發(fā)明領域
本發(fā)明涉及用于癌癥疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含具有抗癌活性的化合物(即，3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物)與n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺的組合。
發(fā)明背景
本發(fā)明具有發(fā)現(xiàn)具有有價值性質的新藥物組合物的目的，特別是可用于制備藥物的那些組合物。
另外，本發(fā)明的目的是用于預防和治療惡性腫瘤的新組合物，包括但不限于實體腫瘤癌癥、淋巴或血液系統(tǒng)的癌癥。
已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的藥物組合物及其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物具有很有價值的藥理學性質，同時很好地耐受。
大多數選擇性靶向治療劑在作為單一試劑應用時只在患者的高成癮亞群中有效。由選擇性靶向治療劑與其它靶向劑組合，通過干擾串擾通道、阻斷平行的不同腫瘤特異通道或在不同水平下抑制相同腫瘤特異通道，以避免或降低進展風險，可提高抗腫瘤效果。
現(xiàn)有技術
3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈已描述于wo2009/006959a1。
3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物已描述于wo2009/007074a1。
n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺
為一種egfr抑制劑，并已描述于wo2012/061299。
化合物用于治療過度增殖疾病，例如癌癥。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺的組合的藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物與n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺的組合的藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及用于治療選自頭、頸、眼、口、咽喉、食道、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、宮頸、乳腺、卵巢、睪丸或其它生殖器官、皮膚、甲狀腺、血、淋巴結、腎、肝、胰腺、腦、中樞神經系統(tǒng)、實體瘤和血源性瘤的癌的疾病的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物與n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺的組合的藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及用于治療選自小細胞肺癌(sclc)、非小細胞肺癌(nsclc)、頭和頸的鱗狀細胞癌(scchn)的癌癥的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物與n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺的組合的藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及用于治療癌癥的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物，其中該藥物將與n-[3-[[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺組合使用。
另外，本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物用于制備治療癌癥所用藥物的用途，其中該藥物將與n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺組合使用。
另外，本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物用于制備治療癌癥所用藥物的用途，其中該藥物將與n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺組合使用。
另外，本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物用于制備治療選自結腸直腸、肺、乳腺、腎和成膠質細胞瘤的癌癥所用藥物的用途，其中該藥物將與n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺組合使用。
另外，本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物用于制備治療肺癌所用藥物的用途，其中該藥物將與n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺組合使用。
另外，本發(fā)明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物用于制備治療選自小細胞肺癌(sclc)、非小細胞肺癌(nsclc)、頭和頸的鱗狀細胞癌(scchn)的癌癥所用藥物的用途，其中該藥物將與n-[3-[[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺組合使用。
