3％，約3％、4％、約4％、5％、約5％、6％、約6％、7％、約7％、8％、約8％、9％、約9％、10％、約10％、11％、約11％、12％、約12％、13％、約13％、14％、約14％、15％、約15％、16％、約16％、17％、約17％、18％、約18％、19％、約19％、20％、約20％、21％、約21％、22％、約22％、23％、約23％、24％、約24％、25％、約25％、26％、約26％、27％、約27％、28％、約28％、29％、約29％、30％或約30％的總微粒重量。在一些配置中，根據(jù)本發(fā)明教導(dǎo)的微粒的外包衣可包含藥學(xué)上可接受的ph敏感的聚合物，基本上由或由藥學(xué)上可接受的ph敏感的聚合物組成，所述藥學(xué)上可接受的ph敏感的聚合物諸如但不限于聚甲基丙烯酸酯。在各種配置中，聚甲基丙烯酸酯可以是，例如但不限于，聚合物諸如聚(丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1(例如，fs30d)(evonik公司，parsippany，nj)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1(例如，l100)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2(例如，s100)，其單獨使用或與聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(例如，l30d-55)的組合使用。在一些配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的微粒的外包衣可進一步包括一種或多種藥學(xué)上可接受的包衣添加劑，例如，但不限于，防粘劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或它們的組合。在各種配置中，包衣添加劑可以是，例如但不限于，plasacryltm諸如plasacryltmt20(evonik公司，parsippany，nj)、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、二乙酰單酸甘油酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇單甲基醚、丙二醇、山梨醇、山梨糖醇、tio2、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯或它們的組合。在一些實施方案中，本發(fā)明教導(dǎo)的藥物劑型可以包括多個微粒，每個微粒包含含有藥物化合物的內(nèi)核，圍繞內(nèi)核的多糖內(nèi)包衣和包含聚合物的外包衣，所述聚合物諸如聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cap)、偏苯三酸乙酸纖維素(cat)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hpmcp)或它們的組合，其中，所述外包衣圍繞內(nèi)包衣。在一些配置中，外殼可以包封多個微粒。在一些配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的藥物劑型可以是片劑，其可以包含多個微粒加上額外的賦形劑材料，諸如粘合劑、著色劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、調(diào)味劑、防腐劑、稀釋劑或它們的組合。在一些配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的藥物劑型可以包含多個微粒和膠囊外殼。在一些配置中，外殼可以包含藥學(xué)上可接受的材料，例如，但不限于，明膠、羥丙甲基纖維素或它們的組合。在一些配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的口服組合物諸如片劑或膠囊可包含多個微粒，每個微粒包括含有藥學(xué)上可接受的多糖的內(nèi)包衣。在一些配置中，所述多糖可以是果膠酶底物。在各種配置中，所述多糖可以是，例如但不限于果膠、瓜爾膠、直鏈淀粉、菊粉、右旋糖酐、殼聚糖、硫酸軟骨素或它們的組合。在各種配置中，所述多糖可以是果膠。在一些配置中，果膠可以是hm級果膠。在一些配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的微粒的外包衣可以包含藥學(xué)上可接受的聚合物諸如聚甲基丙烯酸酯。在一些配置中，聚甲基丙烯酸酯可以是聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1或聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1的混合物。在一些配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的口服組合物可以包括含有一種或多種包衣添加劑的外包衣。在一些配置中，包衣添加劑可以是防粘劑、增塑劑和穩(wěn)定劑。在各種配置中，包衣添加劑可以是，但不限于，plasacryltm(evonik公司，parsippany，nj)、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、二乙酰單酸甘油酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇單甲基醚、丙二醇、山梨醇、山梨糖醇、tio2、滑石粉、單硬脂酸甘油酯或聚山梨醇酯。