本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，具體涉及一種奧貝膽酸片劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：奧貝膽酸，英文名為obeticholicacid，又名oca，其化學(xué)名稱為6-乙基鵝脫氧膽酸，是人初級膽汁酸中鵝脫氧膽酸(cdca)的一種新型衍生物，為法尼酯衍生物x受體(fxr)的天然配體，奧貝膽酸屬法尼醇x受體激動劑，通過活化法尼醇x受體，間接抑制細(xì)胞色素7a1(cyp7a1)的基因表達(dá)。由于cyp7a1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。奧貝膽酸由美國intercept制藥公司研發(fā)成功，是二十年來首個研發(fā)用于治療膽汁淤積性肝病的藥物。研究用于那些對舊標(biāo)準(zhǔn)治療藥物熊脫氧膽酸沒有充分應(yīng)答或不能耐受的患者。安慰劑對照的三期臨床試驗(yàn)中，奧貝膽酸(oca)提高了與肝移植風(fēng)險降低相關(guān)的兩個生物標(biāo)志物的水平。臨床研究的復(fù)合終點(diǎn)是堿性磷酸酶至少下降15％，血清堿性磷酸酶的活性低于正常上限的1.67倍，而膽紅素在正常范圍內(nèi)，堿性磷酸酶是用來表示肝臟疾病嚴(yán)重程度的一種生物標(biāo)記物。中國專利申請cn201380043964公開了奧貝膽酸的制備、用途和固體形式，其中包含奧貝膽酸的制備方法、奧貝膽酸的藥物制劑及所述藥物制劑的治療用途。所述奧貝膽酸為薄膜衣片劑，其組成為藥用活性成分、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑和包衣粉組成，按其處方直接壓片包衣，由于奧貝膽酸原料流動性差、靜電大、原輔料不易混合均勻，且原料粘紙粘袋嚴(yán)重，含量不易得到要求，并且所得藥物制劑溶出緩慢且最終溶出度不理想，所以需進(jìn)一步研究，得到安全、有效、質(zhì)量可控的藥物制劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性好、安全、有效、質(zhì)量可控的奧貝膽酸片劑，同時還提供了制備該片劑的方法。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。一種奧貝膽酸片劑，包含活性成分奧貝膽酸和藥用輔料，所述奧貝膽酸片劑通過固體分散技術(shù)制備而成，藥用輔料中包含兩種固體分散體載體，分別為醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(hpmcas)和聚乙二醇6000(peg6000)，還包含兩種崩解劑，分別為低取代羥丙纖維素(l-hpc)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)。進(jìn)一步的額，上述奧貝膽酸片劑，所述hpmcas和peg6000的重量比例為1:1.6。上述奧貝膽酸片劑，所述l-hpc、pvpp的重量比例為1:1。更進(jìn)一步的，上述奧貝膽酸片劑，所述的藥用輔料還包含填充劑、潤滑劑和助流劑；所述填充劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、直壓乳糖、甘露醇，或其組合；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、三硅酸鎂、硬脂富馬酸鈉，或其組合；所述的助流劑選自膠態(tài)二氧化硅。具體的，上述奧貝膽酸片劑，其由以下組分制備而成：一種上述奧貝膽酸片劑的制備方法，包括制備奧貝膽酸固體分散體和壓片的步驟。進(jìn)一步的，上述奧貝膽酸片劑的制備方法，制備奧貝膽酸固體分散體采用噴霧干燥工藝。更進(jìn)一步的，上述奧貝膽酸片劑的制備方法，所述噴霧干燥工藝為進(jìn)風(fēng)溫度控制在60℃以下；進(jìn)液速度控制在10ml/min以下。優(yōu)選的，上述奧貝膽酸片劑的制備方法，所述進(jìn)風(fēng)溫度控制在55～60℃，進(jìn)液速度控制在9ml/min～10ml/min。具體的，一種上述奧貝膽酸片劑的制備方法，包括如下步驟：1)固體分散體的制備a、稱取處方量的奧貝膽酸原料，加甲醇超聲3min，甲醇的體積ml是奧貝膽酸重量g的40倍；b、稱取處方量的hpmcas和peg6000，無水乙醇超聲5min，無水乙醇的體積ml是hpmcas和peg6000總重量g的40倍；c、將步驟b所得溶液加入到步驟a所得的奧貝膽酸溶液中，邊加邊攪拌，加完后，超聲2min混合均勻，以10ml/min以下的進(jìn)液速度、60℃以下的進(jìn)風(fēng)溫度，進(jìn)行噴霧干燥，得到白色固體分散物；2)壓片d、稱取處方量的l-hpc、pvpp、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂備用；e、將上述輔料過30目篩，過篩后的l-hpc、pvpp、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅及奧貝膽酸固體分散體于單臂混合機(jī)中20轉(zhuǎn)/分、混合15分鐘，最后加入處方量的硬脂酸鎂，混合5分鐘；f、將混合好的物料于單沖壓片機(jī)進(jìn)行壓片，即得奧貝膽酸片劑。