另外，本發(fā)明涉及上述用途，其中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物或3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物以250mg至12500mg/星期的量給予患者，優(yōu)選800mg至8000mg/星期的量，特別優(yōu)選500mg至2000mg/星期的量。
根據本發(fā)明，也可通過包含包裝的藥物試劑盒提供治療活性組合物，該包裝在單一包裝或單獨容器中包含3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和n-[3-[[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺。用這些組合的治療可任選包括用輻射的進一步治療。本發(fā)明另外涉及新治療形式，該治療形式包括在放射治療前開始給予3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物。
在包括在放射治療前開始給予3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物的這種新治療形式中，一個優(yōu)選特征是，在n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺給予之前和/或期間，優(yōu)選至少在治療方案的重要部分期間，給予3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物。就此而論，根據本發(fā)明，輻射或放射治療優(yōu)選必須理解為癌癥輔治療劑。
本發(fā)明也涉及這些化合物的光活性形式(立體異構體)、對映異構體、外消旋體、非對映異構體和水合物和溶劑化物。
本發(fā)明也涉及化合物的鹽的溶劑化物，例如鹽酸鹽的單或二水合物。
術語化合物的溶劑化物應認為指由于其相互吸引力生成的惰性溶劑分子在化合物上的加合物。溶劑化物為例如一水合物或二水合物或醇化物。
表達“有效量”指例如研究人員或醫(yī)師尋求或希望引起組織、系統(tǒng)、動物或人的生物或醫(yī)學反應的藥物或藥物活性成分的量。
另外，表達“治療有效量”指與未接受這種量的相應受試者比較具有以下結果的量：改善治療、治愈、預防或消除疾病、綜合癥、病癥、病痛、紊亂或副作用或者也減緩疾病、病痛或紊亂進展。
表達“治療有效量”也包括有效提高正常生理功能的量。
藥物鹽和其它形式
根據本發(fā)明的所述化合物可以其最終非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明也包括其藥學上可接受的鹽形式的這些化合物的用途，該鹽可通過在本領域已知的方法從不同的有機和無機酸和堿得到。本發(fā)明的化合物的藥學上可接受的鹽形式大部分通過常規(guī)方法制備。如果本發(fā)明的化合物包含羧基，則其適合的鹽之一可通過化合物與適合的堿反應生成，以得到相應的堿加成鹽。這些堿為例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機堿，例如哌啶、二乙醇胺和n-甲基-谷氨酰胺。也同樣包括本發(fā)明的化合物的鋁鹽。在本發(fā)明的某些化合物的情況下，酸加成鹽可通過用藥學上可接受的有機酸和無機酸處理這些化合物來生成，例如鹵化氫，如氯化氫、溴化氫或碘化氫；其它礦物酸及其相應的鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等；和烷基和單芳基磺酸鹽，例如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；及其它有機酸及其相應的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，化合物的藥學上可接受的酸加成鹽包括以下鹽：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖酸鹽(galacterate)(來自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不代表限制。
另外，根據本發(fā)明的化合物的堿鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(iii)、鐵(ii)、鋰、鎂、錳(iii)、錳(ii)、鉀、鈉和鋅鹽，但這不是要代表限制。在上述鹽中，優(yōu)選使用銨；堿金屬鈉和鉀鹽；和堿土金屬鈣和鎂鹽。從藥學上可接受的有機非毒性堿得到的化合物的鹽包括伯、仲和叔胺、經取代胺(也包括天然取代胺)、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂的鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、ν,ν'-二芐基乙二胺(雙芐基乙二胺)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基嗎啉、n-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、海巴明、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、n-甲基-d-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)的鹽，但這不是要代表限制。
包含堿性含氮基團的本發(fā)明的化合物可用試劑季銨化，如(c1-c4)烷基鹵，例如，甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯、溴和碘；硫酸二(c1-c4)烷酯，例如，硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(c10-c18)烷基鹵，例如，癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；和芳基(c1-c4)烷基鹵，例如，芐基氯和苯乙基溴。根據本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物二者均可用此類鹽制備。
優(yōu)選的上述藥物鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇鹽，但這不是要代表限制。
特別優(yōu)選使用鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽和琥珀酸鹽。
通過使游離堿形式與足夠量所需酸接觸，以常規(guī)方式生成鹽，制備堿性化合物的酸加成鹽。通過使鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離游離堿，可使游離堿再生。在某些方面，該游離堿形式就某些物理性質而論區(qū)別于其相應鹽形式，例如，在極性溶劑中的溶解性；然而，按照本發(fā)明意圖，鹽在其它方面則相當于其各自游離堿形式。
如上提到，化合物的藥學上可接受的堿加成鹽用金屬或胺生成，例如堿金屬和堿土金屬或有機胺。優(yōu)選的金屬為鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機胺為n,n’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基-d-葡糖胺和普魯卡因。
通過使游離酸形式與足夠量所需堿接觸，以常規(guī)方式生成鹽，制備根據本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽。通過使鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式分離游離酸，可使游離酸再生。在某些方面，該游離酸形式就某些物理性質而論有區(qū)別于其相應鹽形式，例如，在極性溶劑中的溶解性；然而，按照本發(fā)明意圖，該鹽在其它方面則相當于其各自游離酸形式。
如果根據本發(fā)明的化合物包含多于一個能夠生成這種類型藥學上可接受的鹽的基團，則本發(fā)明也包括多鹽。典型多鹽形式包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這不是要代表限制。
關于上述，可以看到，在此方面表達“藥學上可接受的鹽”應認為指包括其鹽之一形式的本發(fā)明化合物的活性成分，特別是如果該鹽形式與活性成分游離形式或以前所用活性成分任何其它鹽形式比較改善活性成分藥代動力學性質?；钚猿煞值乃帉W上可接受的鹽形式也可第一次為這種活性成分提供它以前確實沒有的所需藥代動力學性質，甚至就其在身體中的療效而論可對這種活性成分的藥效學具有積極影響。
本發(fā)明還涉及包含至少一種化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體(包括其所有比率的混合物)和任選賦形劑和/或輔劑的藥物。
藥物制劑可以每劑量單位包含預定量活性成分的劑量單位形式給予。例如，這種單位可包含0.5mg至1g根據本發(fā)明的化合物，優(yōu)選1mg至700mg，特別優(yōu)選5mg至100mg，這要根據所治療的病癥、給予方法和患者的年齡、體重和狀況，或者，藥物制劑可以每劑量單位包含預定量活性成分的劑量單位形式給予。優(yōu)選的劑量單位制劑為包含以上所示每日劑量或部分劑量或其響應部分的活性成分的那些制劑。另外，此類型藥物制劑可用一般在制藥領域已知的方法制備。
藥物制劑可適用于通過任何所需適合方法給予，例如口服(包括口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或透皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內或皮內)方法。此類制劑可用在制藥領域已知的所有方法制備，例如使活性成分與賦形劑或輔劑結合。
適用于口服給予的藥物制劑可作為單獨單位給予，例如膠囊劑或片劑；粉末劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液。
因此，例如，在以片劑或膠囊形式口服給予的情況下，可使活性成分組分與口服、非毒性且藥學上可接受的惰性賦形劑結合，例如乙醇、甘油、水等。通過將化合物粉碎成適合精細大小并與類似方式粉碎的藥用賦形劑混合，可制備粉末劑，賦形劑如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露糖醇。也可存在調味劑、防腐劑、分散劑和染料。
膠囊劑通過制備上述粉末混合物，并用其填充成形的明膠殼來制備。可在填充操作前向粉末混合物加入助流劑和潤滑劑，例如高分散硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態(tài)聚乙二醇。也可加入崩解劑或增溶劑，例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以改進已服用膠囊后藥物的利用率。