在一些配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的口服組合物可包含在ph小于6.0時不溶解但在ph≥6.0時溶解的外包衣。在一些配置中，外包衣可在ph>6、ph6.5、約ph6.5、ph7、約ph7、ph7.5或約ph7.5時溶解。在一些配置中，外包衣在ph小于6.0時在至少120分鐘內(nèi)不溶解，但在ph≥6.0時在30分鐘或更少時間內(nèi)溶解。在一些配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的口服組合物的微?？梢赃M一步包含賦形劑，例如但不限于，微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂或它們的組合。在各種配置中，微?？梢园s15％的微晶纖維素、約5％的羥丙基纖維素、約3％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和大約0.3％的硬脂酸鎂。在一些配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的口服組合物可以包括外包衣，其包含聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和pasacryltmt20，基本上由或由聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和plasacryltmt20組成。在各種配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:plasacryltmt20比可以是10:1。在各種配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:plasacryltmt20比可以是1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。在各種配置中，外包衣可以包含10:1比率的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和plasacryltmt20。在各種配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和plasacryltmt20的比值可以是1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。在各種配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和plasacryltmt20的比值可以是但不限于20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、17:3、5:1、4:1、3:1、7:3、2:1、13:7、3:2、11:9或1:1(w/w)。在各種配置中，外包衣可包含聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(w/w)，基本上由或由聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(w/w)組成。在各種配置中，外包衣可以包含6:1比值(w/w)的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1。在各種配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)的比值可以是1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1(w/w)。在各種配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1重量比可以是99:1至1:1，諸如但不限于95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或者50:50(％w/w)。在各種配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1比值可以是85:15(％w/w)或約85:15。在一些配置中，外包衣可包含檸檬酸三乙酯、二氧化鈦、和聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1。在各種配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1重量比可以是6:1。在各種配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1重量比范圍可以是1:1直至10:1，并且可以是，例如，1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。在各種配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1比值可以是95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或者50:50(％w/w)。