本發(fā)明涉及用于傷口敷料的裝置。更具體地說，本發(fā)明涉及包括絲素蛋白納米纖維的用于傷口敷料的裝置。

背景技術(shù)：

本領(lǐng)域中已知有幾種類型的用于傷口敷料的裝置。例如石膏的簡單敷料用于簡單的傷口，例如小切口或瘀傷；某些傷口(例如由燒傷或糖尿病潰瘍造成的傷口)是慢性的，其治療更為復(fù)雜，且通常需要特殊的傷口敷料。其他傷口也有同樣的情況，例如褥瘡或壓力性潰瘍、手術(shù)傷口開裂，這種傷口即使使用縫線也無法在標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間內(nèi)愈合，或者皮膚和組織的相當(dāng)大一部分已經(jīng)損失。在這種情況下，正常的生理愈合過程通常受阻，并且傷口不會結(jié)痂。對于這些傷口，本領(lǐng)域已知的是提供特殊的傷口敷料，其可含有有助于傷口結(jié)痂和愈合的藥物或物質(zhì)。

使用絲素蛋白作為制備傷口敷料的物質(zhì)是已知的。絲素蛋白是一種蛋白質(zhì)聚合物，以其作為生物材料的應(yīng)用而廣為人知。絲素蛋白源自家蠶繭(bombixmoricocoons)，其具有一系列有趣的特性。這些特性可通過不同的加工技術(shù)高度控制，以便實(shí)現(xiàn)可控的降解速率、特定的表面特性、高機(jī)械強(qiáng)度、孔隙率和氣體滲透性。絲素蛋白也可吸收特定物質(zhì)，例如藥物、生長因子等。最后，可用不同的方法加工絲素蛋白，以獲得特定的機(jī)械性能，形成水凝膠、薄膜、電紡纖維、海綿狀結(jié)構(gòu)等不同形式。在下面的描述中，絲心蛋白一詞也表示絲素蛋白。

專利申請wo2012040310a2使用絲素蛋白作為包含激活富血小板血漿(aprp)的電紡纖維的可選成分。由于存在aprp使得纖維結(jié)構(gòu)類似于血液制品，這種纖維是高度可滲透的，并且是細(xì)胞粘附的理想選擇。aprp的存在也使得該結(jié)構(gòu)能夠長期和持續(xù)地釋放存在于aprp中的生長因子。因此，這種類型的纖維專用于傷口治療或組織工程。

專利申請ep2545943使用絲素蛋白作為多孔生物基質(zhì)層的可能組分。該專利將至少兩個(gè)這樣的層用粘結(jié)劑或粘合劑連接起來。通過粘結(jié)劑連接至少兩個(gè)多孔生物基質(zhì)層，并且可以以相同的方式加入更多的層以增加材料的厚度。這種多層結(jié)構(gòu)旨在治療疼痛。

專利申請cn103446617a使用絲素蛋白作為輸送硫酸慶大霉素/明膠微球復(fù)合物的方式。絲素蛋白以支架的形式使用，并且通過將所述復(fù)合物加入到絲素蛋白溶液中，然后用所述溶液來制備絲素蛋白骨架，從而所述骨架已經(jīng)加載了所述微球復(fù)合物。該結(jié)構(gòu)具有長效的抗菌和藥物緩釋功能，可應(yīng)用于傷口愈合和敷料。

所有這些方法都需要向絲素蛋白結(jié)構(gòu)中加入物質(zhì)或涂層，使用絲素蛋白作為輸送介質(zhì)來治療傷口，以及/或者使用絲素蛋白的結(jié)構(gòu)特性來增強(qiáng)細(xì)胞生長。所有這些修飾在絲素蛋白結(jié)構(gòu)形成之后通過將所述物質(zhì)添加到所述結(jié)構(gòu)來進(jìn)行；或者將所述物質(zhì)和絲素蛋白一起處理，同時(shí)將絲素蛋白形成其優(yōu)選形式，例如微纖維，因此這種絲素蛋白提供的應(yīng)用范圍是有限的，取決于其所攜帶的藥劑。

用于傷口敷料的已知醫(yī)療裝置也有源自敷料中使用的藥物的問題。例如，在上述aprp中生長因子的存在可能導(dǎo)致傷口中細(xì)菌的增殖并增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。為了解決這個(gè)問題，已知可在敷料裝置中添加抗生素或殺菌物質(zhì)；在某些情況下，使用ag作為殺菌劑。然而，這種解決方案涉及進(jìn)一步的問題：阻礙組織的生長，或者在使用殺菌劑ag的情況下，導(dǎo)致殺菌劑在受治療個(gè)體的身體中積聚。

