厄他培南單鈉鹽的純化方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種厄他培南單鈉鹽的純化方法。具體地，本發(fā)明公開了一種低色度厄他培南單鈉鹽的制備方法，其包括步驟：提供包含厄他培南單鈉鹽原料和任選的含鈉無機堿的水溶液；將該水溶液的pH調節(jié)至4.4～6.0后，進行脫色，然后將前述經(jīng)脫色的溶液的pH調節(jié)至5.0～6.0，加入第一溶劑；然后加入第二溶劑，析晶，從而得到經(jīng)結晶的厄他培南單鈉鹽。所述方法制得的厄他培南單鈉鹽色度淺于黃綠1號色且穩(wěn)定，適合臨床應用。
【專利說明】厄他培南單鈉鹽的純化方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于化學領域。具體地，本發(fā)明涉及了一種厄他培南單鈉鹽的純化方法?！颈尘凹夹g】
[0002]厄他培南單鈉鹽(Ertapenem Sodium)是由英國AstraZeneca公司發(fā)明，是一種注射用廣譜長效碳青霉烯類抗生素，2002年在美國首次上市，具有抗菌譜廣、對腎脫氫肽酶-1 (DHP-1)穩(wěn)定、藥動學參數(shù)優(yōu)良、臨床治療效果好、耐受性好、不良反應少、半衰期長、可一天給藥一次等特點，臨床上用于治療成人中度至重度敏感菌引起的感染，對社區(qū)獲得
性混合感染可獲滿意療效。厄他培南單鈉鹽的結構式如下所示:
[0003]
【權利要求】
1.一種厄他培南單鈉鹽的純化方法，其特征在于，包括步驟: a)提供包含厄他培南單鈉鹽原料的水溶液，所述的水溶液任選地含有含鈉無機堿； b)調節(jié)步驟a)的水溶液的pH至4.4~6.0后，加入脫色劑進行脫色，從而得到經(jīng)脫色的溶液； c)調節(jié)前述經(jīng)脫色的溶液的pH至5.0~6.0，加入第一溶劑； d)在步驟c)得到的溶液中加入第二溶劑，攪拌，析晶，從而得到經(jīng)結晶的厄他培南單鈉鹽。
2.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于， 在步驟b)中，調節(jié)步驟a)的水溶液的pH至4.6~5.8 (更佳地4.6~5.0);和/或 在步驟c)中，調節(jié)前述經(jīng)脫色的溶液的pH至5.3~5.8。
3.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于， 所述的厄他培南單鈉鹽原料的純度為85% -97% ;和/或 所述的經(jīng)結晶的厄他培南單鈉鹽的純度為97% -99.99%。
4.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于， 所述的厄他培南單鈉鹽原料包括:厄他培南單鈉鹽A型結晶、厄他培南單鈉鹽B型結晶、厄他培南單鈉鹽C型結晶、厄他培南單鈉鹽D型結晶、厄他培南單鈉鹽E型結晶、無定型厄他培南單鈉鹽、或其組合；和/或 所述的含鈉無機堿包括:碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、或其組合。
5.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于，在步驟a)中， 所述的厄他培南單鈉鹽原料與所述的含鈉無機堿的摩爾比為1:1~1:4 ;和/或 所述的水與所述的厄他培南單鈉鹽原料的質量之比為6:1~12:1。
6.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于， 在步驟a)中，將所述的包含厄他培南單鈉鹽原料的水溶液的溫度控制在-5~20°C ；和/或 在步驟b)中，在調節(jié)步驟a)的水溶液的pH之前，還包括步驟:將步驟a)的水溶液的溫度控制在-2~10°C ;和/或 在步驟c)中，在調節(jié)前述經(jīng)脫色的溶液的PH之前，還包括步驟:將經(jīng)脫色的溶液的溫度控制在-2~10°C ;和/或 在步驟d)中，在加入第二溶劑之前，還包括步驟:將步驟c)得到的溶液的溫度控制在O ~-40。。。
7.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于， 在步驟b)中，采用酸性溶液調節(jié)步驟a)的水溶液的pH，其中，所述的酸性溶液選自下組:甲酸或其Cy有機醇溶液、乙酸或其CV4有機醇溶液、丙酸或其Cy有機醇溶液或鹽酸或其Cy有機醇溶液；和/或 在步驟c)中，采用堿性溶液調節(jié)前述經(jīng)脫色的溶液的PH，其中，所述的堿性溶液選自下組:氫氧化鈉的水溶液或CV4有機醇溶液、碳酸氫鈉的水溶液或CV4有機醇溶液、碳酸鈉的水溶液或Cy有機醇溶液、2-乙基己酸鈉的水溶液或CV4有機醇溶液。
8.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于， 所述的脫色劑包括:活性炭、白土、硅藻土、二氧化硅、離子交換樹脂、或吸附樹脂；和/或 所述的第一溶劑包括:甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或二氯甲烷；和/或 所述的第二溶劑包括:甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或二氯甲烷。
9.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于， 在步驟c)中，第一溶劑與步驟a)中所用水的體積之比為0.5:1~3:1;和/或 在步驟d)中，第二溶劑與步驟a)中所用水的體積之比為0.5:1~3:1。
10.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于，在步驟d)中，在析晶后，還包括步驟:過濾，以及用有機溶劑 洗滌濾餅。
【文檔編號】C07D477/20GK103848832SQ201210497243
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年11月28日 優(yōu)先權日:2012年11月28日
【發(fā)明者】安曉霞, 胡猛, 劉軍, 畢光慶 申請人:上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團有限公司, 綠洲生物技術（南通）有限公司, 江蘇迪賽諾制藥有限公司