在各種配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1重量比的范圍可以是20:1至1:1，并且可以是，例如，20:1、19:1、18:1、17:1，16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1，9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。在各種配置中，聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1比值可為約20:1、約19:1、約18:1、約17:1、約16:1、約15:1、約14:1、約13:1、約12:1、約11:1、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1、約2:1或約1:1。在各種配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1重量比可以是85:15(％w/w)。在各種配置中，本發(fā)明教導(dǎo)的口服組合物可包含含有果膠和二氧化鈦的內(nèi)包衣。在各種配置中，果膠：二氧化鈦比可以是10:1。在各種配置中，果膠：二氧化鈦比可以是1:1，約1:1、2:1、約2:1、3:1，約3:1、4:1、約4:1、5:1、約5:1、6:1、約6:1、7:1、約7:1、8:1、約8:1、9:1、約9:1、10:1、約10:1或更大。在一些實施方案中，本發(fā)明教導(dǎo)的口服組合物可以是包括多個微粒以及膠囊殼的膠囊。在各種配置中，每個微?？梢园ê兴幬锘衔锏膬?nèi)核，圍繞內(nèi)核的果膠酶敏感的內(nèi)包衣，以及包含聚合物的外包衣，所述聚合物選自由聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cap)、偏苯三酸乙酸纖維素(cat)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hpmcp)和它們的組合組成的組，其中，外包衣包封內(nèi)包衣。在一些配置中，膠囊中的藥物化合物的總量可以是200至800mg甲硝唑，諸如，例如，250、500或750mg甲硝唑。在一些配置中，每個微粒可以進一步包含一種或多種賦形劑，諸如但不限于，微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。在一些配置中，內(nèi)包衣可以包括果膠，并且可以進一步包括二氧化鈦。在一些配置中，果膠：二氧化鈦的比例范圍可以是5:1至20:1，例如5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1或20:1(w/w)。在一些配置中，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1:plasacryltmt20的范圍可以是5:1至20:1，例如5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1或20:1(w/w)。在一些實施方案中，本發(fā)明教導(dǎo)的膠囊可以包括：多個微粒，每個微?？梢园ê屑紫踹?、微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂的內(nèi)核，其中膠囊中的甲硝唑的總量可以是500mg；內(nèi)包衣，其包含10:1比率的果膠和二氧化鈦，其中所述內(nèi)包衣圍繞內(nèi)核；和外包衣，其包含85:15(％w/w)比率的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，其中外包衣包封內(nèi)包衣；且其中膠囊外殼填裝多個微粒。在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明教導(dǎo)的藥物膠囊可以包括多個微粒填充在膠囊外殼中，其中每個微粒包括：含有甲硝唑、微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂的內(nèi)核；包含10:1比率的果膠和二氧化鈦的內(nèi)包衣；和包含10:1比率的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和plasacryltmt20的外包衣。在一些配置中，藥物膠囊可以包括500mg的甲硝唑。在一些實施方案中，治療結(jié)腸疾病的方法可以包括對需要的患者施用根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)的藥物劑型。在一些配置中，結(jié)腸疾病可以是炎癥性腸病，例如艱難梭菌結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病。在一些配置中，所施用的藥物劑型的藥物化合物可以是甲硝唑、美沙拉嗪、布地奈德、美沙拉秦、萬古霉素、非達霉素、利福昔明、環(huán)丙沙星、柳氮磺胺吡啶、奧沙拉嗪、巴柳氮、潑尼松、氫化可的松、英利昔單抗、阿達木單抗、硫唑嘌呤、埃索美拉唑、巰嘌呤、維多珠單抗、環(huán)丙沙星、戈利木單抗、洛哌丁胺、甲氨蝶呤和泮托拉唑，其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的組合。在各種配置中，所述內(nèi)核可以包括甲硝唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在各種配置中，藥物劑型可以具有500mg的甲硝唑。