本發(fā)明涉及一種注射用多立培南及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：多立培南(doripenem)化學(xué)名稱：(+)-(4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3s,5s)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸一水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下圖式：多立培南的抗菌機(jī)理與其他β-內(nèi)酰胺抗生素相同，通過與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白(penicillinbindingproteins,pbps)結(jié)合抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成。本品與s.aureus、e.coli、p.aeruginosa及其他敏感菌pbps具有極高的親和力。多立培南對絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，包括青霉素酶、頭孢菌素酶以及超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(esbls)。多立培南對人脫氫肽酶(dhp-1)穩(wěn)定，在體內(nèi)不被dhp-1水解，可單獨(dú)使用。多立培南對厭氧或需氧的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌都有強(qiáng)大的抗菌活性。總體上多多立培南的抗菌活性與伊米培南、美羅培南以及ertapenem相當(dāng)。但多尼培南對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌以及耐青霉素的肺炎鏈球菌的活性明顯強(qiáng)于美羅培南，治療社區(qū)獲得性肺炎，ciais和cutis安全有效，用藥后癲癇發(fā)病率低，可望在耐藥革蘭氏陰性菌重癥感染患者的治療中發(fā)揮重要作用。多立培南為日本鹽也義公司開發(fā)的碳青酶烯類新廣譜抗生素，2005年在日本取得藥品生產(chǎn)許可，商品名(finibax)，產(chǎn)品規(guī)格為0.25g(以多立培南水合物計)/瓶和0.5g(以多立培南水合物計)/瓶，2007年后在美國、歐洲等多國家獲批上市，目前國內(nèi)無藥品生產(chǎn)企業(yè)獲批生產(chǎn)多立培南原料或制劑。注射用多立培南的原研處方為多立培南一水合物，直接在無菌環(huán)境下分裝所得，按此工藝制備的樣品，存在以下問題：(1)制劑為單一組分，僅含有多立培南，長期存放制劑不穩(wěn)定，開環(huán)物、有關(guān)物質(zhì)、聚合物逐漸增加，而β-內(nèi)酰胺類抗生素中存在的各類聚合物是引起速發(fā)型過敏反應(yīng)的過敏原。日本if文獻(xiàn)報道，多立培南長期儲存過程中不穩(wěn)定，多立培南開環(huán)物為代表的雜質(zhì)逐漸增加；注射用多立培南與輸液的配伍穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)指出，配物溶液在室溫條件下存放，dp-5(多立培南開環(huán)二聚物)有逐漸增大趨勢。趙國敏在論文研究中將多立培南模擬市售包裝，并將制劑避光放置在5℃恒溫恒濕箱中，通過18個月的長期試驗(yàn)考察，結(jié)果顯示樣品開環(huán)物、有關(guān)物質(zhì)、聚合物均逐漸增加。(2)注射用多立培南復(fù)溶困難，不利于醫(yī)務(wù)人員配藥。注射用多立培南唯一組分為多立培南一水合物，多立培南在水中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中幾乎不溶，市售注射用多立培南(finibax)說明書指出，注射用多立培南(finibax)的配伍溶劑主要為0.9％氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液和el-3號輸液等溶劑，復(fù)溶過程需充分震蕩使其溶解，復(fù)溶困難，不利于醫(yī)務(wù)人員配藥。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對上述市售品存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種注射用多立培南及其制備方法，其優(yōu)勢在于解決了注射用多立培南復(fù)溶困難的問題，也解決了注射用多立培南長期存放時制劑不穩(wěn)定，制劑中的開環(huán)物、有關(guān)物質(zhì)、聚合物逐漸增加的問題，提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性高與用藥的安全性。本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：一種注射用多立培南，其組分包括多立培南和穩(wěn)定劑；多立培南與穩(wěn)定劑的重量比為10:0.5-1；優(yōu)選地，多立培南與穩(wěn)定劑的重量比為10:0.5-0.75。所述的穩(wěn)定劑為碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉中的至少一種；優(yōu)選地，穩(wěn)定劑為碳酸氫鈉。本發(fā)明還提供上述注射用多立培南的制備方法，包括以下步驟：(1)將多立培南與穩(wěn)定劑溶于溶劑中，將該溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用；(2)將噴霧干燥機(jī)箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為15～30分鐘，滅菌后氮?dú)獯蹈?，冷卻待用。(3)將(1)所得除菌過濾后的溶液加熱至45-65℃，優(yōu)選為55℃，進(jìn)料于噴霧干燥機(jī)中，在45-65℃，優(yōu)選為55℃，氮?dú)獯祾呦逻M(jìn)行噴霧干燥8-10h，得干燥顆粒。(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將所得顆粒分裝于潔凈西林瓶中，瓶中充填氮?dú)夂髩壕o膠塞，外軋鋁蓋即得。所述的溶劑為水與藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑的混合溶劑；藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲醇或異丙醇及其混合溶劑；水與藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑的體積比為1:7～27，優(yōu)選為1:10～24。對于注射用多立培南來說，將其單純?nèi)苡谒蛴袡C(jī)溶劑后噴霧干燥均能導(dǎo)致水分或有機(jī)溶劑殘留過大，超過藥典相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則，影響藥物穩(wěn)定性和安全性。在本發(fā)明中，將水與特定有機(jī)溶劑按照一定比例混合后，不僅增加了多立培南的溶解度，又能減少粉末對有機(jī)溶劑的吸附使終產(chǎn)品水分含量與溶劑殘留符合相關(guān)要求，水分含量為4.0～4.5％，有機(jī)溶劑含量低于0.5％，極大減少了其對藥物穩(wěn)定性和安全性的影響。同時噴霧干燥所得顆粒粒徑均勻，形狀規(guī)則，流動性極好，大大減少了車間生產(chǎn)的難度和裝量差異過大的問題。另外，噴霧干燥所得顆粒為微細(xì)液滴干燥所得，干燥過程中液體揮發(fā)通道形成小孔，密布于顆粒表面使其比表面積增大，復(fù)溶時與水接觸面積大，復(fù)溶迅速，有利于醫(yī)務(wù)人員配藥。具體實(shí)施方式參照實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例以及使用的制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以對本發(fā)明進(jìn)行對其進(jìn)行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例1(1)將500g的多立培南與50g的碳酸氫鈉溶于50l的水、甲醇的混合溶劑(水:甲醇的體積比為1:7)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用。(2)將噴霧干燥機(jī)箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為15分鐘，滅菌后氮?dú)獯蹈?，冷卻待用。(3)將(1)中料液加熱至45℃，進(jìn)料于噴霧干燥機(jī)中，在45℃條件和氮?dú)獯祾呦逻M(jìn)行噴霧干燥，干燥時間8h。(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將所得顆粒分裝于潔凈西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮?dú)夂髩壕o膠塞，外軋鋁蓋即得。實(shí)施例2(1)將500g的多立培南與25g的碳酸氫鈉溶于50l的水、異丙醇的混合溶劑(水:異丙醇的體積比為1:27)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用。(2)將噴霧干燥機(jī)箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為30分鐘，滅菌后氮?dú)獯蹈桑鋮s待用。(3)將(1)中料液加熱至65℃，進(jìn)料于噴霧干燥機(jī)中，在65℃條件和氮?dú)獯祾呦逻M(jìn)行噴霧干燥，干燥時間10h。(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將所得顆粒分裝于潔凈西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮?dú)夂髩壕o膠塞，外軋鋁蓋即得。實(shí)施例3(1)將500g的多立培南與37.5g的碳酸氫鈉溶于50l的水:甲醇：異丙醇的混合溶劑(水:甲醇：異丙醇的體積比為1:15:15)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用。(2)將噴霧干燥機(jī)箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為20分鐘，滅菌后氮?dú)獯蹈?，冷卻待用。(3)將(1)中料液加熱至55℃，進(jìn)料于噴霧干燥機(jī)中，在55℃條件和氮?dú)獯祾呦逻M(jìn)行噴霧干燥，干燥時間9h。(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將所得顆粒分裝于潔凈西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮?dú)夂髩壕o膠塞，外軋鋁蓋即得。實(shí)施例4(1)將500g的多立培南與25g枸櫞酸鈉和25g碳酸氫鈉溶于50l的水:異丙醇的混合溶劑(水：異丙醇的體積比為1:15)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用。(2)將噴霧干燥機(jī)箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為15分鐘，滅菌后氮?dú)獯蹈?，冷卻待用。(3)將(1)中料液加熱至45℃，進(jìn)料于噴霧干燥機(jī)中，在45℃條件和氮?dú)獯祾呦逻M(jìn)行噴霧干燥，干燥時間10h。(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將所得顆粒分裝于潔凈西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮?dú)夂髩壕o膠塞，外軋鋁蓋即得。實(shí)施例5(1)將500g的多立培南與25g的枸櫞酸鈉溶于50l的水:甲醇的混合溶劑(水：甲醇的體積比為1:20)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用。(2)將噴霧干燥機(jī)箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為20分鐘，滅菌后氮?dú)獯蹈?，冷卻待用。(3)將(1)中料液加熱至55℃，進(jìn)料于噴霧干燥機(jī)中，在55℃條件和氮?dú)獯祾呦逻M(jìn)行噴霧干燥，干燥時間9h。(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將所得顆粒分裝于潔凈西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮?dú)夂髩壕o膠塞，外軋鋁蓋即得。實(shí)施例6(1)將500g的多立培南與37.5g的枸櫞酸鈉溶于50l的水:甲醇:異丙醇的混合溶劑(水:甲醇:異丙醇的體積比為1:15:15)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用。(2)將噴霧干燥機(jī)箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為30分鐘，滅菌后氮?dú)獯蹈?，冷卻待用。(3)將(1)中料液加熱至65℃，進(jìn)料于噴霧干燥機(jī)中，在65℃條件和氮?dú)獯祾呦逻M(jìn)行噴霧干燥，干燥時間9h。(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將所得顆粒分裝于潔凈西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮?dú)夂髩壕o膠塞，外軋鋁蓋即得。對比例1(1)將500g的多立培南溶于50l的水:甲醇:異丙醇的混合溶劑(水:甲醇:異丙醇的體積比為1:15:15)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用。(2)將噴霧干燥機(jī)箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為30分鐘，滅菌后氮?dú)獯蹈?，冷卻待用。(3)將(1)中料液加熱至55℃，進(jìn)料于噴霧干燥機(jī)中，在55℃條件和氮?dú)獯祾呦逻M(jìn)行噴霧干燥，干燥時間為10h。(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將所得顆粒分裝于潔凈西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮?dú)夂髩壕o膠塞，外軋鋁蓋即得。對比例2將多立培南加入分裝機(jī)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下分裝于潔凈西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮?dú)夂髩壕o膠塞，外軋鋁蓋即得。對比例3(1)將500g的多立培南與2.1g的氫氧化鈉溶于50l的水、甲醇、異丙醇的混合溶劑(水:甲醇:異丙醇的體積比為1:15:15)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用；(2)將噴霧干燥機(jī)箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為30分鐘，滅菌后氮?dú)獯蹈桑鋮s待用。(3)將(1)中料液加熱至55℃，進(jìn)料于噴霧干燥機(jī)中，在55℃條件和氮?dú)獯祾呦逻M(jìn)行噴霧干燥，干燥時間10h。(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將所得顆粒分裝于潔凈西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮?dú)夂髩壕o膠塞，外軋鋁蓋即得。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)例1對實(shí)施例、對比例所得無菌粉末進(jìn)行水分、有機(jī)溶劑殘留，測定方法如下：【水分】取本品，照水分測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅷm第一法a)測定?！練埩羧軇考状?、異丙醇取本品約0.1g，精密稱定，置10ml頂空瓶中，精密加二甲基亞砜5ml使溶解，密封，作為供試品溶液；另取甲醇、異丙醇各適量，精密稱定，用二甲基亞砜定量稀釋制成每1ml中分別約含甲醇、異丙醇、150μg、250μg的混合溶液，再精密量取2ml，置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法(中國藥典二部2010年版附錄ⅷp第二法)測定。以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱(db-624，30m×0.32mm，1.80μm)為色譜柱，起始溫度為25℃，維持15分鐘；再以每分鐘45℃的速率升溫至240℃；檢測器(fid)溫度為300℃；進(jìn)樣口溫度為300℃；頂空瓶平衡溫度為150℃，平衡時間為20分鐘；進(jìn)樣體積為1.5ml。取對照品溶液進(jìn)樣測試，記錄色譜圖，出峰順序依次為甲醇、異丙醇，各成分峰之間的分離度均應(yīng)符合要求。再取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計算，均應(yīng)符合規(guī)定。測定結(jié)果如下表：水分(％)甲醇(％)異丙醇(％)實(shí)施例14.270.006——實(shí)施例24.21——0.007實(shí)施例34.240.0060.007實(shí)施例44.27——0.008實(shí)施例54.260.005——實(shí)施例64.280.0060.007對比例14.220.0070.006對比例24.660.0100.014對比例34.240.0050.004驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)例2對實(shí)施例、對比例所得樣品模擬市售包裝，置入恒溫恒濕箱中進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察，分別于6個月、12個月、24個月、36個月取樣測定ph值、有關(guān)物質(zhì)、聚合物等指標(biāo)，測定方法如下：【酸度】取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，依法測定(中國藥典2010年版二部附錄vih)【有關(guān)物質(zhì)】取本品，加水：甲醇：乙腈混合溶液(70：20：10)溶解并稀釋制成每1ml中約含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加水：甲醇：乙腈混合溶液(70：20：10)稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄vd)測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相a為0.044mol/l磷酸二氫鈉溶液(用1mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至6.2)-乙腈：甲醇(55：20:25)；流動相b為0.045mol/l磷酸氫二鉀溶液(用1mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至6.2)-乙腈：甲醇(95：3：2)。按下表進(jìn)行線性梯度洗脫，柱溫為40℃，檢測波長為210nm。取對照溶液10μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10％；再精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖?！舅帧咳”酒?，照水分測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅷm第一法a)測定?！径嗔⑴嗄暇酆衔铩空辗肿优抛枭V法(中國藥典2010年版二部附錄ⅴh)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用葡聚糖凝膠g-10(40～120μm)為填充劑，柱內(nèi)徑1.3～1.6cm，柱長30cm。流動相a為磷酸鹽緩沖液[0.2mol/l磷酸二氫鈉溶液-0.2mol/l磷酸鈉溶液(50:50)]，流動相b為水，流速為每分鐘1.5ml，檢測波長為300nm。量取0.5mg/ml藍(lán)色葡聚糖2000溶液200μl，注入液相色譜儀，分別以流動相a、b為流動相進(jìn)行測定，記錄色譜圖。理論板數(shù)以藍(lán)色葡聚糖2000峰計算均不低于500，拖尾因子均應(yīng)小于2.0。在兩種流動相系統(tǒng)中藍(lán)色葡聚糖2000峰保留時間的比值應(yīng)在0.93～1.07之間，對照溶液主峰與供試品溶液中聚合物峰與相應(yīng)色譜系統(tǒng)中藍(lán)色葡聚糖2000峰的保留時間的比值均應(yīng)在0.93～1.07之間。另以流動相b為流動相，精密量取對照溶液100μl，連續(xù)進(jìn)樣5次，峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于5.0％。對照溶液的制備取頭孢他啶對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含376μg的溶液(頭孢他啶:多立培南＝1:0.532，相當(dāng)于每1ml中約含多立培南200μg)。測定法取本品適量，精密稱定，加流動相a溶解并制成每1ml中約含20mg的溶液，立即精密量取100μl注入液相色譜儀，以流動相a為流動相進(jìn)行測定，記錄色譜圖。另精密量取對照溶液100μl注入液相色譜儀，以流動相b為流動相進(jìn)行測定，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算?！究梢姰愇铩堪粗袊幍?010年版二部附錄ib執(zhí)行?？疾旖Y(jié)果見下表：結(jié)論，由驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)例1、2中實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出：(1)采用噴霧干燥方法所得產(chǎn)品水分與有機(jī)溶劑殘留符合質(zhì)量控制要求，且復(fù)溶迅速。(2)在長期加速試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)例所得產(chǎn)品相對于現(xiàn)有技術(shù)相比具有開環(huán)物、有關(guān)物質(zhì)、聚合物更加穩(wěn)定的優(yōu)勢，能夠保證用藥的安全性，具有較大的創(chuàng)新性和實(shí)用性。當(dāng)前第1頁12