為了得到安全、有效、質(zhì)量可控的藥物制劑，本發(fā)明進(jìn)行了長期研究。本發(fā)明處方中包含的微晶纖維素是作為填充劑使用，其用量隨其它輔料用量的變化進(jìn)行相應(yīng)的變化，以確保其它輔料在處方中所占比例的恒定。少量的微晶纖維素有助流劑和崩解劑的作用，除微晶纖維素外，處方中填充劑還可以是預(yù)膠化淀粉、直壓乳糖、甘露醇，效果相當(dāng)。針對奧貝膽酸原料流動性差、靜電大、原輔料不易混合均勻，且原料粘紙粘袋嚴(yán)重等問題，本發(fā)明做了長時間研究，最終確定先將原料制成奧貝膽酸固體分散體，再與輔料進(jìn)行壓片，奧貝膽酸固體分散體流動性好，穩(wěn)定性好，無靜電且不存在混合不均勻、粘紙粘袋嚴(yán)重等問題，并且能明顯改善奧貝膽酸的溶出行為，提高奧貝膽酸片的穩(wěn)定性。本發(fā)明在奧貝膽酸片劑的研制過程中，重點(diǎn)對固體分散體載體以及崩解劑的種類及用量進(jìn)行了考察。選用hpmcas、peg6000作為固體分散體載體進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，并對其用量進(jìn)行了篩選。經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明最終確定固體分散體載體為hpmcas和peg6000聯(lián)用，并且兩者比例為1:1.6時，效果最佳。hpmcas是羥丙纖維素的乙酸酯和琥珀酸酯的混合物，hpmcas為兩親性聚合物，其中乙酰基提供疏水性，琥珀酰基提供親水性，親水端可與難溶性藥物產(chǎn)生疏水結(jié)合，親水端有助于在水性介質(zhì)中形成穩(wěn)定的膠束結(jié)構(gòu)，并且hpmcas吸濕性較低，有利于提高固體分散體的穩(wěn)定性。在奧貝膽酸固體分散體中，藥物以無定型形態(tài)存在，屬于高能態(tài)不穩(wěn)定體系，在貯存過程中有重結(jié)晶的傾向，hpmcas可以起到抑晶作用，抑制藥物重結(jié)晶，減慢固體分散體中分子運(yùn)動，提高藥物穩(wěn)定性。選用l-hpc、pvpp作為崩解劑進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，并對其用量進(jìn)行了篩選，最終確定崩解劑種類與用量。本發(fā)明最終確定的崩解劑為l-hpc和pvpp聯(lián)用，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)得出，l-hpc能提高前期溶出速率，pvpp可以提高后期的溶出速率，兩者協(xié)同作用，從而最終實(shí)現(xiàn)對溶出速率的控制。對于崩解劑的用量，本發(fā)明也進(jìn)行了深入研究，最終確定崩解劑總量在處方總量4％-6％之間，單個崩解劑用量在2％-3％之間時，奧貝膽酸溶出行為較好，并且有關(guān)物質(zhì)的量較低。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明所述內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。實(shí)施例1固體分散體載體種類及用量的考察本發(fā)明在限定載體總量為處方總量60％的條件下，考察了載體種類及其比例對奧貝膽酸片溶出行為產(chǎn)生的影響，分別于15min、30min、45min、60min、90min、120min取樣測定溶出度，具體內(nèi)容見表1。表1由表1可以看出hpmcas和peg6000聯(lián)用，且兩者比例為1:1.6時，溶出行為最好。實(shí)施例2崩解劑種類的考察本發(fā)明在限定崩解劑總量為處方總量4％的條件下，考察了崩解劑種類對奧貝膽酸片溶出行為的影響，分別于15min、30min、45min、60min、90min、120min取樣測定溶出度，具體內(nèi)容見表2。表2由表2可以看出，l-hpc提高奧貝膽酸片前期溶出度，pvpp提高奧貝膽酸片后期溶出度，兩者協(xié)同作用，效果最佳。實(shí)施例3崩解劑用量的考察本發(fā)明在選定崩解劑種類的情況下，對兩種崩解劑用量進(jìn)行了考察，具體內(nèi)容見表3。