在一些配置中，所施用的藥物劑型可以包括多個微粒，每個微粒包含含有藥物化合物的內(nèi)核；圍繞內(nèi)核的果膠酶敏感的內(nèi)包衣；和包含聚合物的外包衣，所述聚合物選自由聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cap)、偏苯三酸乙酸纖維素(cat)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hpmcp)和它們的組合組成的組，其中外包衣圍繞內(nèi)包衣；且其中膠囊外殼包封多個微粒。在一些配置中，膠囊中的藥物化合物的總量可以是500mg甲硝唑；每個微粒還可以包括微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂；內(nèi)包衣可以包括10:1比率的果膠和二氧化鈦；以及外包衣可以包括10:1比率的聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1和plasacryltmt20。附圖說明圖1是本發(fā)明教導(dǎo)的微粒的示意圖。圖2是填充有本發(fā)明教導(dǎo)的微粒的膠囊的示意圖。圖3是由本發(fā)明教導(dǎo)的微粒和賦形劑壓制成的片劑的示意圖。圖4示出在實施例3中描述的內(nèi)核(具有或不具有羥丙甲基纖維素的密封(內(nèi))包衣)在ph7.0下在50rpm的籃法裝置中的溶出測試。圖5示出具有羥丙甲基纖維素內(nèi)包衣和聚甲基丙烯酸酯外包衣的微粒在ph7.0下在50rpm的漿法裝置中的溶出曲線。圖6示出具有果膠內(nèi)包衣和聚甲基丙烯酸酯外包衣的微粒在ph7.0下在75rpm的漿法裝置中的溶出曲線。圖7示出具有果膠或羥丙甲基纖維素內(nèi)包衣和聚甲基丙烯酸酯外包衣的微粒在ph6.0下在75rpm的漿法裝置中的溶出曲線。具體實施方式本發(fā)明教導(dǎo)的描述不打算限制任何權(quán)利要求的范圍。提供的實施例和方法以進一步說明本發(fā)明的教導(dǎo)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本公開將理解可以在所公開的具體實施方案中進行許多變化并仍然獲得相同或類似的結(jié)果而不背離本發(fā)明教導(dǎo)的精神和范圍。如本文中所使用的，單數(shù)形式“一”和“所述”也意圖包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另有說明。本文描述的方法和組合物利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的實驗室技術(shù)。藥物和劑量方案的施用方法可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的藥理學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)原則來確定，使用由標(biāo)準(zhǔn)參考文本如remington：thescienceandpracticeofpharmacy(alfonsor.gennaro編著，第19版本，1995)；hardman,j.g.等人,goodman&gilman'sthepharmacologicalbasisoftherapeutics,第9版,mcgraw-hill,1996,augsburger,l.l.等人，pharmaceuticaldosageforms-tablets,crcpress,2008,thakur,v.k.等人，handbookofpolymersforpharmaceuticaltechnologies,biodegradablepolymers,johnwiley&sons,2015和rowe,r.c.等人,handbookofpharmaceuticalexcipients,pharmaceuticalpress,2012所提供的方法。本文引用的所有出版物各自都通過引用的方式以其整體并入。如圖1所示，本發(fā)明教導(dǎo)的微粒(4)可包含內(nèi)核(1)，內(nèi)包衣(2)和外包衣(3)，基本上由或由內(nèi)核(1)，內(nèi)包衣(2)和外包衣(3)組成，內(nèi)包衣(2)圍繞內(nèi)核(1)，內(nèi)包衣(2)包含多糖，由或基本上由多糖組成，以及外包衣(3)圍繞內(nèi)包衣，外包衣(3)包含ph依賴性聚合物，基本上由或由ph依賴性聚合物組成。額外的包衣或?qū)?，諸如但不限于外觀包衣或非反應(yīng)性包衣，也可以分隔內(nèi)包衣和外包衣或作為微粒外部的進一步包衣。本發(fā)明教導(dǎo)的微?？砂瑔我坏目诜┬?，或可以是包裝成較大的口服劑型的多微粒的一部分。如圖2所示，明膠膠囊殼(5)可以包含多個微粒(4)。膠囊(8)可以包括主體(6)和帽(7)?？诜o藥后，明膠膠囊殼可在胃中溶解，然后多個微?？梢岳^續(xù)行進到結(jié)腸。或者，如圖3所示，多個微粒(4)可以與一種或多種賦形劑(9)組合并壓制成片劑(10)。在各種配置中，片劑可進一步包有包衣，例如，但不限于，外觀包衣。如本文中所使用的，“微?！笨梢允俏⑼琛⑽⑶蚧蛐∑?，并且可以是較大的劑型的一部分。根據(jù)本發(fā)明教導(dǎo)，微粒、微丸或小片包括內(nèi)核、內(nèi)包衣和外包衣。在各種配置中，微?？梢允?，但不限于，球形或圓柱形。在一些配置中，微?？梢园?-l0mg的藥物化合物，諸如，例如甲硝唑。在一些配置中，微粒可具有約0.3mm直至約5mm的直徑。在各種配置中，微粒的總重量可為約1mg直至約25mg。在各種配置中，劑型可由多個微粒組成。包含多個微粒的劑型可以具有，例如，250mg-1000mg，例如500mg的藥物化合物，如甲硝唑。如本文所用，內(nèi)核包含藥學(xué)活性物質(zhì)，并且可以進一步包括根據(jù)本發(fā)明教導(dǎo)的一種或多種賦形劑。如本文所用，內(nèi)包衣包含的多糖對結(jié)腸的管腔中存在的酶尤其是結(jié)腸微生物群中存在的水解酶引起的消化敏感。內(nèi)包衣可以進一步包括根據(jù)本發(fā)明教導(dǎo)的包衣添加劑。如本文所用，外包衣包括在ph≤6.0時穩(wěn)定，但在ph>6.0時溶解的ph依賴性聚合物。如本文所使用的，密封包衣的內(nèi)核是包有內(nèi)包衣的內(nèi)核。本發(fā)明教導(dǎo)的多糖包括經(jīng)受結(jié)腸微生物的酶水解的多糖。本發(fā)明教導(dǎo)的多糖包括，但不限于，直鏈淀粉、阿拉伯半乳糖(arabinogalactose)、殼糖、環(huán)糊精、硫酸軟骨素、果膠、右旋糖酐、瓜爾膠、木聚糖和菊粉。果膠是從植物初生細胞壁提取的陰離子多糖。醫(yī)藥級果膠以各種商品名市售，例如，(cpkelco,atlanta,ga)。根據(jù)酯化度，果膠以三個等級市售：高甲酯(hm)，傳統(tǒng)的低甲酯果膠(lmc)和低甲酯酰胺化的(lma)。外包衣。如本文所使用的，外包衣是ph依賴性的腸溶衣，其在ph1-6(胃)下穩(wěn)定，但在ph>6(即，在結(jié)腸的管腔中發(fā)現(xiàn)的ph范圍內(nèi))溶解。ph依賴性包衣可以包括，但不限于，聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cap)、偏苯三酸乙酸纖維素(cat)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hpmcp)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(coaterictm，colorcon有限公司，harleysville，pa)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(sureterictmcolorcon有限公司)和鄰苯二甲酸乙酸纖維素(aquaterictm，fmc公司，費城，pa)。羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯以不同的商品名以幾個等級市售，諸如，但不限于，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯hp50(hpmcp-hp50)(usp/nf220824)、hp55(hpmcp-hp55)(usp/nf級200731)和hp55s(shinetsuchemical，東京，日本)。聚甲基丙烯酸酯。聚甲基丙烯酸酯包括可在藥物包衣中使用的聚合物。聚甲基丙烯酸酯以幾種商品名市售，諸如，例如但不限于，(evonik公司，parsippany，nj)。以商品名市售的幾種聚甲基丙烯酸酯可以用于本發(fā)明教導(dǎo)的微粒中，諸如但不限于聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(l30d-55，l100-55)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1(l100，l12,5)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2(s100，s12,5)和聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1(fs30d)。聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1以商品名fs30d在30％的水性分散體中提供并在ph7.0下溶解。聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1以商品名l-30-d-55在30％的水性分散體中提供并在ph5.5下溶解。兩種聚甲基丙烯酸酯的組合可以用于形成在不同的ph水平下溶解的包衣；可以調(diào)整聚甲基丙烯酸酯以及包衣添加劑的相對量以改變包衣的ph穩(wěn)定性。包衣添加劑?？梢詫⒏鞣N材料添加到內(nèi)包衣或外包衣，例如穩(wěn)定劑、增塑劑和/或防粘劑。在一些配置中，穩(wěn)定劑可以是乳化劑，諸如，例如，聚山梨醇酯80。在一些配置中，增塑劑可以是，例如，乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、蓖麻油、二乙酰單甘油酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、丙三醇、聚乙二醇、聚乙二醇單甲基醚、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、山梨醇、山梨糖醇溶液、三醋酸甘油酯、檸檬酸三丁酯和檸檬酸三乙酯。在一些配置中，防粘劑可以是，例如，膠態(tài)二氧化硅、氣相二氧化硅、單硬脂酸甘油酯(gms)、硬脂酸鎂或滑石粉。市售的包衣添加劑可以包含任何前述類型的包衣添加劑的組合。例如，但不限于，以商品名plasacryltm(evonik公司，parsippany，nj)市售的添加劑，其含有穩(wěn)定劑、增塑劑和抗粘劑。plasacryltmt20可以與聚甲基丙烯酸酯fs30d和l-30-d-55(evonik公司，parsippany，nj)一起使用。其它的包衣添加劑可以包括遮光劑或顏料，諸如但不限于，二氧化鈦(tio2)。賦形劑。賦形劑的非限制性實例包括微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素，諸如，例如，polyvinylpyrrolidone提供若干不同的級別，諸如，例如但不限于，k15、k25、k30和k90。羥丙基纖維素可以各種商品名購自各個供應(yīng)商，諸如kluceltm(ashland公司,covington,ky)hfpharm、hxfpharm、mfpharm、mxfpharm、gfpharm、gxfpharm、jfpharm、jxfpharm、lfpharm、jxfpharm、lfpharm、lxfpharm、efpharm、exfpharm、elppharm；nissohpc(nisscamerica公司，newyork，ny)ssl、sl、l和m。稀釋劑。稀釋劑的非限制性實例包括微晶纖維素、乳糖一水合物、無水乳糖、淀粉如玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉或預(yù)膠化淀粉、糖如山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、或果糖、高嶺土、磷酸鈣、硫酸鈣和碳酸鈣。微晶纖維素的非限制性實例包括ph101、ph-102、ph-103、ph-105、ph-112、ph-113、ph-200、ph301和ph-302(fmc公司，費城，賓夕法尼亞州)；101、102和112(dfepharma，paramus，nj)；和(danisco，madison，wi)。粘合劑。粘合劑的非限制性實例包括微晶纖維素、羥丙基纖維素，諸如kluceltm(ashland公司，covington，ky)hf、hxf、mf、mxf、gf、gxf、jf、jxf、lf、jxf、lf、lxf、ef、exf、elp、羥丙甲基纖維素(hpmc)、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、蔗糖、液體葡萄糖、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、明膠、淀粉糊、預(yù)膠化淀粉、藻酸、纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、海藻酸鉀和海藻酸鈉。崩解劑。崩解劑的非限制性實例包括預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉。潤滑劑。潤滑劑的非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、苯甲酸鈉和硬脂酰富馬酸鈉。助流劑。助流劑的非限制性實例包括膠態(tài)二氧化硅、二氧化硅和滑石粉。實施例除非在之前明確提出，實施例可以是預(yù)見性或?qū)嶋H的實施例。實施例1該實施例說明了本發(fā)明教導(dǎo)的無包衣內(nèi)核的制備。表1*添加但不保留為了制造未包衣的內(nèi)核，在高剪切制粒機中按表1中列出的比例混合美沙拉嗪、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉鈉，然后用水造粒以形成濕顆粒。濕材料被擠出滾圓制成微丸。然后將微丸在流化床中干燥以形成含藥微丸。實施例2這個實施例示出可以用于形成本發(fā)明教導(dǎo)的微粒的未包衣內(nèi)核的制備。表2*添加但不保留在該程序中，在配備有底部轉(zhuǎn)輪的流化床中以表2中列出的比例混合萬古霉素和賦形劑乳糖一水合物、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮，然后通過側(cè)噴聚乙烯吡咯烷酮在水中的粘合溶液來制成微球。然后將所得的微球在流化床中干燥。實施例3該實施例示出具有羥丙甲基纖維素包衣的密封包衣的內(nèi)核的制備。表3*添加但不保留制造過程:為了制造內(nèi)核，以表3中列出的比例在混合器中混合甲硝唑、微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。然后在裝有多尖端沖頭的旋轉(zhuǎn)壓片機上將該混合物壓制成小片。然后使用多孔板片劑包衣機對小片進行以hpmc為基底的的密封包衣(spectrablendtm白色)。實施例4本實施例示出形成以果膠為內(nèi)包衣的的密封包衣內(nèi)核的過程。表4*添加但不保留制造過程:為了產(chǎn)生內(nèi)核，以表4中顯示的量在混合器中混合甲硝唑、微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，然后在裝有多尖端沖頭的旋轉(zhuǎn)壓片機上壓制成小片。然后使用多孔板片劑包衣機以表4中顯示的量，使內(nèi)核包于以果膠為基底的的內(nèi)包衣以形成密封包衣的內(nèi)核。實施例5本實施例示出用ph依賴性外包衣包被hpmc密封包衣的內(nèi)核。表5*添加但不保留使用多孔板片劑包衣機以表5中顯示的量用fs30d和plasacryltmt20對實施例3中制備的密封包衣的內(nèi)核，進行進一步外包衣。實施例6這個實施例示出用ph依賴性外包衣包被hpmc密封包衣的內(nèi)核。