因此，需要一種可以廣泛地應(yīng)用于許多不同類型的傷口的傷口敷料裝置，其不需要攜帶特定物質(zhì)就能發(fā)揮功效，但如有需要，也能夠與特定物質(zhì)結(jié)合。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是解決上述問題，并且提供一種傷口敷料裝置，其能夠用于許多不同類型的傷口，以支持愈合過程，并有助于抵抗感染或避免感染，特別是來自外部環(huán)境的感染，其不需要攜帶特定物質(zhì)就能發(fā)揮功效，但如有需要，也能夠與特定物質(zhì)結(jié)合。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種醫(yī)療裝置，其可用于多種傷口，主要是慢性傷口；具體來說，本發(fā)明的目的是提供一種傷口敷料，其可與多種傷口療法結(jié)合使用，例如：一般來說，任何消除感染并促進(jìn)傷口愈合過程的藥物或物質(zhì)，例如局部生長因子、血小板凝膠、用作消毒劑的酸性或堿性物質(zhì)、碘仿，以及任何治療方法，例如負(fù)壓傷口療法和高壓氧療法。

通過本發(fā)明提供的根據(jù)權(quán)利要求1的傷口敷料可實(shí)現(xiàn)上述目的。本發(fā)明的傷口敷料包括由納米纖維制成的絲素蛋白層，并且還包括以多層結(jié)構(gòu)排列的吸水部件。在使用中，絲素蛋白將面向傷口，而吸水部件將被絲素蛋白層與傷口隔開。吸水層與納米結(jié)構(gòu)絲素蛋白層結(jié)合，以保持潮濕的環(huán)境，從而促進(jìn)絲素蛋白納米纖維與細(xì)菌之間的相互作用。所述相互作用例如可以是物理的(例如靜電力)、化學(xué)的和/或形態(tài)上的，例如細(xì)菌與絲素蛋白納米結(jié)構(gòu)之間的形態(tài)親和力。

本文中的“納米纖維”一詞是指纖維的平均纖維直徑小于900nm，優(yōu)選為200至800nm。

在本申請中，“傷口”一詞旨在表示皮膚的任何類型的改變或損傷，包括受污染的、受感染和菌落群聚的傷口，其中所述傷口是慢性傷口，并且難以愈合，例如褥瘡、潰瘍或手術(shù)后傷口。根據(jù)本發(fā)明的傷口還包括皮膚損傷，例如燒傷或曬傷傷口、真菌感染。

絲素蛋白結(jié)構(gòu)由平均直徑為200至800nm、優(yōu)選為400至700nm(以掃描電子顯微鏡sem-fegmira3測定；以15個(gè)樣品的算術(shù)平均值計(jì)算；優(yōu)選通過使用比例尺校準(zhǔn)的軟件計(jì)算)的納米纖維制成。優(yōu)選地，絲素蛋白層是電紡絲素蛋白，其是具有適合用于體外細(xì)胞培養(yǎng)的結(jié)構(gòu)的類型。該結(jié)構(gòu)優(yōu)選由非定向絲素蛋白纖維制成，但也可使用對齊的纖維。

所述絲素蛋白層的重量在10-40g/m²的范圍內(nèi)，優(yōu)選為15-35g/m²，更優(yōu)選為25-35g/m²，例如約27-29g/m²。

在最優(yōu)選的實(shí)施例中，絲素蛋白層由100％絲素蛋白制成，這意味著它不含任何其他組分，特別是不含可能釋放到使用者體內(nèi)的peo(聚環(huán)氧乙烷)(在絲繭的預(yù)處理和處理過程中從未使用)、藥物、活性成分和/或殺菌物質(zhì)。

優(yōu)選地，所述吸水部件包括以下材料中的至少一種：粘膠，聚酯，纖維素，棉纖維，泡沫，凝膠形成顆粒，凝膠形成纖維，紗布，以及具有液體吸收性能的傷口敷料成分。所述吸水層通過本領(lǐng)域已知的傳統(tǒng)技術(shù)獲得，例如通過獲得織物或無紡布層的方法獲得。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施例，所述吸水層是粘膠/聚酯的重量比為70/30的混合物。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述吸水層位于兩個(gè)絲素蛋白層之間。這樣的裝置可通過折疊由一個(gè)絲素蛋白層和一個(gè)吸水層制成的裝置而成。