另外，如果需要或必要，也可向混合物中加入適合的粘合劑、潤滑劑和崩解劑及染料。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、從玉米制成的甜味劑、天然和合成橡膠(例如阿拉伯膠、黃芪膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括而不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑例如通過制備粉末混合物，制?；蚋蓧夯旌衔铮尤霛櫥瑒┖捅澜鈩⑷炕旌衔飰褐瞥善瞥?。通過以合適方式粉碎的化合物與上述稀釋劑或基質并任選與粘合劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮)、緩溶劑(例如石蠟)、吸收加速劑(例如季鹽)和/或吸收劑(例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣)混合，制備粉末混合物。通過用粘合劑潤濕，例如糖漿、淀粉漿、阿拉伯膠漿或纖維素或聚合材料的溶液，并將其壓過篩，可將粉末混合物制粒。作為制粒的替代，可使粉末混合物通過壓片機，得到不均勻形狀的團塊，團塊破碎成顆粒?？赏ㄟ^加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油使顆粒潤滑，以防止粘著到片劑鑄模。然后將潤滑的混合物壓成片。也可不進行制?；蚋蓧翰襟E的情況下，使根據本發(fā)明的化合物與自由流動的惰性賦形劑結合，然后直接壓成片?？纱嬖谟上x膠密封層、糖或聚合物材料的層和蠟光層組成的透明或不透明保護層?？蓪⑷玖霞拥竭@些涂層中，以能夠區(qū)分不同的劑量單位。
可以劑量單位形式制備口服液，例如溶液、糖漿和酏劑，以便所給量包含預定量化合物。糖漿可通過在具有適當調味劑的水溶液中溶解化合物來制備，而酏劑用無毒的醇媒介物制備。懸浮液可通過在無毒的媒介物中分散化合物來配制。也可以加入增溶劑和乳化劑(例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、調味劑(例如薄荷油)或天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。
如果需要，可將用于口服給予的劑量單位制劑包封在微囊中。例如，通過在聚合物、蠟等中將顆粒材料包衣或包埋，也可以延長或延遲釋放的方式制備所述制劑。
化合物及其鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體也可以脂質體遞送系統(tǒng)形式給予，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質體可由多種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂。
化合物及其鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體也可用單克隆抗體作為化合物分子耦合的單獨載體遞送?；衔镆部神詈系阶鳛榘邢蛩幬镙d體的可溶性聚合物。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥基乙基天冬酰氨基苯酚或由棕櫚?；〈木垩趸蚁┚圪嚢彼?。此外，化合物可耦合到適用于實現(xiàn)藥物受控釋放的一類生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
適于透皮給予的藥物制劑可作為與接受者表皮長期緊密接觸的獨立硬膏劑給予。因此，例如，可通過離子電滲從硬膏劑遞送活性成分，如pharmaceuticalresearch,3(6),318(1986)中所概述。
適于局部給予的藥物化合物可配制成軟膏、乳膏劑、懸浮液、洗劑、粉末劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
為了治療眼或其它外部組織，例如口和皮膚，制劑優(yōu)選作為局部軟膏劑或乳膏劑施加。在配制得到軟膏劑的情況下，活性成分可利用石蠟烴或水混溶性乳膏基質。或者，活性成分可利用水包油乳膏基質或油包水基質配制得到乳膏劑。
適用于對眼局部施加的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶于或懸浮于合適載體，特別是含水溶劑。
適用于在口中局部施加的藥物制劑包括糖錠劑、軟錠劑和漱口劑。
適用于直腸給予的藥物制劑可以栓劑或灌腸劑形式給予。
其中載體物質為固體的適用于經鼻給予的藥物制劑包括例如20-500微米范圍粒徑的粗粉末，粗粉末以鼻吸方式給予，即，通過從接近鼻子把持的包含粉末的容器經由鼻道快速吸入。以液體作為載體物質的作為噴鼻劑或滴鼻劑給予的合適制劑包括水或油中的活性成分溶液。
適用于吸入給予的藥物制劑包括可由具有氣霧劑的各種類型加壓分配器、噴霧器或吹入器產生的細粒塵或霧。
適用于陰道給予的藥物制劑可作為陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧制劑給予。
適用于胃腸外給予的藥物制劑包括含水和非水無菌注射溶液，注射溶液包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和由此制劑顯示與待治療接受者的血液等滲性的溶質；和可包含懸浮介質和增稠劑的含水和非水無菌懸浮液。所述制劑可在單劑量或多劑量容器中給予，例如密封的安瓿和小瓶，并且可在冷凍干燥(凍干)狀態(tài)儲存，以便只必需剛好在使用前加入無菌載體液體，例如注射用水。根據配方制備的注射溶液和懸浮液可用無菌粉末、顆粒和片劑制備。
當然，除了以上特別提到的成分外，制劑也可包含特定制劑類型相關領域常用的其它試劑，因此，例如，適用于口服給予的制劑可包含調味劑。
化合物的治療有效量取決于多種因素，包括例如動物的年齡和體重、需要治療的準確病癥及其嚴重性、制劑的性質及給予方法，并最終由治療醫(yī)生或獸醫(yī)決定。然而，根據本發(fā)明的化合物的有效量一般為0.1至100mg/kg體重接受者(哺乳動物)/日，具體地講，通常為1至10mg/kg體重/日。因此，重70kg成年哺乳動物的每日實際量通常在70和700mg之間，在此，這一用量可按每日單一劑量給予，或者通常以每日一系列部分劑量給予(例如二次、三次、四次、五次或六次)，以便每日總劑量相同。其鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體的有效量可作為根據本發(fā)明的化合物本身的有效量的分數確定。可假定類似劑量適用于治療以上提到的其它病癥。
可通過同時、連續(xù)或分開分配單獨治療組分達到此類型的組合治療。此類型的組合產物利用根據本發(fā)明的化合物。
本文限定的抗癌治療可用作唯一治療，或者，除了本發(fā)明的組合物外，還可包括常規(guī)手術或放射治療。
本文所用“治療”是指完全或部分緩解與紊亂或疾病相關的癥狀、減緩或終止那些癥狀進一步發(fā)展或惡化、防止或預防受試者的疾病或紊亂處于疾病或紊亂發(fā)展的風險。
與化合物相關的術語“有效量”可以指能夠完全或部分緩解與紊亂或疾病相關的癥狀、減緩或終止那些癥狀進一步發(fā)展或惡化、防止或提供受試者的疾病或紊亂具有或處于本文所公開疾病(例如，癌癥)發(fā)展風險的量。
術語“治療有效”或“治療有效量”指有效治療哺乳動物的疾病或紊亂的藥物的量。在癌癥的情況下，治療有效量的藥物可減少癌細胞數，減小腫瘤大小，抑制(即，在某種程度減緩，優(yōu)選終止)癌細胞透入周圍器官，抑制(即，在某種程度減緩，優(yōu)選終止)腫瘤轉移，在某種程度抑制腫瘤生長，和/或在某種程度減輕一種或多種與癌癥相關的癥狀。到藥物可防止現(xiàn)有癌細胞生長和/或殺死現(xiàn)有癌細胞的程度，它可以為細胞抑制性和/或細胞毒性。對于癌癥治療，可例如通過估計疾病進展時間(ttp)和/或測定反應率(rr)測量功效。
化合物優(yōu)選一星期給予一次，優(yōu)選靜脈輸液。優(yōu)選首次劑量為100至1000mg/m2體表面，特別優(yōu)選在200和600mg/m2體表面之間。后續(xù)劑量為50至600mg/m2體表面，特別優(yōu)選在100和400mg/m2體表面之間。
特別優(yōu)選n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺一天兩次口服片劑給予，和3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物一天一次口服片劑給予。
更優(yōu)選兩種化合物同時口服給予。
優(yōu)選3n-[3-[[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺一天一次或一天兩次以每次給予300至900mg的量對患者給予，更優(yōu)選每次給予400至800mg的量。
用途
本發(fā)明的化合物適合作為藥物活性成分用于治療哺乳動物(尤其是人)的免疫調諧和應激反應激酶誘導疾病。這些疾病包括，惡性腫瘤(包括但不限于實體腫瘤癌癥、淋巴或血液系統(tǒng)癌)、腫瘤細胞增殖、促進實體瘤生長的病理性新血管形成(或血管生成)、神經變性疾病(阿爾茨海默病、脫髓鞘髓核疾病多發(fā)性硬化等)、免疫相關疾病(如關節(jié)炎、牛皮癬、狼瘡或其它自身免疫病)及慢性感染。
本發(fā)明包括化合物和/或其生理學上可接受的鹽和溶劑化物用于制備治療或預防癌癥所用藥物的用途。治療的優(yōu)選癌源自腦癌、尿殖道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌和肺癌。其它優(yōu)選癌癥形式組為單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤、黑素瘤和乳腺癌。另外的優(yōu)選癌癥形式組包括但不限于子宮頸癌、成神經細胞瘤、睪丸癌、巨球蛋白血癥和肉瘤。
本發(fā)明具體涉及用于治療惡性腫瘤(實體腫瘤癌癥、淋巴或血液系統(tǒng)癌等)、神經變性疾病、免疫相關疾病(如關節(jié)炎、牛皮癬、狼瘡、多發(fā)性硬化或其它自身免疫病)及慢性感染的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括其所有比率的混合物。
尤其優(yōu)選用于治療疾病為惡性腫瘤的疾病的用途。
惡性腫瘤優(yōu)選選自肺、鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、尿殖道、淋巴系統(tǒng)、胃和/或喉的腫瘤。
惡性腫瘤另外優(yōu)選選自肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤、結腸癌和乳腺癌。
優(yōu)選另外用于治療血液和免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤，優(yōu)選用于治療選自急性髓細胞白血病、慢性髓細胞白血病、急性淋巴白血病和/或慢性淋巴白血病的腫瘤。
化合物用于治療或預防的代表性癌癥包括但不限于頭、頸、眼、口、咽喉、食道、支氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、宮頸、乳腺、卵巢、睪丸或其它生殖器官、皮膚、甲狀腺、血、淋巴結、腎、肝、胰、腦、中樞神經系統(tǒng)、實體瘤和血源性瘤的癌癥。
另外，本發(fā)明具體涉及用于治療和/或預防癌癥的化合物，其中要治療的癌癥為實體瘤或血液和免疫系統(tǒng)的腫瘤。
另外，本發(fā)明具體涉及用于治療和/或預防癌癥的化合物，其中腫瘤源自急性髓細胞白血病、慢性髓細胞白血病、急性淋巴白血病和/或慢性淋巴白血病。
另外，本發(fā)明具體涉及用于治療和/或預防癌癥的化合物，其中實體瘤源自上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、尿殖道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉、骨(包括軟骨肉瘤和尤文肉瘤)、生殖細胞(包括胚胎組織腫瘤)和/或肺(來自單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌)、胰腺癌、成膠質細胞瘤、神經纖維瘤、血管肉瘤、乳腺癌和/或惡性黑素瘤的腫瘤。
公開的化合物可與其它已知治療劑組合給予，包括抗癌劑。本文所用術語“抗癌劑”是指用于治療癌癥的給予有癌癥患者的任何試劑。
由3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物與第三代egfr抑制劑n-[3-[[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺組合證明，可在肺癌模型中改善n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺的功效，不考慮egfrt790m狀態(tài)。不僅與n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺比較，而且與3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物比較，在egfrt790m突變體模型中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物/n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺組合評價進一步證明增強的活性。與單一療法比較，由缺乏顯著動物重量減輕或死亡顯示，觀察到在不增加毒性下組合組功效增強。
在人nsclchcc827-gr-t790m異種移植物模型中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物和n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺組合：
背景：人nsclchcc827-gr-t790m是egfrdel19突變體和c-met擴增肺異種移植物模型，其為egfrt790m抗性突變的外源表達。由于通過c-met擴增和egfrt790m突變獲得的抗性，該模型抗egfr抑制劑厄洛替尼(erlotinib)和阿法替尼(afatinib)。
方法：用人hcc827-gr-t790m腫瘤細胞皮下注射雌性ncr裸小鼠(7星期大)，并在建立腫瘤后分成治療組(10只動物/組)。在單一療法或在組合中，相應組用3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物(100mg/kg)或n-[3-[[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺(100mg/kg)每日口服給予，直至組腫瘤體積平均值達到300mm3或高達32天。在第14天計算中值腫瘤體積(tv)變化%，在此終止媒介物組，并用雙向-rmanova進行統(tǒng)計分析。
結果:在3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物和n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺單一療法治療下，腫瘤發(fā)展分別產生205%(p<0.01)和81%(p<0.0001)中值腫瘤體積變化。在所有小鼠中，與最佳單試劑n-[3-[[2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺比較，兩種試劑組合統(tǒng)計上顯著增強抗腫瘤活性，引起完全腫瘤退化(-87%的中值tv變化，p<0.0001)。在長期組合治療長達32天后，對8只小鼠中的5只觀察到不可觸摸的腫瘤(與起始腫瘤體積比較，腫瘤進展：中值tv變化>73%；腫瘤停滯/退化：中值tv變化<73%；完全腫瘤退化：不可觸摸腫瘤體積<20mm3)。單一療法和組合治療已很好地耐受。
結果顯示于圖1中。
在人dfci081患者得到nsclc異種移植物(pdx)模型中3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物和n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺組合：
背景:由于活性c-met途徑，人dfci081nsclc異種移植物是egfrdel19突變體和c-met擴增肺腫瘤，并抗egfr抑制劑厄洛替尼和阿法替尼。
方法：用人dfci081腫瘤細胞皮下注射雌性ncr裸小鼠(7星期大)，并在建立腫瘤后分成治療組(10只動物/組)。在單一療法或在組合中，相應組用3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物(100mg/kg)或n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺(100mg/kg)每日口服給予達到18天。計算中值腫瘤體積(tv)變化%，并用雙向-rmanova進行統(tǒng)計分析。
結果:3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物顯示強抗腫瘤活性，引起腫瘤退化(-100%的tv變化，p<0.0001)。在第15天已觀察到所有小鼠完全腫瘤退化。在用n-[3-[[2-[4-(4-乙?；哙?1-基)-2-甲氧基-苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺治療下，腫瘤進展引起700%(ns)中值腫瘤體積變化。與最佳單試劑3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-芐基}-6-氧代-1,6-二氫-噠嗪-3-基)-苯甲腈鹽酸鹽水合物比較，兩種試劑組合統(tǒng)計上不顯著增強抗腫瘤活性，但在第11天早期在所有小鼠中誘導組合組中的完全腫瘤反應(與起始腫瘤體積比較，腫瘤進展：中值tv變化>73%；腫瘤停滯/退化：中值tv變化<73%；完全腫瘤退化：不可觸摸腫瘤體積<20mm3)。單一療法和組合治療已很好地耐受。
結果顯示于圖2中。