表6*添加但不保留制造過程：使用多孔板片劑包衣機以表6中顯示的量用85:15(％w/w)的fs30d：l30d-55，檸檬酸三乙酯和tio2分散體的混合物作為外包衣，對實施例3中制備的密封包衣的內(nèi)核進行進一步外包衣。實施例7本實施例說明了本發(fā)明教導(dǎo)的微粒的制造。表7*添加但不保留制造過程:以表7中描述的量用fs30d和plasacryltmt20進一步包被具有果膠內(nèi)包衣的在實施例4中制備的密封包衣的內(nèi)核。多孔板片劑包衣機被用于外包衣的添加制備。實施例8本實施例示出本發(fā)明教導(dǎo)的微粒的制造。如實施例4制造以果膠為內(nèi)包衣的密封包衣的內(nèi)核。然后通過在多孔板片劑包衣機中用85:15(％w/w)的fs30d：30d-55、檸檬酸三乙酯、聚山梨醇酯80和tio2分散體噴霧而將外包衣添加到密封包衣的內(nèi)核。實施例9這個實施例說明了本發(fā)明教導(dǎo)的膠囊的形成。如實施例1制造美沙拉嗪內(nèi)核。然后使用多孔板片劑包衣機用果膠和滑石粉對這些內(nèi)核進行包衣。然后使用多孔板片劑包衣機通過施加fs30d、檸檬酸三乙酯和滑石粉的分散體添加外包衣。然后，將微粒填入明膠膠囊中。實施例10這個實施例示出了本發(fā)明教導(dǎo)的片劑的形成。根據(jù)實施例2制成萬古霉素微球內(nèi)核。然后，使用多孔板片劑包衣機對這些微球包以瓜爾膠層。然后將包含鄰苯二甲酸乙酸纖維素的外包衣施加到瓜爾膠包衣的微球。然后，這些微球與微晶纖維素和乳糖混合并壓成片劑。實施例11該實施例示出根據(jù)本發(fā)明教導(dǎo)的微粒的崩解。將相當(dāng)于一個劑量的，來自實施例5-7中的甲硝唑的微粒浸入10ml的各種ph緩沖液中并觀察崩解時間(dt)。結(jié)果記錄在表8中。表8在實施例5和6中描述的微粒具有包含hpmc(spectrablendtm白色)的內(nèi)包衣，而實施例7中描述的微粒具有包含果膠的內(nèi)包衣。在實施例5和7中描述的微粒具有包含聚甲基丙烯酸酯fs30d和增塑劑plasacryltm的外包衣。在實施例6中描述的微粒具有包含聚甲基丙烯酸酯fs30d和l30d-55，和增塑劑檸檬酸三乙酯的混合物的外包衣。實施例5和7的微粒在ph6.0或更低的ph下不溶解。在微粒的內(nèi)包衣中存在果膠(實施例7)相比于具有hpmc內(nèi)包衣的微粒(實施例5)在ph7.0下的崩解時間增加了一倍。實施例12本實施例示出了在ph7.0下的體外溶出試驗的結(jié)果。在這些實驗中，根據(jù)美國藥典裝置1(轉(zhuǎn)籃法)或裝置2(槳法)進行溶出試驗。在這些實驗中，在實施例3中描述的未包衣的甲硝唑內(nèi)核(不具有內(nèi)或外包衣)在ph7.0(50rpm)下的溶出試驗中在15分鐘內(nèi)在籃法裝置中溶解大約70％，在30分鐘之后達到約72％的溶解(圖4)。如實施例3所描述的以hpmc(spectrablendtm白色)密封包衣的內(nèi)核在相同的條件下在15分鐘內(nèi)溶解大約55％且在30分鐘內(nèi)溶解大約65％。本發(fā)明教導(dǎo)的微粒的藥物釋放速率是以槳法裝置測試。具有hpmc內(nèi)包衣和聚甲基丙烯酸酯fs30d和增塑劑plasacryltm的外包衣的微粒(實施例5)在ph7.0下在15分鐘內(nèi)溶解約40％，且在30分鐘內(nèi)溶解幾乎90％(50rpm持續(xù)20分鐘，100rpm持續(xù)30分鐘)(圖5)。85:15比例的fs30l30d-55(實施例6)得到類似的結(jié)果(圖5)。相反，當(dāng)通過漿法在75rpm，ph7.0下測試時，具有果膠內(nèi)包衣和聚甲基丙烯酸酯fs30d和增塑劑plasacryltm的外包衣的微粒在15分鐘內(nèi)溶解大約5％，且在60分鐘內(nèi)溶解＞80％(圖6)。這些數(shù)據(jù)表明，在ph7.0下，果膠內(nèi)包衣能在15分鐘時延緩藥物釋放，但到60分鐘時促進完全釋放。因此，具有果膠內(nèi)包衣和本發(fā)明教導(dǎo)的聚甲基丙烯酸酯外包衣的微?？梢栽诘竭_結(jié)腸之前延遲初始藥物釋放并且在到達結(jié)腸時提供完全的藥物釋放。實施例13該實施例示出在存在或不存在果膠酶時具有果膠內(nèi)包衣的微粒的溶出。在這些實驗中，對如實施例7所描述的具有果膠內(nèi)包衣的微粒進行使用漿法(ph7.0磷酸鹽緩沖液，75rpm)的溶出試驗。相比于在不存在果膠酶時在相同的ph7.0緩沖液中的溶出，在果膠酶(1.1％v/v)的存在下這些微粒在30分鐘內(nèi)表現(xiàn)出40％更快的溶解(圖6)。不受理論的限制，由于來自微生物群落的果膠酶的存在，果膠內(nèi)包衣能夠促進藥物活性物在結(jié)腸管腔中的靶向釋放。實施例14本實施例示出在ph6.0下的體外溶出試驗的結(jié)果。根據(jù)usp標(biāo)準(zhǔn)使用裝置2(槳法)進行溶出試驗。在這些實驗中，在75rpm槳法和ph6.0下，測試具有fs30d和plasacryltm外包衣的微粒的溶出。在這些條件下，微粒表現(xiàn)出不超過5％的藥物釋放，不管是否有內(nèi)包衣(圖7)。這些數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明教導(dǎo)的微粒在諸如上胃腸道中可見的酸性條件下抵抗溶解。本申請中引用的所有出版物、專利、專利申請和其他參考文獻，每篇以其整體，被參考引用。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12