根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，所述兩個(gè)層的重量比(即絲素蛋白層重量/吸水層重量)在1：10至3：4的范圍內(nèi)，優(yōu)選為1：3，即1/4絲素蛋白層及3/4吸水層。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述吸水部件可包括殺菌物質(zhì)，即藥物、藥劑、或類似裝置。

在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的傷口敷料包括使所述敷料的至少一部分(即與吸水層或吸水部件結(jié)合的絲素蛋白層)附著到使用者的皮膚上的裝置。為此，相對于使用者的皮膚在所述裝置的外部提供另一個(gè)層，其包括適合于將所述裝置保持在使用者的皮膚上的粘合性物質(zhì)；根據(jù)傷口的范圍選擇具有粘合劑的外層的尺寸。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，絲素蛋白層和吸水部件的組合足夠?qū)捯愿采w傷口和相鄰的健康皮膚，以避免傷口的滲出物流出到健康皮膚上并可能感染。

所述絲素蛋白結(jié)構(gòu)由平均纖維直徑小于900nm、優(yōu)選為200至800nm、最優(yōu)選為400至700nm(在掃描電子顯微鏡sem-fegmira3上通過使用比例尺校準(zhǔn)的軟件測量)的納米纖維制成。優(yōu)選地，所述絲素蛋白層通過以本領(lǐng)域已知的方式電紡絲素蛋白溶液而獲得，其平均厚度在幾微米至200微米的范圍內(nèi)，例如50至200微米。在電紡材料上進(jìn)行結(jié)晶化學(xué)處理(例如用甲醇漂洗)以改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)并獲得絲素蛋白的化學(xué)物理性質(zhì)。

關(guān)于如何制備適用于本發(fā)明的絲素蛋白層的完整說明可參見eng.lifesci.2008,8,no.3,219–225,alessandrino等，electrospunsilkfibroinmatsfortissueengineering，特別是第2.1點(diǎn)和表1。所得的絲素蛋白納米纖維層適合于細(xì)胞生長，即細(xì)胞增殖。

制備合適的絲素蛋白層的另一種方法與上述方法類似，但不使用libr，而是使用甲酸和cacl2。

所述絲素蛋白層的優(yōu)選重量范圍是10-40g/m²，優(yōu)選為15-35g/m²(克每平方米)。

本發(fā)明提供了優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。所述裝置能夠覆蓋傷口，同時(shí)物理地從其中除去細(xì)菌，而不需要額外的物質(zhì)，例如殺菌劑。

事實(shí)上，意外地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的絲素蛋白納米纖維(即絲素蛋白的電紡納米纖維)可在用于治療傷口的裝置中作為從傷口捕獲和除去細(xì)菌的元件。絲素蛋白的納米結(jié)構(gòu)層在形態(tài)上與ecm(細(xì)胞外基質(zhì))相似，從而提供了一個(gè)在尺寸和幾何形狀方面與大多數(shù)細(xì)菌相容的環(huán)境，促進(jìn)了它們在所述層上的附著。此外，吸水層通過產(chǎn)生潮濕環(huán)境并促進(jìn)絲素蛋白納米纖維和細(xì)菌之間的靜電和物理相互作用而有助于所述結(jié)合。

所述傷口敷料裝置包括由電紡絲素蛋白組成的基質(zhì)(或?qū)?，以及可由棉纖維、纖維素、聚酯、或粘膠組成的吸水材料層。所述絲素蛋白將與患者接觸，并且將患者與所述吸水材料分開，同時(shí)允許傷口中的滲出液通過。所述絲素蛋白基質(zhì)可以是傷口和吸水材料之間的一片，也可以是位于吸水材料兩側(cè)的兩片。

所述絲素蛋白基質(zhì)的平均直徑為200至800nm，優(yōu)選為400至700nm，其密度在0.2-0.4kg/dm³的范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.25-0.35kg/dm³。

所述吸水材料導(dǎo)致液體從傷口通過所述絲素蛋白基質(zhì)流動到所述吸水材料本身，這使得所述絲素蛋白層保持濕潤并使其作為一種過濾器。這與絲素蛋白的化學(xué)物理性質(zhì)相結(jié)合，使得絲素蛋白層與液體攜帶的細(xì)菌結(jié)合。由于物理和靜電力，細(xì)菌保持與絲素蛋白結(jié)合，所述物理和靜電力例如疏水相互作用，其被吸水材料產(chǎn)生的富含水的環(huán)境增強(qiáng)。特別是，鞭毛細(xì)菌傾向于與絲素蛋白緊密結(jié)合，因?yàn)楸廾哂信c電紡絲素蛋白納米纖維相似的尺寸。此外，這種絲素蛋白層的結(jié)構(gòu)使得細(xì)菌容易與其接觸，因此與絲素蛋白本身相互作用，因?yàn)樗鼋Y(jié)構(gòu)中的間隙與細(xì)菌和其它一般微生物的數(shù)量級相同。

因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是使用如上所述的絲素蛋白作為捕獲細(xì)菌的元件，其在用于治療傷口的裝置中特別有用。

這種裝置不需要添加物質(zhì)來發(fā)揮其功能，但如有需要，也可以根據(jù)需要添加所述物質(zhì)，優(yōu)選添加到吸水部件中，因?yàn)樵摬牧喜粫蓴_用于治療傷口的主要療法。如前所述，本發(fā)明的傷口敷料裝置也可應(yīng)用于潰瘍、手術(shù)后傷口、燒傷或曬傷傷口、真菌感染等情況，或應(yīng)用于諸如衛(wèi)生棉條和尿布等物品中。

附圖說明

現(xiàn)參考以下示例性和非限制性附圖進(jìn)一步說明本發(fā)明，其中：

圖1是根據(jù)本發(fā)明的傷口敷料的一個(gè)實(shí)施例的示意性橫截面圖；

圖2a和2b是根據(jù)本發(fā)明的傷口敷料的另一個(gè)實(shí)施例的示意性橫截面圖；

圖3a和3b分別是圖1和圖2的實(shí)施例的變型的示意性橫截面圖；

圖4-5是絲素蛋白納米纖維層的細(xì)節(jié)的sem圖像；

圖6-7-8是本發(fā)明的裝置的細(xì)節(jié)的sem圖像和橫截面圖。

應(yīng)注意的是，附圖顯示的并不是所述裝置及其部件相對于傷口和相對于彼此的真實(shí)尺寸。

具體實(shí)施方式

現(xiàn)參考附圖1至2b，傷口敷料1包括吸水部件4和由具有上述特征的絲素蛋白納米纖維制成的傷口接觸層2。絲素蛋白層與傷口7接觸；一般來說，絲素蛋白層2的一部分(通常是周邊部分)也將與使用者的皮膚3接觸。

類似地，在圖2a示出的傷口敷料中，吸水部件夾在兩個(gè)絲素蛋白納米纖維層之間。從圖2b可見，這樣的裝置可以簡單地通過折疊由一個(gè)絲素蛋白層和一個(gè)吸水層制成的裝置來獲得；因此，在該實(shí)施例中，折疊吸水材料層以提供實(shí)際上由兩個(gè)互相疊加并在一端連接在一起的層構(gòu)成的吸水層。

傷口敷料1包括吸水部件4、由具有上述特征的絲素蛋白納米纖維制成的傷口接觸層2。

圖2a和2b的裝置是優(yōu)選的裝置，其中吸水部件4夾在兩個(gè)絲素蛋白納米纖維層2之間，該裝置可簡單地通過折疊由一個(gè)絲素蛋白層和一個(gè)吸水層制成的裝置來獲得，而不需要密封所述裝置的三個(gè)自由邊緣。當(dāng)需要時(shí)，該裝置允許用治療劑進(jìn)行定制治療；在這種情況下，醫(yī)護(hù)人員可打開(即展開)圖2a和2b的裝置，將適當(dāng)?shù)乃巹┓胖迷谖諏?上，并使邊緣重新靠近，然后將其施用到待治療個(gè)體的傷口上。

在一個(gè)示例性實(shí)施例中，將圖2b的裝置部分地展開(即打開)，并將無菌生理溶液添加到吸水材料層4中。該濕潤裝置的目的是為具有低滲出物的傷口提供水分；由于絲素蛋白層2是疏水性的，所以液體/水分緩慢地通過它向傷口滲透，并且部分通過上絲素蛋白層(即外絲素蛋白層)滲透。

根據(jù)另一個(gè)示例性實(shí)施例，可將藥物組合物添加到吸水層4中。

反之亦然，吸水材料4通過從傷口的液體吸收水分而變得濕潤，并且由此所述吸水層將使傷口保持足夠的濕度以幫助其愈合過程。

現(xiàn)參考圖3a和3b，在所示的示例性實(shí)施例中，圖1和圖2的所述結(jié)構(gòu)具有附加的粘合劑層或其它聚合物(即硅樹脂或pdms)層，使得傷口接觸層2在所述粘合劑層或聚合物層6上形成島狀物。所述粘合劑層或其它聚合物層6設(shè)置在膜基底5與部件2粘合的一側(cè)上。

圖4示出了具有1000倍放大率的掃描電子顯微鏡圖像。

圖5示出了具有10000倍放大率的掃描電子顯微鏡圖像和纖維直徑的測量分析；圖4和圖5使用掃描電子顯微鏡sem-fegmira3拍攝。電子顯微鏡使用制造商提供的軟件測量直徑；該軟件使用比例尺校準(zhǔn)。由圖中可見，圖5中測量的纖維的平均直徑值為780nm。

圖6、7和8示出了裝置的兩個(gè)層的不同放大倍數(shù)的掃描電子顯微鏡圖像，其中可見纖維直徑的差異(絲素蛋白對比由粘膠/聚酯制成的吸水劑)。由圖中可見，絲素蛋白纖維的平均直徑小于800nm，而吸水性纖維的平均直徑大于1微米或更大。

如上所述，本發(fā)明使用絲素蛋白納米纖維來為細(xì)菌和微生物提供它們可以附著并保留在其中的結(jié)構(gòu)。因此，通過移除本發(fā)明的敷料裝置，細(xì)菌也將被移除。

當(dāng)所述傷口裝置用作傷口的主要藥物，且可以通過例如傳統(tǒng)的醫(yī)用紗布或繃帶或膏藥或其他類似的固定裝置保持在傷口上的適當(dāng)位置時(shí)，膜基底和粘合劑不是必需的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述裝置可包括適合于與負(fù)壓裝置一起使用的附加層，因此在該實(shí)施例中粘合劑膜基底也不是必需的，其可由另一種聚合物膜或?qū)尤〈?/p>

本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及本發(fā)明的裝置用于負(fù)壓傷口療法(npwt)的用途。

本發(fā)明的傷口敷料也可用作體液的吸收體，即作為兒童和成人尿布和婦女吸水裝置的一部分。

在本發(fā)明的另一個(gè)示例性實(shí)施例中，所述絲素蛋白納米纖維含有殺菌物質(zhì)或殺菌化合物。優(yōu)選地，所述殺菌物質(zhì)或殺菌化合物在電紡前已存在于絲素蛋白溶液中；根據(jù)殺菌物質(zhì)的類型，可從絲素蛋白納米纖維中釋放殺菌物質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述殺菌物質(zhì)永久地與絲素蛋白結(jié)合；這種類型的物質(zhì)例如可以是基于季銨化合物的永久性抗菌物質(zhì)。

本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種治療傷口的方法，其包括向有需要的個(gè)體施用根據(jù)本發(fā)明的裝置。

本發(fā)明的方法包括負(fù)壓傷口療法(npwt)。

參見圖2a和2b，所述方法還包括以下步驟：將治療劑放置在所述吸水層4上并使邊緣重新靠近，然后將其施用到待治療的個(gè)體的傷口上。

本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種制備根據(jù)本發(fā)明的裝置的方法，包括以下步驟：

a.在室溫以及溫和攪拌條件下通過接觸cacl2和甲酸使純絲素蛋白網(wǎng)溶解；

b.將步驟(a)中所得的粘稠溶液倒入適當(dāng)?shù)娜萜?，并靜置以使甲酸蒸發(fā)；

c.將步驟(b)中的絲素蛋白+cacl2混合物純化除去cacl2以獲得絲素蛋白膜；

d.將步驟(c)的膜剝下并晾干；

e.在溫和攪拌條件下用甲酸處理所述膜，并將絲素蛋白和甲酸的溶液轉(zhuǎn)移到注射器中以進(jìn)行電紡。

根據(jù)已知方法獲得純絲素蛋白網(wǎng)。

根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，吸水層選自：粘膠纖維，聚酯纖維，纖維素纖維，棉纖維，泡沫，凝膠形成顆粒，凝膠形成纖維，紗布，以及具有液體吸收性能的傷口敷料成分，優(yōu)選為粘膠/聚酯的重量比為70/30的混合物。

本發(fā)明還涉及通過上述方法獲得或可獲得的傷口敷料裝置。

所述裝置的上述優(yōu)選實(shí)施例也適用于本發(fā)明的方法。