表3編號l-hpc(％)pvpp(％)崩解劑總量(％)最終溶出度(％)11127521.51.5384322498433699544898由表3數(shù)據(jù)可以看出，崩解劑用量增加到一定程度后繼續(xù)增加其用量對溶出已沒有增溶效果，只會無謂的增加生產(chǎn)成本，而且過多的崩解劑還會增加藥物的吸濕性，造成藥物結(jié)塊、雜質(zhì)增多，穩(wěn)定性變差等一系列問題的產(chǎn)生。因此崩解劑總量在4％-6％的范圍內(nèi)，單個崩解劑用量在2％-3％的范圍內(nèi)效果最佳。實(shí)施例4奧貝膽酸片的制備處方制備過程：1)固體分散體的制備a、稱取25g奧貝膽酸原料，加1000ml甲醇超聲3min；b、稱取60ghpmcas和60gpeg6000，加4800ml無水乙醇超聲5min；c、將步驟b所得溶液加入到步驟a所得的奧貝膽酸溶液中，邊加邊攪拌，加完后，超聲2min混合均勻，以10ml/min的進(jìn)液速度、60℃的進(jìn)風(fēng)溫度，進(jìn)行噴霧干燥，得到白色固體分散物；2)壓片d、稱取處方量的l-hpc、pvpp、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂備用；e、將上述輔料過30目篩，過篩后的l-hpc、pvpp、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅及奧貝膽酸固體分散體于單臂混合機(jī)中20轉(zhuǎn)/分、混合15分鐘，最后加入處方量的硬脂酸鎂，混合5分鐘；f、將混合好的物料于單沖壓片機(jī)進(jìn)行壓片，即得奧貝膽酸片劑。實(shí)施例5奧貝膽酸片的制備處方制備過程同實(shí)施例4。實(shí)施例6奧貝膽酸片的制備處方制備過程同實(shí)施例4。實(shí)施例8工藝研究本發(fā)明最終確定先將奧貝膽酸制成固體分散體，奧貝膽酸分散體再與輔料混合，直接壓片，奧貝膽酸固體分散體流動性好，穩(wěn)定性好，無靜電且不存在混合不均勻、粘紙粘袋嚴(yán)重等問題，并且能明顯改善奧貝膽酸的溶出行為，提高奧貝膽酸片的穩(wěn)定性。另外按原研處方稱取處方量原輔料，按直接壓片工藝得到三批奧貝膽酸片，分別為直壓1批、直壓2批、直壓3批。本發(fā)明對實(shí)施例4-6制備得到的奧貝膽酸片與采用直接壓片工藝得到的奧貝膽酸片進(jìn)行了對比，具體數(shù)據(jù)見表4。表4編號片重差異(％)含量％含量均勻度溶出度有關(guān)物質(zhì)(總雜％)實(shí)施例4±2.899.811.2398.490.86實(shí)施例5±2.599.591.5099.530.79實(shí)施例6±2.6100.151.9699.380.88直壓1批±7.092.512.3589.701.44直壓2批±7.292.831.9887.991.59直壓3批±7.292.661.4390.151.56表4數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明所述奧貝膽酸片片重差異較小、含量、溶出度均較高、有關(guān)物質(zhì)較低，明顯優(yōu)于采用原研處方工藝。實(shí)施例9影響因素試驗(yàn)為考察本發(fā)明所述奧貝膽酸片的穩(wěn)定性，本發(fā)明人對實(shí)施例4-6制備得到的產(chǎn)品與通過原研處方工藝得到的3批分別進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)研究，具體內(nèi)容如下。實(shí)驗(yàn)條件：高溫60℃放置10天、高濕90％±5％rh放置10天、光照4500±500lx放置10天。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。表5由影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明奧貝膽酸片劑在高溫、高濕、光照條件下放置10天，溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)無明顯變化，穩(wěn)定性良好；按原研處方工藝所得奧貝膽酸片在相同條件下放置10天，溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)有明顯變化，溶出度、含量有些甚至低于2015版藥典要求最低限度。以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，并不用以限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出的若干改進(jìn)、潤飾、等同替換，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁12