背景某些放射性標(biāo)記的鹵芳族化合物已被證明適用于核醫(yī)學(xué)中。概述申請人已發(fā)現(xiàn)包含以下式(i)單體的甲錫烷基化聚合物，如果根據(jù)可用方法(例如如屬于西安大略大學(xué)(universityofwesternontario)的duncanhunter和xizhenzhu的美國專利號(hào)7,658,910中所述；下文稱為“大學(xué)專利”)制備，那么通常受到可觀水平(例如>150ppm至>1,000ppm)的可浸出含錫副產(chǎn)物污染。參見本文實(shí)施例7-9。在用碘化物諸如放射性同位素碘化物處理后，根據(jù)大學(xué)專利的方法制備的包含式(i)單體的受污染聚合物可產(chǎn)生放射性標(biāo)記的碘芐基胍(iobenguane)，也稱為間-碘芐基胍或mibg，伴有不可接受水平的可浸出含錫副產(chǎn)物。申請人已認(rèn)識(shí)到這個(gè)問題，并且在不受理論束縛下，已鑒定某些問題來源。本公開描述處理此類來源的適用解決方案，由此提供用于制備和使用甲錫烷基化聚合物和/或放射性標(biāo)記的鹵芳族物諸如mibg的新型和合乎需要的組合物和技術(shù)。舉例來說，如本文所述，申請人已開發(fā)相對于大學(xué)專利中所述的方法得以改進(jìn)的制備包含式(i)單體的聚合物的方法，其使包含式(i)單體的聚合物中的可浸出含錫副產(chǎn)物的起始水平最小。此外，申請人已開發(fā)相對于大學(xué)專利中所述的方法得以改進(jìn)的純化包含式(i)單體的聚合物的方法，其使包含式(i)單體的經(jīng)純化聚合物中的可浸出含錫副產(chǎn)物的水平最小。另外，申請人發(fā)現(xiàn)包含式(i)單體的聚合物驚人地對水分、o2和/或環(huán)境溫度和升高的溫度敏感。實(shí)際上，申請人已發(fā)現(xiàn)在水分、o2和/或在環(huán)境溫度和升高的溫度存在下，聚合物逐漸并連續(xù)降解，由此產(chǎn)生遞增水平的可浸出含錫片段。參見本文實(shí)施例8。如本文所述，申請人已開發(fā)使包含式(i)單體的經(jīng)純化聚合物中的可浸出含錫副產(chǎn)物的形成和/或存在最小的各種改進(jìn)技術(shù)，包括例如在惰性氣體諸如氮?dú)庀?，任選在降低的溫度(例如-20℃)下儲(chǔ)存包含式(i)單體的聚合物的方法。因此，在一些方面，提供聚合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑，所述聚合物包含式(i)單體：其中可浸出錫在約0ppm至約150ppm的范圍內(nèi)的水平下存在于所述制劑中。在一些方面，本公開提供包括包含式(i)單體的聚合物的所公開制劑的試劑盒。在一些方面，本公開提供包含mibg或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其中所述mibg通過使碘或碘化物鹽與包含式(i)單體的聚合物的所公開制劑接觸來形成。在一些方面，本公開提供用于提供或制備經(jīng)純化聚合物組合物的方法。在一些方面，提供一種用于制備間-碘芐基胍(mibg)或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包括使碘化物鹽與公開的如本文所述的聚合物制劑接觸。本公開尤其提供用于制造、純化、儲(chǔ)存和/或分析如本文所述的包含聚合物的制劑的各種技術(shù)。在一些實(shí)施方案中，本公開提供聚合物制劑和用于提供它們的技術(shù)，相較于可由先前方法諸如大學(xué)專利中闡述的那些產(chǎn)生的制劑，所述聚合物制劑可重現(xiàn)地顯示一種或多種合乎需要的屬性(例如一種或多種污染物或不合需要的結(jié)構(gòu)的水平降低)。在一些實(shí)施方案中，本公開鑒定伴隨相關(guān)聚合物制劑和/或放射性標(biāo)記的鹵芳族物的先前合成、純化和/或儲(chǔ)存技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)方面的問題來源。在一些實(shí)施方案中，本公開提供對一種或多種先前合成方法中使用的用于制備、純化和/或儲(chǔ)存包含式(i)單體的聚合物的制劑的反應(yīng)步驟和/或純化和儲(chǔ)存方案的改進(jìn)。在一些方面，提供一種方法，所述方法包括向受試者施用藥物組合物，其包含：(a)間-碘芐基胍(mibg)：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中mibg通過使碘化物鹽與包含式(i)單體：的聚合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑接觸來形成，包含式(i)單體的所述聚合物的所述制劑包含處于0ppm至150ppm的水平下的可浸出錫；(b)藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。在方法的一些實(shí)施方案中，在施用時(shí)，藥物組合物包含處于0ppm至150ppm的水平下的可浸出錫。附圖簡述圖1說明根據(jù)美國專利號(hào)7,658,910中所述的方法制備的包含式(i)單體的聚合物的典型雙峰粒度分布。粒度由已知濕式分散激光衍射方法測定。發(fā)現(xiàn)雙峰粒度分布的平均尺寸是32.64μm。圖2說明根據(jù)本文所述的方法諸如實(shí)施例1-6的那些制備的包含式(i)單體的聚合物的典型粒度分布。粒度由已知濕式分散激光衍射方法測定。dv10、dv50和dv90的平均測試結(jié)果呈現(xiàn)于下表中。某些實(shí)施方案的詳述放射性標(biāo)記的鹵芳族物某些放射性標(biāo)記的鹵芳族化合物已被證明適用于核醫(yī)學(xué)中。舉例來說，mibg可用碘放射性標(biāo)記以用作診斷劑或治療劑。具體來說，放射性標(biāo)記的mibg用于稱為mibg掃描的閃爍照相術(shù)方法中。不同碘放射性同位素用于標(biāo)記mibg以達(dá)成不同應(yīng)用。舉例來說，碘-123(例如碘芐基胍i-123)通常用于成像目的(例如用于心臟或腫瘤成像)；壽命較長并且提供高得多的放射強(qiáng)度的碘-131(例如碘芐基胍i-131)通常用于治療應(yīng)用(例如當(dāng)需要組織破壞時(shí)，諸如在治療腫瘤的情況下)，但也可用作成像劑。碘芐基胍定位于腎上腺素能組織，并且因此可例如用于靶向腫瘤諸如嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和/或其它神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤?？珊虾跣枰氖窍鄬τ诶涞姆欠派湫詍ibg，以高產(chǎn)率產(chǎn)生同位素標(biāo)記的mibg。尤其應(yīng)了解，在以輸注mibg治療患者時(shí)，存在冷的非放射性“載體”mibg分子可抑制放射性標(biāo)記的mibg的攝取，從而例如導(dǎo)致腫瘤放射較小和/或心血管性副作用風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，相對于冷mibg，施用高濃度的放射性標(biāo)記的mibg提供至少兩個(gè)重大益處：腫瘤攝取較大和藥理學(xué)毒性降低，諸如像可常常在mibg輸注期間出現(xiàn)的副作用諸如高血壓、惡心或嘔吐的頻率或嚴(yán)重性降低。以高產(chǎn)率產(chǎn)生同位素標(biāo)記的碘芐基胍的嘗試已導(dǎo)致使用反應(yīng)性足以經(jīng)受與放射性碘化物的輕易交換的有機(jī)錫前體。舉例來說，美國專利號(hào)5,565,185公開一種用于通過使以下在流程1中顯示的式(ii)小分子三烷基芳基錫前體碘代脫甲錫烷基化來放射性標(biāo)記mibg的方法。然而，這個(gè)方法是不切實(shí)際的，因?yàn)樾纬蓵?huì)浸出至具有放射性標(biāo)記的mibg的溶液中的含錫副產(chǎn)物。這些毒性含錫污染物難以與放射性標(biāo)記的mibg分離。流程1可浸出有機(jī)錫化合物具有高度毒性。含三丁基錫化合物(例如三丁基氫化錫或三丁基氧化錫)曾經(jīng)被廣泛用作海洋抗生物污損劑以改進(jìn)遠(yuǎn)洋船的效率，但對這些化合物的毒性的擔(dān)憂導(dǎo)致由國際海事組織(internationalmaritimeorganization)頒布的全世界禁令。一些報(bào)道描述在低至每升1納克的濃度下對海洋生物的負(fù)面生物作用。參見gajda,m.和jancso,a.(2010)“organotins,formation,use,speciationandtoxicology”metalionsinlifesciences第7卷,第111-152頁(a.sigel,h.sigel,r.k.o.sigel編),rscpublishingthomasgrahamhause。美國專利號(hào)7,658,910描述一種對這個(gè)問題的解決方案，特別是以上顯示的包含式(i)單體的甲錫烷基化聚合物，以及一種用于通過由包含單體(i)的所述聚合物進(jìn)行mibg碘代脫甲錫烷基化來放射性標(biāo)記mibg的方法。在原則上，包含單體(i)的聚合前體的碘代脫甲錫烷基化使放射性標(biāo)記的mibg脫落至溶液中，而毒性含錫副產(chǎn)物保持結(jié)合于不溶性聚合物。本公開涵蓋以下觀點(diǎn)：在實(shí)踐中，可浸出含錫副產(chǎn)物與聚合物共同產(chǎn)生，并且可在不合需要的水平下保持在放射性標(biāo)記的mibg的制劑中。本發(fā)明提供以下觀點(diǎn)：對包含式(i)單體的甲錫烷基化聚合物和mibg治療劑(例如放射性標(biāo)記的mibg，并且特別是用放射性碘諸如i-123或在具體實(shí)施方案中i-131標(biāo)記的mibg)的基本上不含污染物的改進(jìn)制劑存在需要。聚合物制劑如所討論，申請人發(fā)現(xiàn)根據(jù)先前技術(shù)包括例如大學(xué)專利中所述的那些制造的包含式(i)單體的聚合物的制劑通常受到不可接受水平的可浸出錫污染，并且此外，此類水平通常隨時(shí)間增加。如本文所述，申請人已修改大學(xué)專利中所述的某些反應(yīng)，并且此外已開發(fā)有效降低包含式(i)單體的聚合物的制劑中的可浸出錫的水平，以及有效降低所得mibg治療劑和包含所述mibg治療劑的藥物組合物中的可浸出錫的水平的純化方案和儲(chǔ)存條件。在一些方面，提供包含式(i)單體：的聚合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑。如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適用于與人和低等動(dòng)物的組織接觸，而無過度毒性、刺激、過敏應(yīng)答等，并且與合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的那些鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域中是熟知的。舉例來說，s.m.berge等人在以引用的方式并入本文的j.pharmaceuticalsciences,1977,66,1–19中詳細(xì)描述藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括由適合的無機(jī)和有機(jī)酸和堿獲得的鹽。藥學(xué)上可接受的無毒酸加成鹽的實(shí)例是用無機(jī)酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或用有機(jī)酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)，或通過使用本領(lǐng)域中使用的其它方法諸如離子交換形成的氨基的鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2–羥基–乙烷磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2–萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3–苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。在一些實(shí)施方案中，如本文所述的聚合物的制劑包括一種或多種呈鹽形式，并且特別是呈藥學(xué)上可接受的鹽形式(例如包括氨基的藥學(xué)上可接受的鹽)的單體。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸(hcl)鹽，從而產(chǎn)生包含式(ia)單體的聚合物。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是乙酸(hoac)鹽，從而產(chǎn)生包含式(ib)單體的聚合物。在一些實(shí)施方案中，如本文所述的聚合物至少部分地包含如以式(iii)闡述的均聚區(qū)段：其中n是2至1,000,000。在一些實(shí)施方案中，n是100至100,000。在一些實(shí)施方案中，n是500至100,000。在一些實(shí)施方案中，n是500至50,000。在一些實(shí)施方案中，n是500至10,000。在一些實(shí)施方案中，n是500至1,000。在一些實(shí)施方案中，n是100至500。在一些實(shí)施方案中，n是2至100。在一些實(shí)施方案中，聚合物是交聯(lián)聚合物。降低水平的可浸出錫本文提供的技術(shù)允許制備和/或維持具有低水平的可浸出錫的聚合物制劑。在一些實(shí)施方案中，相較于使用先前技術(shù)包括例如如大學(xué)專利中闡述的技術(shù)可靠獲得的組合物，提供的聚合物制劑具有降低水平的可浸出錫。如本文所用，術(shù)語“可浸出錫”、“可浸出含錫副產(chǎn)物”和“含錫片段”可互換使用，并且是指可溶于水(例如水溶液)或有機(jī)溶劑(例如甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、己烷、丙酮、甲苯或乙腈)中或可與所述水或有機(jī)溶劑溶混的錫鹽或含錫化合物。舉例來說，本文提及的可浸出錫組分可包括來自包含式(i)單體的聚合物，在用水和/或有機(jī)溶劑處理或洗滌時(shí)從聚合物洗滌的含錫片段。在包含式(i)單體的聚合物的一些實(shí)施方案中，可浸出含錫副產(chǎn)物具有小于2,000道爾頓的分子量。在一些實(shí)施方案中，可浸出含錫副產(chǎn)物具有小于1,000道爾頓的分子量。在一些實(shí)施方案中，可浸出含錫副產(chǎn)物具有小于500道爾頓的分子量。在一些實(shí)施方案中，至少一些可浸出含錫副產(chǎn)物包括含二丁基錫取代基。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于約0ppm至約850ppm的范圍內(nèi)的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約850ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約800ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約750ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約700ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約650ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約600ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約550ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約500ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約450ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約400ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約350ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約300ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約250ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約200ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于低于約150ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑具有處于約0ppm至約150ppm的范圍內(nèi)的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，含有包含式(i)單體的聚合物的制劑包括處于0ppm至140ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，制劑包括處于0ppm至130ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，制劑包括處于0ppm至120ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，制劑包括處于0ppm至110ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，制劑包括處于0ppm至100ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，制劑包括處于0ppm至90ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，制劑包括處于0ppm至80ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，制劑包括處于0ppm至70ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，制劑包括處于0ppm至60ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，制劑包括處于0ppm至50ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，制劑包括處于0ppm至40ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，制劑包括處于0ppm至30ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，制劑包括處于0ppm至20ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，制劑包括處于0ppm至10ppm的水平下的可浸出錫。申請人已發(fā)現(xiàn)包含式(i)單體的聚合物中的可浸出錫的水平可隨時(shí)間和/或在暴露于水分、溫度和o2中的一者或多者時(shí)增加。在一些實(shí)施方案中，提供的如本文所述的具有降低水平的可浸出錫的聚合物制劑在適當(dāng)儲(chǔ)存條件下持續(xù)延長時(shí)期維持它們的降低水平的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供的如本文所述的聚合物制劑經(jīng)受可浸出錫的水平隨時(shí)間增加，但增加程度顯著小于和/或速率低于隨時(shí)間產(chǎn)生各種水平的可浸出錫的已知聚合物制劑(例如美國專利號(hào)7,658,910的那些)。在一些具體實(shí)施方案中，當(dāng)在-20℃下儲(chǔ)存時(shí)，提供的聚合物制劑維持降低水平的錫；在一些所述實(shí)施方案中，錫的所述降低水平是持續(xù)至少6個(gè)月、至少1年、至少2年、至少3年或更久的時(shí)期小于約850ppm、小于約800ppm、小于約750ppm、小于約700ppm、小于約650ppm、小于約600ppm、小于約550ppm、小于約500ppm、小于約450ppm、小于約400ppm、小于約350ppm、小于約300ppm、小于約250ppm、小于約200ppm、小于約150ppm、小于約100ppm、小于約90ppm、小于約80ppm、小于約70ppm、小于約60ppm、小于約50ppm、小于約40ppm、小于約30ppm、小于約20ppm和/或小于約10ppm的水平。在一些實(shí)施方案中，在約40℃、20℃、0℃、-10℃或-20℃下持續(xù)至少6個(gè)月，提供的聚合物制劑具有處于低于約850ppm、800ppm、750ppm、700ppm、650ppm、600ppm、550ppm、500ppm、450ppm、400ppm、350ppm、300ppm、250ppm、200ppm、150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，在惰性氣體諸如n2下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約1個(gè)月至約6個(gè)月、或約6個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在具有1％至25％、25％至50％、50％至75％、75％至90％或更高的相對濕度的空氣下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約1個(gè)月至約6個(gè)月、或約6個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在具有約60％的相對濕度的空氣下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約1個(gè)月至約6個(gè)月、或約6個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在具有約75％的相對濕度的空氣下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約1個(gè)月至約6個(gè)月、或約6個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在約40℃、20℃、0℃、-10℃或-20℃下持續(xù)至少1年，提供的聚合物制劑具有處于低于約850ppm、800ppm、750ppm、700ppm、650ppm、600ppm、550ppm、500ppm、450ppm、400ppm、350ppm、300ppm、250ppm、200ppm、150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，在惰性氣體諸如n2下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約6個(gè)月至約1年、或約1年。在一些實(shí)施方案中，在具有1％至25％、25％至50％、50％至75％、75％至90％或更高的相對濕度的空氣下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約6個(gè)月至約1年、或約1年。在一些實(shí)施方案中，在具有約60％的相對濕度的空氣下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約6個(gè)月至約1年、或約1年。在一些實(shí)施方案中，在具有約75％的相對濕度的空氣下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約6個(gè)月至約1年、或約1年。在一些實(shí)施方案中，在約40℃、20℃、0℃、-10℃或-20℃下持續(xù)至少2年，提供的聚合物制劑具有處于低于約850ppm、800ppm、750ppm、700ppm、650ppm、600ppm、550ppm、500ppm、450ppm、400ppm、350ppm、300ppm、250ppm、200ppm、150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，在惰性氣體諸如n2下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約1年至約2年、或約2年。在一些實(shí)施方案中，在具有1％至25％、25％至50％、50％至75％、75％至90％或更高的相對濕度的空氣下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約1年至約2年、或約2年。在一些實(shí)施方案中，在具有約60％的相對濕度的空氣下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約1年至約2年、或約2年。在一些實(shí)施方案中，在具有約75％的相對濕度的空氣下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約1年至約2年、或約2年。在一些實(shí)施方案中，在約40℃、20℃、0℃、-10℃或-20℃下持續(xù)至少3年，提供的聚合物制劑具有處于低于約850ppm、800ppm、750ppm、700ppm、650ppm、600ppm、550ppm、500ppm、450ppm、400ppm、350ppm、300ppm、250ppm、200ppm、150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，在惰性氣體諸如n2下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約2年至約3年、或約3年。在一些實(shí)施方案中，在具有1％至25％、25％至50％、50％至75％、75％至90％或更高的相對濕度的空氣下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約2年至約3年、或約3年。在一些實(shí)施方案中，在具有約60％的相對濕度的空氣下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約2年至約3年、或約3年。在一些實(shí)施方案中，在具有約75％的相對濕度的空氣下在以上指示的溫度中的任一者下或任何兩者之間儲(chǔ)存提供的聚合物制劑約2年至約3年、或約3年。惰性氛圍申請人已發(fā)現(xiàn)包含式(i)單體的聚合物和/或其含錫合成前體暴露于空氣和/或o2可從所述聚合物降解含錫片段，并且增加聚合物制劑中的可浸出錫的水平。這個(gè)研究結(jié)果體現(xiàn)對伴隨某些先前制備技術(shù)的問題來源的鑒定。鑒于這個(gè)研究結(jié)果，申請人已認(rèn)識(shí)到在惰性氛圍條件下維持如本文所述的聚合物制劑可提供某些合乎需要和有益的優(yōu)勢。因此，在一些實(shí)施方案中，本公開提供在惰性氣體下維持(例如在惰性氣體下封閉在容器中)的聚合物制劑。在一些實(shí)施方案中，惰性氣體是氮?dú)?。在一些?shí)施方案中，惰性氣體是氬氣。降低的水分申請人已進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)包含式(i)單體的聚合物和/或其含錫合成前體暴露于水分可從所述聚合物降解含錫片段，并且增加聚合物制劑中的可浸出錫的水平。因此，在一些實(shí)施方案中，本公開提供例如相對于制劑中的聚合物的wt％，含有小于2.0wt％水的聚合物制劑。在一些實(shí)施方案中，本公開提供例如相對于制劑中的聚合物的wt％，含有小于1.5wt％水，小于約1.4wt％水，小于約1.3wt％水，小于約1.2wt％水，小于約1.1wt％水，小于約1.0wt％水，小于約0.9wt％水，小于約0.8wt％水，小于約0.7wt％水，小于約0.6wt％水，小于約0.5wt％水，小于約0.4wt％水，小于約0.3wt％水，小于約0.2wt％水，或小于約0.1wt％水，或小于約0.05wt％水的聚合物制劑。無溶劑申請人也已發(fā)現(xiàn)包含式(i)單體的聚合物及其含錫合成前體暴露于有機(jī)溶劑(例如甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、己烷、丙酮、甲苯或乙腈)可從所述聚合物降解含錫片段，并且增加可浸出錫的水平。在一些實(shí)施方案中，例如相對于制劑中的聚合物的wt％，包含含有式(i)單體的聚合物的制劑含有小于約0.5wt％有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方案中，例如相對于制劑中的聚合物的wt％，制劑包含小于約0.4wt％有機(jī)溶劑，小于約0.3wt％有機(jī)溶劑，小于約0.2wt％有機(jī)溶劑，或小于約0.1wt％有機(jī)溶劑。純的和/或穩(wěn)定的聚合物本公開中提供的觀點(diǎn)和技術(shù)允許產(chǎn)生和/或維持，并且因此提供基本上純的聚合物制劑。舉例來說，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含式(i)單體的聚合物或其鹽的基本上純的制劑。在一些實(shí)施方案中，純的制劑的特征在于所述制劑中至少90wt％的單體具有式(i)結(jié)構(gòu)或其鹽。在一些實(shí)施方案中，制劑中至少95wt％、至少96wt％、至少97wt％、至少98wt％、至少99wt％、至少99.5wt％或更多的單體具有式(i)結(jié)構(gòu)或其鹽。在一些實(shí)施方案中，本公開提供持續(xù)延長時(shí)期是穩(wěn)定的純的聚合物制劑，因?yàn)樵谒x條件下歷經(jīng)指定時(shí)期，具有式(i)結(jié)構(gòu)的單體或其鹽的百分比保持高于如上闡述的指定水平。在一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少6個(gè)月，制劑包含至少95wt％的包含式(i)單體的聚合物或其鹽。在一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少1年，制劑包含至少95wt％的包含式(i)單體的聚合物或其鹽。在一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少2年，制劑包含至少95wt％的包含式(i)單體的聚合物或其鹽。在一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少3年，制劑包含至少95wt％的包含式(i)單體的聚合物或其鹽。在其它相關(guān)實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少6個(gè)月，制劑包含至少98wt％的包含式(i)單體的聚合物或其鹽。在一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少1年，制劑包含至少98wt％的包含式(i)單體的聚合物或其鹽。在一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少2年，制劑包含至少98wt％的包含式(i)單體的聚合物或其鹽。在一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少3年，制劑包含至少98wt％的包含式(i)單體的聚合物或其鹽。在一些實(shí)施方案中，如本文提供的聚合物制劑(例如純的聚合物制劑)基本上不含包含式(i)單體的非預(yù)期副產(chǎn)物聚合物。在一些具體實(shí)施方案中，此類提供的聚合物制劑基本上不含式(iv)和/或(v)單體：或其藥學(xué)上可接受的鹽，和/或包含它們的聚合物。在一些實(shí)施方案中，提供的聚合物制劑含有小于約最大水平的式(iv)單體、式(v)單體或兩者或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，最大水平是約0.5wt％。也就是說，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供聚合物制劑，其中相對于聚合物中具有式(i)結(jié)構(gòu)的單體的wt％，具有式(iv)結(jié)構(gòu)的單體或其藥學(xué)上可接受的鹽在低于約0.5wt％的水平下存在。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供聚合物制劑，其中相對于聚合物中具有式(i)結(jié)構(gòu)的單體的wt％，具有式(v)結(jié)構(gòu)的單體或其藥學(xué)上可接受的鹽在低于約0.5wt％的水平下存在。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供聚合物制劑，其中相對于聚合物中具有式(i)結(jié)構(gòu)的單體的wt％，具有式(iv)或式(v)結(jié)構(gòu)的單體或其藥學(xué)上可接受的鹽在低于約0.5wt％的水平下存在。在一些實(shí)施方案中，最大水平是約0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或更小。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含式(i)單體的聚合物制劑，其中聚合物中至少90％、95％、96％、97％、98％或99％或更多的單體具有式(i)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含式(i)單體的聚合物制劑，其中聚合物中不超過0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或更少的單體具有式(iv)或式(v)。試劑盒如本文所述，申請人已發(fā)現(xiàn)包含式(i)單體的聚合物和/或其含錫合成前體暴露于空氣、o2、水分、有機(jī)溶劑和/或環(huán)境溫度或增加的溫度可從所述聚合物降解含錫片段，并且增加聚合物制劑中的可浸出錫的水平。申請人尤其已開發(fā)用于在使此類降解最小的條件下維持聚合物制劑的策略。舉例來說，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于在惰性氣體下持續(xù)從聚合物制劑產(chǎn)生直至它用于制備和/或轉(zhuǎn)化成mibg的部分或全部時(shí)間來儲(chǔ)存聚合物制劑的技術(shù)。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含具有式(i)結(jié)構(gòu)的單體：的聚合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑，其中所述制劑中的聚合物包括n個(gè)單體，所述制劑具有降低水平的可浸出錫，所述降低水平在約0ppm至約150ppm之間，所述制劑被提供在試劑盒中，所述試劑盒還包括一個(gè)或多個(gè)在惰性氣體下儲(chǔ)存所述聚合物制劑的容器。在一些實(shí)施方案中，提供的試劑盒可包括任何如本文所述的聚合物制劑。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸(hcl)鹽。在其它實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是乙酸(hoac)鹽。在一些實(shí)施方案中，包括在提供的試劑盒中的容器在氮?dú)庀聝?chǔ)存聚合物制劑。在一些實(shí)施方案中，包括在提供的試劑盒中的容器在氬氣下儲(chǔ)存聚合物制劑。在一些實(shí)施方案中，包括在提供的試劑盒中的容器是玻璃小瓶。在一些實(shí)施方案中，玻璃小瓶由i型硼硅酸鹽玻璃或iii型鈉鈣玻璃制得。在一些實(shí)施方案中，玻璃小瓶有顏色，諸如綠色或琥珀色。在一些實(shí)施方案中，玻璃小瓶具有約0.1ml-1.0ml、1.0ml-2.0ml、2.0ml-5.0ml、5.0ml-10.0ml、10.0ml-20.0ml、20.0ml-30.0ml、20.0ml-40.0ml、40.0ml-50.0ml或更大的體積。在一些實(shí)施方案中，玻璃小瓶具有約2.0ml的體積。在一些實(shí)施方案中，玻璃小瓶具有約10-50mm的高度。在一些實(shí)施方案中，玻璃小瓶具有約30-40mm的高度。在一些實(shí)施方案中，玻璃小瓶可具有約35mm的高度。在一些實(shí)施方案中，玻璃小瓶具有約5-10mm的內(nèi)徑。在一些實(shí)施方案中，玻璃小瓶具有約7-8mm的內(nèi)徑。在一些實(shí)施方案中，玻璃小瓶具有約5-25mm的外徑。在一些實(shí)施方案中，玻璃小瓶具有約10-20mm的外徑。在一些實(shí)施方案中，玻璃小瓶具有約12-13mm的外徑。在一些實(shí)施方案中，玻璃小瓶具有約16mm的外徑。在一些實(shí)施方案中，包括在提供的試劑盒中的容器是具有使小瓶密封并且基本上防止惰性氣體諸如氮?dú)鈴拿芊庑∑績?nèi)部逃逸的聚合或橡膠(例如合成橡膠)塞或封閉物的玻璃小瓶。在一些實(shí)施方案中，聚合塞由合成橡膠制得。在一些實(shí)施方案中，聚合塞由溴丁基聚合物制得。在一些實(shí)施方案中，將聚合塞諸如溴丁基塞涂覆以氟化聚合物涂層，所述涂層可例如通過噴霧干燥涂覆方法來施加于所述塞使得經(jīng)涂覆的塞是基本上化學(xué)惰性的。在一些實(shí)施方案中，用基本上防止惰性氣體諸如氮?dú)鈴拿芊庑∑績?nèi)部逃逸的橡膠隔片密封包括在提供的試劑盒中的容器諸如玻璃小瓶。在一些實(shí)施方案中，包括在提供的試劑盒中的容器是由i型硼硅酸鹽玻璃制得的琥珀色玻璃小瓶，具有約2.0ml的體積，約35mm的高度，和在約12-16mm之間的外徑。在一些實(shí)施方案中，用由溴丁基聚合物制得的聚合塞密封上述琥珀色玻璃小瓶，其中將所述塞涂覆以氟化聚合物涂層，所述涂層具有約10μm至約20μm的厚度。在一些實(shí)施方案中，經(jīng)由鋁密封物使橡膠隔片緊固于玻璃小瓶。在一些實(shí)施方案中，提供的試劑盒和/或其中包括的容器包括用以使試劑盒冷卻至低于環(huán)境溫度(例如20℃、0℃、-10℃或-20℃)的手段，諸如干冰或制冷裝置。在一些實(shí)施方案中，提供的試劑盒包括使用說明書。在一些實(shí)施方案中，提供的試劑盒允許歷經(jīng)延長時(shí)期儲(chǔ)存如本文所述的聚合物制劑，同時(shí)保持它們的穩(wěn)定性(例如就可浸出錫水平而言和/或就例如如本文所述的非預(yù)期副產(chǎn)物而言)。在一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少6個(gè)月、至少1年、至少2年、至少3年或更久的時(shí)期保持穩(wěn)定性。在一些實(shí)施方案中，就具有式(i)結(jié)構(gòu)的單體或其藥學(xué)上可接受的鹽在聚合物制劑中的最小百分比而言，提供的試劑盒保持穩(wěn)定性。在一些實(shí)施方案中，此類百分比是至少96％、96％、97％、98％、99％、99.5％或更大。在一些實(shí)施方案中，就一種或多種非預(yù)期副產(chǎn)物的最大水平而言，提供的試劑盒保持穩(wěn)定性。舉例來說，在一些實(shí)施方案中，就具有式(iv)結(jié)構(gòu)的單體或其藥學(xué)上可接受的鹽的最大百分比和/或具有式(v)結(jié)構(gòu)的單體或其藥學(xué)上可接受的鹽的最大百分比或兩者而言，提供的試劑盒保持穩(wěn)定性。在一些實(shí)施方案中，此類最大百分比小于約0.5％、小于約0.4％、小于約0.3％、小于約0.2％、小于約0.1％或更小。在一些實(shí)施方案中，就可浸出錫含量的最大水平而言，提供的試劑盒保持穩(wěn)定性。在一些實(shí)施方案中，此類最大水平小于約150ppm、小于約100ppm、小于約50ppm、小于約25ppm或更小。在試劑盒的一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少6個(gè)月，聚合物制劑具有處于低于約150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出錫。在試劑盒的一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少6個(gè)月，聚合物制劑具有處于低于約20ppm的水平下的可浸出錫。在試劑盒的一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少9個(gè)月，聚合物制劑具有處于低于約150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出錫。在試劑盒的一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少9個(gè)月，聚合物制劑具有處于低于約20ppm的水平下的可浸出錫。在試劑盒的一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少1年，聚合物制劑具有處于低于約150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出錫。在試劑盒的一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少1年，聚合物制劑具有處于低于約20ppm的水平下的可浸出錫。在試劑盒的一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少2年，聚合物制劑具有處于低于約150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出錫。在試劑盒的一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少2年，聚合物制劑具有處于低于約20ppm的水平下的可浸出錫。在試劑盒的一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少3年，聚合物制劑具有處于低于約150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm、5ppm或更小的水平下的可浸出錫。在試劑盒的一些實(shí)施方案中，在-20℃下持續(xù)至少3年，聚合物制劑具有處于低于約20ppm的水平下的可浸出錫。在試劑盒的一些實(shí)施方案中，例如相對于制劑中的聚合物的wt％，聚合物制劑含有處于小于2.0wt％水的水平下的水。在試劑盒的一些實(shí)施方案中，例如相對于制劑中的聚合物的wt％，聚合物制劑含有小于1.5wt％水，小于約1.4wt％水，小于約1.3wt％水，小于約1.2wt％水，小于約1.1wt％水，小于約1.0wt％水，小于約0.9wt％水，小于約0.8wt％水，小于約0.7wt％水，小于約0.6wt％水，小于約0.5wt％水，小于約0.4wt％水，小于約0.3wt％水，小于約0.2wt％水，或小于約0.1wt％水，或小于約0.05wt％水。mibg組合物和包含式(vi)化合物的組合物本發(fā)明尤其提供例如利用如本文所述的聚合物制劑來產(chǎn)生mibg組合物和包含式(vi)化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物的技術(shù)，其中r1是放射性同位素標(biāo)記。如本文所用，術(shù)語“放射性同位素標(biāo)記”r1意指原子或離子的使得能夠檢測包括所述放射性同位素標(biāo)記的化合物或組合物的放射性同位素。放射性同位素標(biāo)記包括但不限于放射性鹵素同位素(即原子或離子)，包括氟(18f)、溴(74br、75br、76br、77br、78br、80br、82br、83br、84br、85br、86br、87br、88br、89br或90br)、碘(123i、124i、125i、131i)或砹(209at、210at或211at)中的任一者。在一些實(shí)施方案中，r1是18f。在一些實(shí)施方案中，r1是74br、75br、76br、77br、78br、80br、82br、83br、84br、85br、86br、87br、88br、89br或90br。在一些實(shí)施方案中，r1是123i、124i、125i、131i。在一些實(shí)施方案中，r1是123i。在一些實(shí)施方案中，r1是124i。在一些實(shí)施方案中，r1是125i。在一些實(shí)施方案中，r1是131i。在一些實(shí)施方案中，r1是123i。在一些實(shí)施方案中，r1是131i。在一些實(shí)施方案中，r1是209at、210at或211at。在一些實(shí)施方案中，r1是209at。在一些實(shí)施方案中，r1是210at。在一些實(shí)施方案中，r1是211at。根據(jù)一些方面，提供包含mibg或式(vi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物的藥物組合物，其中所述mibg通過使碘或碘化物鹽與如本文所述的聚合物制劑，即包含式(i)單體：的聚合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的聚合物制劑接觸來形成。在一些實(shí)施方案中，聚合物制劑包含處于0ppm至150ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，聚合物制劑具有處于低于約150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm或5ppm的水平下的可浸出錫。根據(jù)其它方面，提供一種包含式(vi)化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物的藥物組合物，其中r1是放射性同位素標(biāo)記，并且所述藥物組合物包含處于0ppm至150ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，提供一種包含間-碘芐基胍(mibg)：或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含處于0ppm至150ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，包含mibg或式(vi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物具有處于低于約150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm或5ppm的水平下的可浸出錫。本文描述用于表征任何本文公開的聚合物制劑中的可浸出錫的水平，以及用于表征任何包含式(vi)化合物或mibg的所公開藥物組合物中的可浸出錫的水平的方法。在一些實(shí)施方案中，此類方法包括使用電感耦合等離子體質(zhì)譜測定法(icp-ms)。此類方法更詳細(xì)描述于以下實(shí)施例中。申請人注意到用于表征任何所公開藥物組合物中的可浸出錫的水平的方法可方便地對包含式(vi)化合物或mibg的非放射性同位素類似物的組合物進(jìn)行。舉例來說，可使包含式(i)單體的聚合物與非放射性同位素碘或碘化物接觸以形成非放射性同位素mibg，其可安全地經(jīng)受諸如icp-ms的分析方法以定量非放射性同位素mibg組合物中的可浸出錫的水平。此類水平可易于與包含由放射性同位素碘化物形成的放射性同位素mibg的組合物相關(guān)聯(lián)。在一些實(shí)施方案中，通過使鹵素離子的放射性同位素與如本文所述的聚合物制劑，即包含式(i)單體的聚合物的聚合物制劑接觸來形成式(vi)化合物。在提供的mibg組合物的某些實(shí)施方案中，通過使碘化物鹽與本文提供的聚合物制劑接觸來形成mibg。在提供的包含式(vi)化合物的組合物的某些實(shí)施方案中，通過使氟、溴、碘或砹的放射性同位素與本文提供的聚合物制劑接觸來形成式(vi)化合物。在某些實(shí)施方案中，配制提供的mibg組合物或包含式(vi)化合物的組合物以向有此需要的患者施用。在藥物組合物的一些實(shí)施方案中，碘化物鹽是碘化鈉。在其它實(shí)施方案中，碘化物鹽是i-123碘化鈉。在一些實(shí)施方案中，碘化物鹽是i-131碘化鈉。在一些實(shí)施方案中，配制提供的mibg組合物或包含式(vi)化合物的組合物以向患者靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方案中，以成像劑量形式配制提供的mibg組合物或包含式(vi)化合物的組合物以例如在向有此需要的患者靜脈內(nèi)施用時(shí)提供1-50mci/kg、5-30mci/kg、10-25mci/kg或約3-6mci/kg的放射性(例如i-131或at-211的放射性)。在一些實(shí)施方案中，使用成像劑量，例如以確定患者是否滿足放射學(xué)入圍標(biāo)準(zhǔn)和/或建立針對受試者的劑量測定。在一些實(shí)施方案中，以治療劑量形式配制提供的mibg組合物或包含式(vi)化合物的組合物以例如在向有此需要的患者靜脈內(nèi)施用時(shí)提供50-1,000mci/kg、100-800mci/kg、400-600mci/kg或約500mci的放射性(例如i-131或at-211的放射性)。在一些實(shí)施方案中，治療劑量繼之以在輸注后7天內(nèi)對患者成像。在一些實(shí)施方案中，如果由劑量測定評估的結(jié)果所擔(dān)保，那么任選同等調(diào)整治療劑量。在一些實(shí)施方案中，患者將在至少2、3、4個(gè)或更多個(gè)月后接受第二治療劑量的mibg。如本文所用的術(shù)語“患者”意指動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，并且最優(yōu)選是人。在一些實(shí)施方案中，患者需要治療惡性嗜鉻細(xì)胞瘤，即一種在腎上腺的核心中顯現(xiàn)的罕見的難以觸及的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。在一些實(shí)施方案中，患者需要治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(net)，即神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的罕見腫瘤。在一些實(shí)施方案中，net是神經(jīng)母細(xì)胞瘤，即兒童期的最常見顱外實(shí)體癌和嬰兒期的最常見癌。在一些實(shí)施方案中，患者是需要治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒童。在其它實(shí)施方案中，患者是需要治療嗜鉻細(xì)胞瘤，即腎上腺的髓質(zhì)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的成人。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物”是指不破壞與其一起配制的化合物的藥理學(xué)活性的無毒載體、佐劑或媒介物?？捎糜诒景l(fā)明的組合物中的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(zhì)(諸如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(諸如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)(諸如硫酸魚精蛋白(protaminesulfate))、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鹽、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。在一些實(shí)施方案中，可口服、胃腸外、通過吸入噴霧、局部、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、經(jīng)陰道或通過植入的儲(chǔ)集器來施用包含通過使碘化物鹽與包含式(i)單體的聚合物的任何以上所公開制劑接觸來形成的mibg或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是其乙酸(hoac)鹽的藥物組合物。如本文所用的術(shù)語“胃腸外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病變內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，靜脈內(nèi)施用組合物。本發(fā)明的組合物的無菌可注射形式可為水性或油性混懸液。這些混懸液可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的技術(shù)，使用合適的分散劑或濕潤劑和混懸劑配制。無菌可注射制劑也可為于無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液。在一些實(shí)施方案中，無菌可注射制劑包含在0.0001-0.1mg/ml的濃度下的mibg。在一些實(shí)施方案中，無菌可注射制劑包含在0.001-0.01mg/ml的濃度下的mibg。在一些實(shí)施方案中，無菌可注射制劑具有>90％或>95％的放射化學(xué)純度。在一些實(shí)施方案中，無菌可注射制劑包含例如在2-200mg/ml或20-25mg/ml的濃度下的龍膽酸鹽。在一些實(shí)施方案中，無菌可注射制劑包含例如在2-200mg/ml或48-64mg/ml的濃度下的抗壞血酸鹽。在一些實(shí)施方案中，無菌可注射制劑包含龍膽酸鹽。在一些實(shí)施方案中，無菌可注射制劑具有3-7的ph。在一些實(shí)施方案中，無菌可注射制劑具有4-6的ph。在一些實(shí)施方案中，無菌可注射制劑具有4.5-5.5的ph。在一些實(shí)施方案中，提供的mibg組合物(例如通過使碘化物鹽與提供的聚合物制劑接觸來形成)或包含式(vi)化合物的組合物基本上不含(例如包含小于2wt％的)間-碘芐基胺(miba)、間-碘芐基雙胍(mibbg)和/或間-羥基芐基胍(mhbg)。在一些實(shí)施方案中，相對于mibg的wt％，提供的mibg藥物組合物或包含式(vi)化合物的藥物組合物含有小于約1.0wt％miba。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.5wt％miba。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.4wt％miba。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.3wt％miba。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.2wt％miba。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.1wt％miba。在一些實(shí)施方案中，相對于mibg的wt％，包含mibg的藥物組合物或包含式(vi)化合物的藥物組合物含有小于約1.0wt％mibbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.5wt％mibbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.4wt％mibbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.3wt％mibbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.2wt％mibbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.1wt％mibbg。在一些實(shí)施方案中，相對于mibg的wt％，包含mibg的藥物組合物或包含式(vi)化合物的藥物組合物含有小于約1.0wt％mhbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.5wt％mhbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.4wt％mhbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.3wt％mhbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.2wt％mhbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.1wt％mhbg。在一些實(shí)施方案中，相對于mibg的wt％，包含mibg的藥物組合物或包含式(vi)化合物的藥物組合物含有小于約1.0wt％miba、mibbg和/或mhbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.5wt％miba、mibbg和/或mhbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.4wt％miba、mibbg和/或mhbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.3wt％miba、mibbg和/或mhbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.2wt％miba、mibbg和/或mhbg。在一些實(shí)施方案中，包含mibg的組合物或包含式(vi)化合物的組合物含有小于約0.1wt％miba、mibbg和/或mhbg。聚合物合成和純化在某些實(shí)施方案中，根據(jù)如下闡述的流程2的合成方法制備根據(jù)本發(fā)明提供的聚合物制劑：流程2：包含式(i)單體的聚合物的合成途徑在一些實(shí)施方案中，如下制備提供的聚合物制劑。使用氫化物還原二正丁基二氯化錫起始物質(zhì)。如下在實(shí)施例1a和1b中所述，申請人發(fā)現(xiàn)相比于先前所述的通常利用lialh4的反應(yīng)，通過nabh4進(jìn)行還原更快、更穩(wěn)健并且產(chǎn)率更高。用nabh4還原更安全，并且更可經(jīng)受按比例擴(kuò)大。在一些實(shí)施方案中，使溫度維持在0℃與10℃之間。申請人發(fā)現(xiàn)相比于在用lialh4還原后的情況，在由用nabh4還原進(jìn)行處理后，所得二正丁基二氫化錫更易于純化。在不受理論束縛下，據(jù)信在用nabh4還原后的新鮮制備的二正丁基二氫化錫產(chǎn)生更清潔的含錫起始物質(zhì)，并且最終促成具有較少可浸出含錫片段的更清潔形式的聚合物。在一些實(shí)施方案中，用nabh4進(jìn)行水性還原處理繼之以蒸餾純化粗制二正丁基二氫化錫。在一些實(shí)施方案中，接著使2,3-溴芐基胺i-6游離堿與1,2-雙(氯二甲基甲硅烷基)乙烷i-5在環(huán)境溫度下在具有三乙胺的二氯甲烷中反應(yīng)至少約14小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，過濾所得混懸液，濃縮含產(chǎn)物濾液，并且用己烷濕磨以使副產(chǎn)物沉淀，過濾所述副產(chǎn)物并濃縮以獲得粗制油狀物。通過高真空蒸餾來純化產(chǎn)生呈無色油狀的產(chǎn)物i-8。在隨后步驟中，使二正丁基二氫化錫i-2與二正丁基二氯化錫i-1在二氧化硅純化的二乙烯基苯和aibn存在下在環(huán)境溫度下組合以形成3,4-(2-二丁基氯甲錫烷基乙基)乙烯基苯單體i-4。這個(gè)單體在1-辛醇水溶液中在回流下在額外二氧化硅純化的二乙烯基苯和aibn下經(jīng)受懸浮聚合以形成聚合物i-7，其通過過濾來分離并用水洗滌，隨后用一種或多種包括丙酮、甲醇、甲苯和四氫呋喃的溶劑進(jìn)行離心洗滌。下一步驟涉及在-65至-80℃下在四氫呋喃中i-8與于己烷中的2.5m正丁基鋰的初始反應(yīng)。接著將聚合物i-7以單一部分形式裝入，并且在-65至-80℃下繼續(xù)反應(yīng)12-18小時(shí)。使混懸液升溫至室溫，用甲醇淬滅，并且諸如1mhcl水溶液的酸用于將ph調(diào)整至4至5以移除甲硅烷基保護(hù)基。在環(huán)境溫度下過夜攪拌之后，接著通過離心來收集聚合物i-10，并且用甲醇、甲醇/水(1:1)、以及最終甲醇洗滌。接著，使聚合物i-10與氰胺和三乙胺在甲苯中在54-56℃下偶聯(lián)約24至26小時(shí)以形成氯化胍鎓中間體聚合物(ia)。將此分離，并且用乙腈、甲醇以及再次乙腈離心洗滌，隨后在真空中干燥。接著使用含1.0m乙酸鈉的70:30乙醇:純化水，通過多次(例如8次)離心洗滌來進(jìn)行乙酸鹽交換以形成乙酸胍鎓聚合物(ib)。使包含式(i)單體的聚合物的所得乙酸鹽經(jīng)受多步純化方案。首先，用95％乙醇水溶液(8x4.3體積)洗滌所得聚合物(ib)乙酸鹽，接著使用布氏(buchner)燒瓶和漏斗，通過在氮?dú)庀逻^濾來分離。在環(huán)境溫度下在真空中干燥聚合物(ib)。其次，停止真空，并且將含有聚合物(ib)的布氏漏斗裝以氮?dú)夂蜔o水乙醇(4x4.30體積)。無水乙醇在氮?dú)庀孪礈爝M(jìn)一步純化聚合物(ib)，并且從濕濾餅移除痕量水。第三，使聚合物(ib)經(jīng)受多階段干燥過程，其涵蓋(i)在環(huán)境溫度下和壓力下用氮?dú)饬鞲稍铮?ii)在環(huán)境溫度下在真空下用氮?dú)饬鞲稍铮?iii)在30℃至40℃下在真空下用氮?dú)饬鞲稍镆则?qū)趕殘余溶劑。聚合物(ib)對過度加熱敏感，但耐受這個(gè)多階段干燥過程的溫和加熱。最終，在惰性氣體諸如氮?dú)庀聝?chǔ)存經(jīng)純化聚合物(ib)，并且在一些情況下，冷卻至–20℃以進(jìn)行儲(chǔ)存直至使用。在一些實(shí)施方案中，本公開提供和/或利用在氮?dú)庀略跍p壓下進(jìn)行的多步純化方案，包括乙醇水溶液洗滌，無水乙醇洗滌，真空，加熱和儲(chǔ)存，發(fā)現(xiàn)此極大改進(jìn)包含式(i)單體的聚合物的純度和穩(wěn)定性，使得可浸出錫的水平最小化至0ppm至150ppm。根據(jù)一些方面，提供用于制備包含式(i)單體：的聚合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的經(jīng)純化組合物的方法，所述方法包括以下步驟：通過以下方式來溶劑處理包含所述聚合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑：使所述制劑與溶劑接觸，接著移除基本上所有所述溶劑使得產(chǎn)生包含所述聚合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑消減物質(zhì)；以及使所述溶劑消減物質(zhì)經(jīng)受真空以及在約30℃至約50℃的范圍內(nèi)的溫度，所述經(jīng)受在以下條件下并持續(xù)以下時(shí)間來進(jìn)行：所述條件和所述時(shí)間足以使得存在不超過約150ppm的可浸出錫，并且因此，已產(chǎn)生所述聚合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的經(jīng)純化組合物。在一些實(shí)施方案中，在惰性氣體諸如氬氣或氮?dú)庀录訜嶂苿Ｔ谝恍?shí)施方案中，溶劑消減物質(zhì)被保護(hù)免遭水分和/或o2，并且在環(huán)境溫度或降低的溫度(例如低于10℃、0℃、-10℃、-20℃或-30℃)下儲(chǔ)存。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明利用是或包含甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、己烷、丙酮、甲苯、乙腈或其組合的溶劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明利用是醇例如甲醇或乙醇的溶劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明利用是或包含乙醇的溶劑。申請人已發(fā)現(xiàn)在一些情況下，有益的是操作多個(gè)(例如2-15個(gè))“洗滌循環(huán)”，其中各洗滌循環(huán)包括以下步驟：溶劑處理包含聚合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑以及移除基本上所有溶劑。在一些實(shí)施方案中，使用2-5個(gè)洗滌循環(huán)，借此進(jìn)行2-5次，制劑被溶劑處理，接著基本上移除溶劑。在一些實(shí)施方案中，使用5-10個(gè)循環(huán)，借此進(jìn)行5-10次，制劑被溶劑處理，接著基本上移除溶劑。在一些實(shí)施方案中，使用10-15個(gè)或更多個(gè)洗滌循環(huán)，借此進(jìn)行10-15次或更多次，制劑被溶劑處理，接著基本上移除溶劑。在一些實(shí)施方案中，進(jìn)一步使制劑在30℃至50℃和/或真空下經(jīng)受一個(gè)加熱循環(huán)。在一些實(shí)施方案中，進(jìn)一步使制劑在30℃至50℃和/或真空下經(jīng)受1-10個(gè)加熱循環(huán)。在不受理論束縛下，申請人發(fā)現(xiàn)溶劑水溶液從包含式(i)單體的聚合物有效移除鹽和水溶性污染物，而無水溶劑諸如無水乙醇從聚合物制劑有效移除水。申請人發(fā)現(xiàn)在一些情況下，有益的是使制劑與溶劑水溶液接觸，移除所述溶劑水溶液，以及進(jìn)一步使所述制劑與無水溶劑接觸，并且同樣地從聚合物移除所述無水溶劑。舉例來說，在一些實(shí)施方案中，使聚合物或其鹽與乙醇水溶液接觸，基本上移除所述乙醇水溶液，進(jìn)一步使制劑與無水乙醇接觸，并且同樣地從聚合物移除所述無水乙醇。在一些實(shí)施方案中，溶劑處理制劑的步驟包括用第一和第二溶劑進(jìn)行的第一和第二溶劑處理步驟，其中所述第一溶劑是水混溶性溶劑諸如甲醇、乙醇或乙醚，并且所述第二溶劑是無水水混溶性溶劑。在一些實(shí)施方案中，第一溶劑是甲醇、乙醇或乙醚水溶液，并且第二溶劑是無水甲醇、乙醇或乙醚。申請人根據(jù)本發(fā)明方法開發(fā)聚合物制劑，其相比于根據(jù)美國專利號(hào)7,658,910中所述的方法制備的聚合物制劑通常含有較低水平的水。在不受理論束縛下，據(jù)信相對于根據(jù)美國專利號(hào)7,658,910中所述的方法制備的聚合物制劑的水的水平，目前公開的聚合物制劑中水的水平降低促成穩(wěn)健穩(wěn)定性和較低可浸出含錫雜質(zhì)水平。在一些實(shí)施方案中，例如相對于制劑中的聚合物的wt％，所得聚合物制劑含有處于小于2.0wt％水的水平下的水。在一些實(shí)施方案中，例如相對于制劑中的聚合物的wt％，聚合物制劑含有小于1.5wt％水，小于約1.4wt％水，小于約1.3wt％水，小于約1.2wt％水，小于約1.1wt％水，小于約1.0wt％水，小于約0.9wt％水，小于約0.8wt％水，小于約0.7wt％水，小于約0.6wt％水，小于約0.5wt％水，小于約0.4wt％水，小于約0.3wt％水，小于約0.2wt％水，或小于約0.1wt％水，或小于約0.05wt％水。在一些實(shí)施方案中，在25℃至80℃下加熱制劑。在其它實(shí)施方案中，在30℃至60℃下加熱制劑。在一些實(shí)施方案中，在30℃至50℃下加熱制劑。在一些實(shí)施方案中，在30℃至40℃下加熱制劑。在一些實(shí)施方案中，在任何以上指示的溫度范圍下加熱制劑5-60分鐘。在一些實(shí)施方案中，在任何以上指示的溫度范圍下加熱制劑1-4小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，在任何以上指示的溫度范圍下加熱制劑4-12小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，在任何以上指示的溫度范圍下加熱制劑12-24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，在任何以上指示的溫度范圍下加熱制劑1-2天。在一些實(shí)施方案中，在任何以上指示的溫度范圍下加熱制劑2-6天。在一些實(shí)施方案中，在任何以上指示的溫度范圍下加熱制劑1-2周。在一些實(shí)施方案中，使制劑經(jīng)受真空1-12小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，使制劑經(jīng)受真空12-24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，使制劑經(jīng)受真空1-2天。在一些實(shí)施方案中，使制劑經(jīng)受真空2-6天。在一些實(shí)施方案中，使制劑經(jīng)受真空1-2周。根據(jù)一些方面，提供用于制備間-碘芐基胍(mibg)：或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包括使碘化物鹽與含有包含式(i)單體：的聚合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑接觸，所述制劑包含處于0ppm至150ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，方法包括任一種包含上述包含式(i)單體的聚合物的制劑。在一些實(shí)施方案中，方法產(chǎn)生mibg或包含mibg的藥物組合物，所述藥物組合物包含處于0ppm至150ppm的水平下的可浸出錫。施用方法在一些方面，提供一種方法，所述方法包括向受試者施用藥物組合物，其包含：(a)間-碘芐基胍(mibg)：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中mibg通過使碘化物鹽與包含式(i)單體：的聚合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑接觸來形成，包含式(i)單體的所述聚合物的所述制劑包含處于0ppm至150ppm的水平下的可浸出錫；(b)藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。根據(jù)其它方面，提供一種方法，所述方法包括向受試者施用包含式(vi)化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物的藥物組合物，其中r1是放射性同位素標(biāo)記，并且所述藥物組合物包含處于0ppm至150ppm的水平下的可浸出錫。在一些實(shí)施方案中，方法包括向受試者施用包含間-碘芐基胍(mibg)：或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含處于0ppm至150ppm的水平下的可浸出錫。在方法的一些實(shí)施方案中，包含mibg或式(vi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物具有處于低于約150ppm、140ppm、130ppm、120ppm、110ppm、100ppm、90ppm、80ppm、70ppm、60ppm、50ppm、40ppm、30ppm、20ppm、10ppm或5ppm的水平下的可浸出錫。在方法的一些實(shí)施方案中，藥物組合物在施用時(shí)具有處于約0ppm至約100ppm的范圍內(nèi)的水平下的可浸出錫。在方法的一些實(shí)施方案中，藥物組合物在施用時(shí)具有處于約0ppm至約75ppm的范圍內(nèi)的水平下的可浸出錫。在方法的一些實(shí)施方案中，藥物組合物在施用時(shí)具有處于約0ppm至約50ppm的范圍內(nèi)的水平下的可浸出錫。在方法的一些實(shí)施方案中，藥物組合物在施用時(shí)具有處于約0ppm至約25ppm的范圍內(nèi)的水平下的可浸出錫。在方法的一些實(shí)施方案中，藥物組合物在施用時(shí)具有處于約0ppm至約10ppm的范圍內(nèi)的水平下的可浸出錫。如本文所用，術(shù)語“在施用時(shí)”是指在施用時(shí)或臨施用之前的時(shí)期，例如在施用前1天，在施用當(dāng)天，在施用8小時(shí)內(nèi)，在施用2小時(shí)內(nèi)，在施用1小時(shí)內(nèi)，或在向受試者施用同時(shí)。在方法的一些實(shí)施方案中，聚合物的制劑是任何本文所述的制劑。在方法的一些實(shí)施方案中，碘化物鹽是i-131碘化鈉。在方法的一些實(shí)施方案中，受試者需要對受試者的一個(gè)或多個(gè)潛在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成像。在方法的一些實(shí)施方案中，受試者需要治療受試者的一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。在方法的一些實(shí)施方案中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是轉(zhuǎn)移性的。在方法的一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤位于受試者的腎上腺內(nèi)。在方法的一些實(shí)施方案中，受試者需要治療一個(gè)或多個(gè)嗜鉻細(xì)胞瘤。在方法的一些實(shí)施方案中，受試者需要治療一個(gè)或多個(gè)副神經(jīng)節(jié)瘤，即在受試者的腎上腺外部的腫瘤。在方法的一些實(shí)施方案中，受試者需要治療一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)母細(xì)胞瘤。實(shí)施例以下實(shí)施例作為本發(fā)明的部分范圍和具體實(shí)施方案以說明方式提供，并且不意圖限制本發(fā)明的范圍。除非另外指示，否則縮寫和化學(xué)符號(hào)具有它們的常用和慣用含義。除非另外指示，否則本文所述的化合物已使用本文公開的流程和其它方法制備、分離和表征，或可使用相同或類似程序制備。流程3實(shí)施例1a：通過lialh4來合成二正丁基二氫化錫i-2。在環(huán)境溫度下將二正丁基二氯化錫(25.0g，1.0當(dāng)量)溶解于乙醚(1.65體積)中以形成溶液。單獨(dú)制備1m氫化鋁鋰于乙醚溶液(1.0當(dāng)量)和乙醚(2.48體積)中的溶液，并且在≤23℃下歷經(jīng)60分鐘添加，隨后在34-35℃下回流17小時(shí)40分鐘。接著裝入氫醌(0.023當(dāng)量)，并且通過在≤25℃下逐滴添加純化水來緩慢淬滅反應(yīng)。制備酒石酸鈉鉀四水合物(0.95當(dāng)量)于純化水(3.31體積)中的溶液，并且在環(huán)境溫度下裝入混懸液中，隨后在23℃下攪拌1小時(shí)。形成灰色雙相“污泥”，其中存在大型副產(chǎn)物團(tuán)塊。tlc分析指示反應(yīng)完成(90:10環(huán)己烷:乙酸乙酯洗脫劑)。乙醚萃取水性污泥成問題，伴有不良相分離以及在從容器排放期間堵塞出口閥。在經(jīng)硫酸鎂干燥，洗滌和濃縮之后，獲得17.4g(90％產(chǎn)率)粗制二正丁基二氫化錫。通過高真空蒸餾來將此純化。在約56-74℃之間在5-12毫巴下以約65％產(chǎn)率收集呈無色油狀的二正丁基二氫化錫。發(fā)現(xiàn)這個(gè)反應(yīng)不穩(wěn)健，并且將對于按比例擴(kuò)大具有挑戰(zhàn)性，主要是由于難以處理。流程4實(shí)施例1b：通過nabh4來合成二正丁基二氫化錫i-2。用nabh4進(jìn)行的以下還原根據(jù)由a.g.hernan等,journaloforganometallicchemistry,691,(2006),第1466-1475頁所述的方法改適。小規(guī)模：在0℃下將硼氫化鈉(5.33當(dāng)量)溶解于純化水(11.3體積)中，并且通過鼓入氮?dú)?0分鐘來脫氧。在11.3體積的乙醚中制備二正丁基二氯化錫(9.0g，1.0當(dāng)量)的溶液，并且歷經(jīng)45分鐘的時(shí)期緩慢添加，一旦添加完成，即接著再攪拌溶液15分鐘。分離含產(chǎn)物有機(jī)層，用純化水(2x2.78體積)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮以產(chǎn)生呈無色油狀的二正丁基二氫化錫(6g，85％產(chǎn)率)。1hnmr確認(rèn)形成二正丁基二氫化錫。為確保產(chǎn)生高純度二正丁基二氫化錫，添加蒸餾純化。大規(guī)模：使基于硼氫化鈉的還原成功放大至90g。在20分鐘之后，根據(jù)tlc，還原再次完成，并且進(jìn)行處理以產(chǎn)生67.6g(97％產(chǎn)率)粗制二正丁基二氫化錫。此經(jīng)受由具有維格羅柱(vigreuxcolumn)的1.0lrbf進(jìn)行的蒸餾純化。未觀察到起泡，并且在56℃下在5-6毫巴之間收集53.5g(77％產(chǎn)率)呈澄清無色液體狀的二氫化物。1h和13cnmr確認(rèn)已收集二正丁基二氫化錫。gc分析指示>99面積％的純度。盡管在洗滌步驟期間下部水相仍然是混懸液，但相對于用lialh4進(jìn)行的相應(yīng)反應(yīng)，與上部含產(chǎn)物乙醚相分離的問題要小得多。相比于用lialh4進(jìn)行的相應(yīng)反應(yīng)，通過nabh4來進(jìn)行的這個(gè)還原更快、更穩(wěn)健并且產(chǎn)率更高。流程5實(shí)施例2：合成1-(3-溴芐基)-2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮雜二硅雜環(huán)戊烷(azadisololidine)，i-8。游離堿化：在環(huán)境溫度下將3-溴芐基胺鹽酸鹽(1.0當(dāng)量)溶解于純化水(15.8體積)中。單獨(dú)將氫氧化鈉(1.05當(dāng)量)溶解于純化水(0.83體積)中，并且在環(huán)境溫度下添加至以上溶液中，并且攪拌30分鐘。使用3x5.0體積二氯甲烷洗滌劑萃取游離堿，將此經(jīng)硫酸鎂干燥，隨后過濾以移除干燥劑，并且隨后在35至40℃下旋轉(zhuǎn)濃縮至干燥。以約100％產(chǎn)率獲得呈黃色/橙色油狀的3-溴芐基胺游離堿。反應(yīng)：將3-溴芐基胺(48.7g，1.0當(dāng)量)溶解于二氯甲烷(7.4體積)和三乙胺(2.75當(dāng)量)中以形成溶液，使所述溶液在氮?dú)庀吕鋮s至0-5℃。單獨(dú)制備1,2-雙(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(1.0當(dāng)量)于二氯甲烷(5.13體積)中的溶液，并且在0-5℃下歷經(jīng)約30分鐘逐滴添加。使所得混懸液升溫至環(huán)境溫度，并且攪拌最少14小時(shí)，此后過濾反應(yīng)以移除副產(chǎn)物，用二氯甲烷(2x1.54體積)洗滌濕濾餅并在35-40℃下在真空中濃縮以獲得粗制油狀物。粗產(chǎn)物用己烷(6.2體積)濕磨以進(jìn)一步沉淀副產(chǎn)物，過濾，并且用己烷(2x1.54體積)洗滌濕濾餅。再次在40-45℃下在真空中濃縮濾液以獲得粗制油狀物。蒸餾純化用于分離在150-160℃之間在5-10毫巴之間以約62％產(chǎn)率收集的呈無色油狀的1-(3-溴芐基)-2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮雜二硅雜環(huán)戊烷。流程6實(shí)施例3：合成包含單體i-7的聚合物。在用于這個(gè)過程中之前，使用硅膠柱純化3,4-二乙烯基苯以移除自由基清除劑。在環(huán)境溫度下將二正丁基二氯化錫(0.97當(dāng)量)溶解于經(jīng)過濾二乙烯基苯(1.23當(dāng)量)中，接著冷卻至<10℃。接著依次將二正丁基二氫化錫(1.0當(dāng)量)、經(jīng)過濾二乙烯基苯(1.18當(dāng)量)和aibn(0.040當(dāng)量)裝入反應(yīng)混合物中。移除冷卻，并且在<30℃下攪拌溶液14至18小時(shí)以形成單體i-4。接著在環(huán)境溫度下向此中裝入甲基纖維素(15cp，0.023w/w)于純化水(8.94體積)中的溶液，隨后裝入經(jīng)過濾二乙烯基苯(0.55當(dāng)量)、1-辛醇(3.7體積)和aibn(0.065當(dāng)量)。在(約98-102℃)下在約500rpm下將所得混懸液加熱至回流，并且攪拌7-9小時(shí)以形成包含單體i-7的聚合物。移除加熱，并且攪拌混合物至少14小時(shí)，隨后添加純化水(9.6體積)。通過過濾收集包含單體i-7的聚合物，并且用純化水(各次9.6體積)再漿化另外5次，伴有通過過濾來分離。此繼之以其各自通過離心來分離的以下再漿化：丙酮(5x7.7體積)；甲醇(2x7.7體積)；甲苯(3x7.7體積)；和thf(2x7.7體積)。接著在環(huán)境溫度下在真空中干燥包含單體i-7的聚合物至恒重(歷經(jīng)最少1小時(shí)，<1％干燥損失)。產(chǎn)率56％。流程7實(shí)施例4：合成包含單體i-10的聚合物。依次將1-(3-溴芐基)2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮雜二硅雜環(huán)戊烷(1.06當(dāng)量)和四氫呋喃(8.75體積)裝入燒瓶中，并且使溶液冷卻至<-65℃。歷經(jīng)30分鐘添加含2.5m正丁基鋰的己烷(1.06當(dāng)量)。以單一干燥部分形式添加包含單體i-7的聚合物，此后在<-65℃下攪拌反應(yīng)混合物7-9小時(shí)，接著使其升溫至室溫，持續(xù)1-2小時(shí)。添加甲醇，隨后添加1mhcl(水溶液)以調(diào)整ph至4-5。接著通過離心來收集包含單體i-10的聚合物。傾析液體，并且依序用甲醇(4x6.25體積)、甲醇/水(1:1)(2x6.25體積)、甲醇(4x6.25體積)洗滌包含單體i-10的聚合物，接著在真空烘箱中干燥，從而以82％的產(chǎn)率產(chǎn)生包含單體i-10的聚合物。流程8實(shí)施例5：使包含單體i-10的聚合物胍基化以形成包含單體(ia)的聚合物鹽酸鹽將甲苯(8.6體積)裝入燒瓶中，并且加熱至54-56℃。依次添加包含單體i-10的聚合物(1.0當(dāng)量)、以及氰胺(9.13當(dāng)量)和三乙胺(0.018當(dāng)量)。在54-56℃下攪拌反應(yīng)混合物24-26小時(shí)，接著冷卻至環(huán)境溫度。通過離心來分離包含單體(ib)的聚合物，并且依序用乙腈(4x4.7體積)、甲醇(4x4.7體積)和乙腈(2x4.7體積)洗滌。在環(huán)境溫度下在真空烘箱中干燥分離的聚合物。申請人將氰胺偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)間(24至26小時(shí))和溫度(54-56℃)鑒定為用于控制雜質(zhì)形成(特別是mibbg)的關(guān)鍵參數(shù)。進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)的10g試驗(yàn)以在54至56℃下進(jìn)行的氰胺偶聯(lián)期間在約20至48小時(shí)之間監(jiān)測雜質(zhì)形成。在所分析的各時(shí)間點(diǎn)，移除約2.5ml混懸液，過濾，并且用5x5ml的甲醇洗滌，隨后在環(huán)境溫度下真空干燥。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示miba起始物質(zhì)從19.5小時(shí)時(shí)的0.35％逐漸降低至48小時(shí)后的0.09％。mibbg雜質(zhì)逐漸增加至1.02％，但僅在48小時(shí)之后。在15至30，18至28，或更特別是24-26小時(shí)反應(yīng)時(shí)間窗內(nèi)，反應(yīng)似乎在殘余miba較低，同時(shí)不升高mibbg形成之間產(chǎn)生良好平衡。上述雜質(zhì)時(shí)間點(diǎn)形成實(shí)驗(yàn)表明在一些實(shí)施方案中，過程應(yīng)在例如50-60℃持續(xù)15至30小時(shí)，52-58℃持續(xù)20至28小時(shí)，或更特別是54-56℃持續(xù)24至26小時(shí)的所提供工藝參數(shù)內(nèi)操作。流程9實(shí)施例6：使包含單體(ia)的聚合物鹽酸鹽進(jìn)行抗衡離子交換以形成和純化包含單體(ib)的聚合物乙酸鹽步驟1：通過在含1m乙酸鈉的70％乙醇水溶液中漿化來實(shí)現(xiàn)包含單體(ia)的聚合物鹽酸鹽的抗衡離子交換，隨后進(jìn)行離心(9x4.3體積)。步驟2：通過用95％乙醇水溶液(8x4.3體積)洗滌來純化包含單體(ib)的所得聚合物乙酸鹽，接著使用適當(dāng)清潔干燥的布氏燒瓶和漏斗，通過在氮?dú)庀逻^濾來分離。在環(huán)境溫度下在真空烘箱中干燥包含單體(ib)的聚合物(84％產(chǎn)率)。步驟3：停止真空，并且將含有包含單體(ib)的聚合物的布氏漏斗在氮?dú)庀卵b以無水乙醇(4x4.30體積)。發(fā)現(xiàn)無水乙醇在氮?dú)庀孪礈爝M(jìn)一步純化包含單體(ib)的聚合物，并且從濕濾餅移除痕量水。實(shí)施例7：用于通過icp-ms來測定可浸出錫水平的分析方法。根據(jù)下表中概述的一般性分析方法測定包含單體(ib)的聚合物中的可浸出錫的濃度。表1：儀器、設(shè)備、物質(zhì)和試劑表2：試劑的制備表3：內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物制備表4：工作標(biāo)準(zhǔn)物制備樣品制備步驟：1.使用研杵和研缽，將足以稱重以下重量的藥物研磨成精細(xì)粉末。2.在清潔的特氟龍(teflon)50ml離心管中，準(zhǔn)確稱重約40mg的藥物物質(zhì)。3.添加10.0ml5％乙醇。4.低速振蕩1小時(shí)。5.經(jīng)0.45μmptfe過濾器過濾至hdpe瓶中。添加1滴2％硝酸至樣品中。6.使用uhq水而非樣品，通過以上步驟進(jìn)行操作來制備關(guān)于樣品的方法空白。各自制備方法空白和樣品。在環(huán)境下儲(chǔ)存，具有6天的有效期。表5：儀器參數(shù)：將以作為一實(shí)例的以下參數(shù)設(shè)置icp-ms儀器：表6：調(diào)諧要求參數(shù)設(shè)置調(diào)諧質(zhì)量59co，89y，140ce在59co、89y、140ce下的分辨率±0.10amu，w-10％0.65至0.80最小cps89y、140ce200,000(20,000計(jì)數(shù)/0.1秒)89y，140ce％rsd≤10％氧化物156/140amu≤2％雙電荷70/140amu≤5％表7：干擾等式受影響同位素修正120sn120*1–125*0.01344726115in115*1–118*0.01403799表8：同位素loq同位素loq(μg/l)118sn0.3120sn0.3方法程序1.根據(jù)(表5-7)中所列的參數(shù)和儀器sop設(shè)置icp-ms。2.使用調(diào)諧溶液進(jìn)行調(diào)諧。調(diào)諧icp-ms以獲得如表6中指定的所需分辨率、靈敏度、氧化物比率和雙電荷比率。使用150ppm錫標(biāo)準(zhǔn)物進(jìn)行p/a因子。3.根據(jù)以上章節(jié)和樣品制備步驟制備標(biāo)準(zhǔn)物和樣品溶液。4.添加75μl銦內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物至7.5ml經(jīng)過濾樣品中并混合。將樣品和標(biāo)準(zhǔn)物上樣于自動(dòng)進(jìn)樣器中。5.用校正空白和50ppm標(biāo)準(zhǔn)物校正儀器。6.在校正完成之后，將空白作為樣品進(jìn)行操作。空白必須讀數(shù)小于loq(表8)。如果空白超出規(guī)格，那么探究原因，并且在繼續(xù)分析之前將問題修正。7.在操作空白之后，將校正檢查標(biāo)準(zhǔn)物作為樣品進(jìn)行操作。檢查標(biāo)準(zhǔn)物必須讀數(shù)是50ppm±5ppm，并且3次重復(fù)儀器讀取之間的rsd必須小于4％。如果檢查標(biāo)準(zhǔn)物超出規(guī)格，那么探究原因，并且在繼續(xù)分析之前將問題修正。8.分析方法空白。如果方法空白讀數(shù)小于loq(表8)，那么是最好的。如果方法空白高于這些值，但樣品中的元素濃度比方法空白水平大10倍或小于loq，那么樣品可如所制備加以操作。如果樣品中的元素濃度比方法空白水平小10倍，但高于loq，那么重新制備空白與樣品兩者。采用任何必要步驟以獲得清潔空白。9.分析樣品。樣品可根據(jù)需要進(jìn)一步稀釋以使得在線性范圍內(nèi)。在驗(yàn)證期間證實(shí)的線性范圍的上限是5000μg/l。維持所有稀釋物的酸強(qiáng)度以及所有稀釋物中20μg/l銦的總體內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物濃度。10.在每10個(gè)樣品之后，或在樣品結(jié)束時(shí)(無論哪個(gè)首先來到)，分析50ppm校正標(biāo)準(zhǔn)物和空白。在操作50ppm標(biāo)準(zhǔn)物和空白之前，不要操作超過10個(gè)樣品。50ppm標(biāo)準(zhǔn)物必須讀數(shù)是50ppm±5ppm，3次重復(fù)儀器讀取之間的rsd必須小于<4％，并且空白必須讀數(shù)小于loq。如果50ppm標(biāo)準(zhǔn)物或空白超出規(guī)格，那么儀器必須重新校正，并且必須重新操作從上次可接受標(biāo)準(zhǔn)物和空白的時(shí)間開始所分析的所有樣品。11.在分析結(jié)束時(shí)分析50ppm標(biāo)準(zhǔn)物和空白。50ppm標(biāo)準(zhǔn)物必須讀數(shù)是50ppm±5ppm，3次重復(fù)儀器讀取之間的rsd必須<4％，并且空白必須讀數(shù)小于loq。如果50ppm標(biāo)準(zhǔn)物或空白超出規(guī)格，那么儀器必須重新校正，并且必須重新操作從上次可接受標(biāo)準(zhǔn)物和空白的時(shí)間開始所分析的所有樣品。12.根據(jù)sop將儀器置于備用模式。表9：分析-進(jìn)行以下典型進(jìn)樣程序icp-ms洗滌x校正空白x校正標(biāo)準(zhǔn)物x洗滌xiqc標(biāo)準(zhǔn)物x洗滌x樣品(包括復(fù)制品)x外加樣品x洗滌x在10個(gè)樣品之后和程序結(jié)束時(shí)檢查標(biāo)準(zhǔn)物x洗滌x表10：計(jì)算質(zhì)量和體積單位的換算被并入以上等式中。將數(shù)據(jù)報(bào)告為樣品中μg/g的錫?？芍苯佑尚Ｕ€讀取濃度。如果樣品需要稀釋以具有在校正范圍內(nèi)的元素濃度，那么在確定樣品中的最終濃度時(shí)必須考慮稀釋因數(shù)。實(shí)施例8：對根據(jù)美國專利號(hào)7,658,910中公開的方法制備的包含單體(ib)的聚合物組合物的樣品中的可浸出錫水平的比較分析。表11：根據(jù)icp-ms的可浸出錫以上分析顯示可浸出錫在高水平(例如155-318ppm)下存在于根據(jù)美國專利號(hào)7,658,910中公開的方法制備的聚合物(ib)中。分析進(jìn)一步顯示由于暴露于水分、o2和/或環(huán)境溫度和升高的溫度，所以可浸出錫的水平隨時(shí)間增加。實(shí)施例9：對來自根據(jù)實(shí)施例1-6的方法制備的包含單體(ib)的聚合物組合物的樣品的可浸出錫水平的分析。表12：根據(jù)icp-ms的可浸出錫gmp＝良好制造規(guī)范以上分析顯示可浸出錫在降低水平(例如7.9-19ppm)下持續(xù)廣泛持續(xù)時(shí)間存在于根據(jù)實(shí)施例1-6的本發(fā)明方法制備的聚合物(ib)中。實(shí)施例10：用于通過烘箱庫侖卡爾費(fèi)舍爾(coulometrickarlfischer)滴定來測定水分含量的分析方法表13：儀器、設(shè)備、物質(zhì)和試劑表14：儀器參數(shù)表15：測試小瓶-如下表中所述制備測試小瓶。立刻用密封物和蓋子密閉。溶液重復(fù)樣添加儲(chǔ)存有效期漂移小瓶1鋁插入物環(huán)境立刻使用空白小瓶1n/a環(huán)境立刻使用樣品小瓶2150mg(±10％)樣品環(huán)境立刻使用表16：分析-進(jìn)行以下分析程序：水測定空白x樣品1重復(fù)樣1x樣品1重復(fù)樣2x樣品2重復(fù)樣1x樣品2重復(fù)樣2x...直至最多13次分析...表17：計(jì)算表18：報(bào)告實(shí)施例11：對根據(jù)實(shí)施例1-6的方法制備的包含單體(ib)的聚合物的組合物的水分含量分析。表19a：水分含量表19b：歷經(jīng)各種持續(xù)時(shí)間的水分含量實(shí)施例12：用于使用gc頂空分析來測定包含單體(ib)的聚合物的組合物中的殘余溶劑的分析方法表20a：儀器、設(shè)備、物質(zhì)和試劑(替代方案a)表20b：儀器、設(shè)備、物質(zhì)和試劑(替代方案b)表21：試劑的制備表22a：儀器參數(shù)(替代方案a)表22b：儀器參數(shù)(替代方案b)表23：測試溶液-如下表中所述制備測試溶液。將5ml測試溶液轉(zhuǎn)移至個(gè)別20mlgc頂空小瓶中，從而制備一個(gè)用于各所需進(jìn)樣的小瓶。將樣品溶液直接制備至gc頂空小瓶中。表24：分析-以下顯示典型操作程序。表25a：數(shù)據(jù)處理(替代方案a)表25b：數(shù)據(jù)處理(替代方案b)表26：計(jì)算表27：報(bào)告實(shí)施例13：對根據(jù)實(shí)施例1-6的方法制備的包含單體(ib)的聚合物的組合物中的殘余溶劑的分析，如通過gc頂空分析所測定表28：殘余溶劑nd＝未檢測出使具有4530ppm乙醇的非gmp批次a經(jīng)受在真空下在氮?dú)饬飨略俑稍?，并且轉(zhuǎn)變成具有156ppm乙醇的非gmp批次b。實(shí)施例14：用于測定包含單體(ib)的聚合物的純度、雜質(zhì)和可浸出降解產(chǎn)物的hplc分析方法表29：儀器、設(shè)備、物質(zhì)和試劑表30：試劑的制備表31：儀器參數(shù)表32：標(biāo)準(zhǔn)物稀釋表33：純度、雜質(zhì)和可浸出物樣品溶液-注解：通過使負(fù)載在樹脂上的3-芐基胍碘化，以及測定mlbg產(chǎn)物的純度和雜質(zhì)來測定雜質(zhì)。如下表中所述制備樣品溶液。表34：數(shù)據(jù)處理實(shí)施例15：測定根據(jù)實(shí)施例1-6的方法制備的包含單體(ib)的聚合物的組合物中的純度、雜質(zhì)和可浸出降解產(chǎn)物。表35a：在時(shí)間＝0個(gè)月時(shí)聚合物(ib)中的純度、雜質(zhì)和可浸出降解產(chǎn)物nd＝未檢測出表35b：隨時(shí)間推移聚合物(ib)中的純度和雜質(zhì)實(shí)施例16：碘芐基胍配制由包含單體(ib)的聚合物制備碘芐基胍，其中根據(jù)實(shí)施例1-6的方法制備聚合物。如下在表36中所述來配制碘芐基胍，并且密封在小瓶中。表36：碘芐基胍配制實(shí)施例17：評估碘芐基胍i-131在患有惡性復(fù)發(fā)或難治性嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤的患者中的功效和安全性的ii期研究目標(biāo)-主要目標(biāo)：為確定持續(xù)至少6個(gè)月或由各自在500mci(或?qū)τ诜Q重62.5kg或更輕的受試者是8mci/kg)的ultratrace碘芐基胍i131下，相隔約3個(gè)月施用的2次治療劑量達(dá)成的2個(gè)循環(huán)，所有抗高血壓藥物降低(包括中止)至少50％的研究受試者的比例。目標(biāo)-次要目標(biāo)：●為評估ultratrace碘芐基胍i131在患有惡性嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤的受試者中的安全性，包括人正常器官輻射吸收劑量估計(jì)?！駷楦鶕?jù)recist標(biāo)準(zhǔn)評估具有完全響應(yīng)(cr)或部分響應(yīng)(pr)的總體腫瘤響應(yīng)的受試者的比例●為根據(jù)recist標(biāo)準(zhǔn)評估具有cr、pr或mr(中度響應(yīng)，即靶標(biāo)病變的最長直徑的總和降低15-30％，在非靶標(biāo)中不具有進(jìn)行性疾病[pd]的跡象)的總體腫瘤響應(yīng)的受試者的比例●為根據(jù)索洛威(soloway)量表評估骨病變狀況●為評估24小時(shí)尿中的腫瘤標(biāo)志物響應(yīng)和與嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤相關(guān)的其它血清/血漿腫瘤標(biāo)志物?！駷樵谥委熀笸ㄟ^eortcqlq-c30問卷來描述總體生活質(zhì)量從基線的變化●為在治療后使用國立衛(wèi)生研究院(nih)嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤生活質(zhì)量和癥狀問卷來描述癥狀從基線的變化●為評估止痛劑和疼痛藥物的使用變化●為在治療后描述卡諾夫斯庫表現(xiàn)狀況(karnofskyperformancestatus)●為評估在治療后直至5年的總體存活期研究設(shè)計(jì)這是多中心開放標(biāo)簽單組別研究。預(yù)期將招募約75名受試者以確保將可針對功效和安全性來評估58名被給與各自在500mci(或?qū)τ诜Q重62.5kg或更輕的受試者是8mci/kg)的ultratrace碘芐基胍i131下的2次治療劑量的受試者。在施用第一治療劑量之前，受試者將被給與成像劑量(3mci—6mci)的ultratrace碘芐基胍i131，并且將經(jīng)受碘芐基胍i131閃爍照相掃描以評估腫瘤親合力以及測量正常器官分布并允許進(jìn)行正常器官輻射劑量測定計(jì)算。如果劑量測定研究的結(jié)果指示有理由進(jìn)行調(diào)整，那么用于受試者的兩個(gè)治療劑量均將適當(dāng)降低相同量。將在基線時(shí)以及在第一治療劑量之后3、6、9和12個(gè)月時(shí)通過計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(ct)或磁共振(mr)來測量腫瘤。將在篩選/基線時(shí)進(jìn)行骨掃描，并且如果觀察到可能的轉(zhuǎn)移性疾病，那么將在第3、6、9和12個(gè)月時(shí)進(jìn)行額外骨掃描。將由獨(dú)立不知情讀取者集中評估根據(jù)recist標(biāo)準(zhǔn)在3、6、9和12個(gè)月時(shí)的總體腫瘤響應(yīng)。如果研究場所能夠進(jìn)行氟脫氧葡萄糖(fdg)掃描，那么它們可在基線以及3、6、9和12個(gè)月時(shí)被進(jìn)行以評估活腫瘤組織。將由中心實(shí)驗(yàn)室在方案中所述的間隔下評估腫瘤標(biāo)志物[血清嗜鉻粒蛋白(chromogranin)a、血漿游離變腎上腺素(metanephrine)和去甲變腎上腺素(normetanephrine)、24小時(shí)尿香草扁桃酸(vanillylmandelicacid，vma)、血漿兒茶酚胺(多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素)、24小時(shí)尿兒茶酚胺(多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素)和尿變腎上腺素和去甲變腎上腺素。將通過在基線時(shí)以及在第6和12個(gè)月功效就診時(shí)的肌酸酐清除率或腎小球?yàn)V過率(gfr)來評估腎功能。將在12個(gè)月功效就診時(shí)進(jìn)行甲狀腺功能(t3、t4和tsh)評估和可能口干的臨床評估。將持續(xù)地，包括以門診患者為基礎(chǔ)來記錄為腫瘤相關(guān)的征象和癥狀所需的抗高血壓藥物、疼痛藥物和其它藥物的使用和劑量。將通過eortcqlq-c30v3和nih嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤生活質(zhì)量和癥狀問卷來獲得受試者報(bào)告的生活質(zhì)量測量結(jié)果。程序的頻率概述于程序時(shí)程中。將通過分析治療緊急不利事件(ae)以及基線和輸注前和輸注后ecg、身體檢查、生命征象測量、實(shí)驗(yàn)室測量(包括臨床化學(xué)、血液學(xué)和尿分析)和人靶標(biāo)病變和正常器官輻射吸收劑量估計(jì)來評估安全性。研究持續(xù)時(shí)間受試者將從簽署知情同意書的時(shí)間開始直至第一治療劑量的ultratrace碘芐基胍i131之后12個(gè)月參加研究就診。他們將接著進(jìn)入長期追蹤，并且在第一治療劑量之后持續(xù)5年處于追蹤狀態(tài)。納入標(biāo)準(zhǔn)所有受試者必須：1.提供書面知情同意書(并且對于小于18歲的受試者，提供書面批準(zhǔn))并且愿意遵循方案要求2.年齡至少12歲3.具有對通過組織學(xué)或醫(yī)師使用其它支持性數(shù)據(jù)(例如間碘芐基胍(mibg)異常論斷性研究或腫瘤標(biāo)志物升高)確認(rèn)的嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤的文件化(醫(yī)學(xué)記錄)診斷。4.不適于進(jìn)行治愈性嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)5.先前嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤療法失敗或不是化學(xué)療法或其它治愈性療法的候選者6.在第一治療劑量之前持續(xù)至少30天采用針對腫瘤相關(guān)的高血壓的穩(wěn)定抗高血壓藥物方案。穩(wěn)定的抗高血壓藥物方案定義為在第一治療劑量之前30天內(nèi)未增加或取消抗高血壓藥物以及當(dāng)前使用的抗高血壓藥物的總每日劑量或施用途徑無變化。7.根據(jù)ct或mr或碘芐基胍i13i掃描，具有至少一個(gè)腫瘤部位8.具有確定的mibg腫瘤親合力9.具有如由醫(yī)師預(yù)測的至少6個(gè)月的預(yù)期存活時(shí)期排除標(biāo)準(zhǔn)如果觀察到任何以下情況，那么受試者將被排除：1.<50％的fdg(如果數(shù)據(jù)可用)陽性病變具有mibg親合性。2.妊娠或喂奶女性3.在進(jìn)入研究的3個(gè)月內(nèi)根據(jù)ct或mr掃描具有活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)病變4.紐約心臟聯(lián)合會(huì)(newyorkheartassociation)iv類心臟衰竭、癥狀性充血性心臟衰竭[紐約心臟聯(lián)合會(huì)iv類伴有另一醫(yī)學(xué)病癥]、不穩(wěn)定性心絞痛、心臟心律不齊5.在進(jìn)入研究的3個(gè)月內(nèi)接受導(dǎo)致髓質(zhì)毒性的任何先前全身性放射療法或在ultratrace碘芐基胍i131試驗(yàn)的活躍期或追蹤時(shí)期期間患有需要額外治療的活動(dòng)性惡性腫瘤(除嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤以外)。(如果不是在第一治療劑量之前3個(gè)月內(nèi)，那么允許先前碘芐基胍i131療法)。6.施用先前全身放射療法7.接受對>25％的骨髓的外束放射療法8.在進(jìn)入研究的30天內(nèi)施用先前化學(xué)療法或患有需要額外治療的活動(dòng)性惡性腫瘤(除嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤以外)。9.卡諾夫斯庫表現(xiàn)狀況<6010.血小板<80,000/μl11.絕對嗜中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)(anc)<1,200/μl12.總膽紅素>正常值上限1.5倍13.ast/sgot或alt/sgpt>正常值上限2.5倍14.根據(jù)患者醫(yī)學(xué)史被診斷有aids或hiv陽性15.活動(dòng)性慢性酒精濫用、慢性肝病(排除肝轉(zhuǎn)移)、或肝炎(a、b或c，如患者醫(yī)學(xué)史中所陳述通過hbsag和抗hcv陽性測試來檢測)16.由于有可能ultratrace碘芐基胍i131排泄延遲和全身劑量增加的腎功能異常/損害(定義為肌酸酐清除率<30ml/分鐘或腎小球?yàn)V過率(gfr)<30ml/分鐘)17.已需要醫(yī)學(xué)干預(yù)的已知碘芐基胍過敏18.在許可進(jìn)入這個(gè)研究中之前30天內(nèi)接受治療性探究性化合物和/或醫(yī)學(xué)裝置19.接受抑制腫瘤攝取碘芐基胍i131的藥物20.任何醫(yī)學(xué)病狀或其它情況(即不受控制的當(dāng)前疾病，包括但不限于進(jìn)行性，或活動(dòng)性感染或?qū)⑾拗蒲芯恳箜槕?yīng)性的精神病學(xué)疾病/社交情形)。21.在研究者看來可能損害受試者的安全性或順應(yīng)性，或?qū)⒎恋K受試者成功完成研究的任何其它情況研究藥物各受試者將被施用稱為成像劑量的3mci至6mciultratrace碘芐基胍i13l，以確認(rèn)受試者滿足放射學(xué)入圍標(biāo)準(zhǔn)以及建立劑量測定。滿足入圍標(biāo)準(zhǔn)的所有受試者都將接著接受稱為治療劑量(500mci或8mci/kg(如果受試者稱重62.5kg或更輕))的ultratrace碘芐基胍i131的探究性產(chǎn)品，隨后在輸注后7天內(nèi)成像。如果由劑量測定評估的結(jié)果所擔(dān)保，那么將同等調(diào)整治療劑量。至少3個(gè)月后，受試者將接受第二治療劑量。成像參數(shù)在基線時(shí)期期間，將采集在伴有靜脈內(nèi)造影(除非醫(yī)學(xué)病狀或過敏阻止它的使用)的情況下對胸部、腹部和骨盆的ct或mr掃描以及骨掃描以確定疾病程度。需要獲得各腎的腎體積?？蓽y量其它器官和組織的解剖體積以進(jìn)一步評估吸收劑量。在成像劑量(3mci至6mci)的ultratrace碘芐基胍i131之后，受試者將在劑量之后1小時(shí)、1-2天和2-5天進(jìn)行ultratrace碘芐基胍i131前部和后部平面全身掃描以評估生物分布以及(對于第一劑量)確認(rèn)至少一個(gè)滿足recist標(biāo)準(zhǔn)的已知腫瘤中的攝取。各次圖像采集之間需要相隔至少18小時(shí)。腫瘤與背景比率應(yīng)≥2，并且可在允許背景清除的24小時(shí)圖像的情況下開始最佳顯影。舉例來說，肝病變應(yīng)為背景正常肝的2倍，而軟組織病變將使用周圍軟組織中的背景。在各次治療劑量之后7天內(nèi)，受試者將進(jìn)行ultratrace碘芐基胍i131全身掃描以進(jìn)一步評估生物分布。在第一治療劑量的ultratrace碘芐基胍i131之后3、6、9和12個(gè)月，受試者將進(jìn)行追蹤ct或mr掃描以評估腫瘤響應(yīng)。在第一治療劑量的ultratrace碘芐基胍i131之后3、6、9和12個(gè)月，受試者也可進(jìn)行任選追蹤fdg掃描。如果在篩選骨掃描時(shí)觀察到可能的轉(zhuǎn)移性疾病，那么將在第3、6、9和12個(gè)月時(shí)進(jìn)行骨掃描。受試者可在未預(yù)定就診時(shí)經(jīng)受額外掃描以確認(rèn)響應(yīng)。所有圖像都將在匿名化之后傳送至中心成像核心實(shí)驗(yàn)室以進(jìn)行評估。將由獨(dú)立的有ct和mr經(jīng)驗(yàn)的讀取者根據(jù)由成像核心實(shí)驗(yàn)室頒布的章程進(jìn)行現(xiàn)場外ct或mr評估。如成像章程中所述，這些讀取者將對臨床受試者信息不知情。讀取者將根據(jù)recist標(biāo)準(zhǔn)確定客觀腫瘤響應(yīng)。也可對ct或mr圖像進(jìn)行現(xiàn)場解釋，但僅盲化讀取的結(jié)果將用于客觀腫瘤響應(yīng)評估。作為長期追蹤的一部分，受試者可根據(jù)機(jī)構(gòu)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)接受額外掃描以監(jiān)測疾病狀況；這些圖像將不由中心實(shí)驗(yàn)室評估。終點(diǎn)-主要終點(diǎn)：這個(gè)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是持續(xù)至少6個(gè)月或2個(gè)循環(huán)ultratrace碘芐基胍i131，所有抗高血壓藥物降低(包括中止)至少50％的研究受試者的比例。將在研究完成或中止(無論哪個(gè)首先發(fā)生)時(shí)評估主要終點(diǎn)。終點(diǎn)-次要終點(diǎn)：●根據(jù)recist標(biāo)準(zhǔn)具有cr或pr的總體腫瘤響應(yīng)的受試者的比例，●根據(jù)recist標(biāo)準(zhǔn)具有cr、pr或mr(中度響應(yīng))的總體腫瘤響應(yīng)的受試者的比例●根據(jù)索洛威量表的骨病變響應(yīng)●24小時(shí)尿中的腫瘤標(biāo)志物響應(yīng)和與嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤相關(guān)的其它血清/血漿腫瘤標(biāo)志物●高血壓狀況和血壓變化●根據(jù)來自eortcqlq-c30手冊的推薦指導(dǎo)方針的生活質(zhì)量●如通過nih嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤生活質(zhì)量和癥狀問卷所評估的癥狀?！裰雇磩┖吞弁此幬锏氖褂米兓窨傮w存活期(os)，定義為從招募的日期開始直至由于任何原因的死亡的日期的時(shí)間。當(dāng)確認(rèn)是不存在的或未知的時(shí)，os時(shí)間將刪截于已知受試者是活著的最后日期?！裢ㄟ^實(shí)驗(yàn)室數(shù)值變化、身體檢查或生命征象、以及治療緊急不利事件的發(fā)生來評估安全性●人正常器官輻射吸收劑量估計(jì)樣本大小預(yù)期將招募約75名受試者以確保58名受試者接受2次劑量，并且可針對安全性和功效進(jìn)行評估。研究的單側(cè)備擇假設(shè)是持續(xù)至少6個(gè)月或2個(gè)循環(huán)經(jīng)歷所有抗高血壓藥物降低(包括中止)至少50％的受試者的比例是0.25，相對于比例是0.10的虛無假設(shè)。符合方案集(perprotocolset)中58名受試者的樣本大小基于α＝0.025的單側(cè)顯著性水平和0.90(90％)的效力。實(shí)施例18：比較包含mibg的組合物中的可浸出錫水平提供用以比較包含由包含式(i)單體的聚合物制備的mibg的組合物中的可浸出錫水平的示例性方法。此類聚合物可例如根據(jù)(a)美國專利號(hào)7,658,910中所述的方法(以產(chǎn)生相對高水平的可浸出錫)或(b)實(shí)施例1-6的方法(以產(chǎn)生相對低水平的可浸出錫)制備。在通過使根據(jù)實(shí)施例1-6的方法制備的相對不含錫的二烷基錫烷官能化聚合藥物物質(zhì)前體(dsp)碘化來形成的經(jīng)裂解mibg產(chǎn)物中，較低可浸出錫水平是合乎需要的。預(yù)期dsp中較低可浸出錫水平會(huì)提供同樣含有低水平錫的碘化藥物物質(zhì)。根據(jù)美國管理機(jī)關(guān)和其它管理機(jī)關(guān)，錫是3類雜質(zhì)。相比來說，根據(jù)美國專利號(hào)7,658,910中所述的方法制備的聚合物方法中相對高水平的可浸出錫可在通過碘化使mibg藥物物質(zhì)從樹脂裂解之后傳載至mibg藥物物質(zhì)中。可探究mibg中的錫水平以提供關(guān)于聚合物前體中可浸出錫含量的高水平和低水平影響mibg藥物物質(zhì)中可浸出錫水平所處的程度的定量數(shù)據(jù)。在不受理論束縛下，包含式(i)單體的聚合物中的可浸出錫水平通常源于芳基胍部分與聚(二乙烯基苯)樹脂之間的有機(jī)錫烷鍵聯(lián)的溶劑分解。這個(gè)溶劑分解反應(yīng)可由殘余溶劑例如乙醇和水介導(dǎo)，其兩者均可在一些實(shí)施方案中用于在真空干燥之前的最終洗滌程序中。下表1中提供美國專利號(hào)7,658,910中所述的方法相對于實(shí)施例1-6中的那些方法的洗滌步驟和干燥步驟比較?？赏ㄟ^離子交換步驟來制造單一批次的包含式(i)單體的聚合物，借此聚合物負(fù)載的芐基氯化胍鎓被交換成乙酸鹽形式。在最終洗滌和干燥程序之前，可將樹脂分成兩個(gè)亞批次，并且根據(jù)(a)美國專利號(hào)7,658,910中所述的方法或(b)實(shí)施例1-6的方法分別對各亞批次進(jìn)行最終洗滌和干燥程序?？赏ㄟ^完全釋放測試來分析兩個(gè)亞批次。以這個(gè)方式，可根據(jù)(a)美國專利號(hào)7,658,910中所述的方法(產(chǎn)生相對高水平的殘余錫)或(b)實(shí)施例1-6的方法(產(chǎn)生相對低水平的殘余錫)制造各批樹脂。亞批次(a)與(b)兩者均可接著經(jīng)受使用以上實(shí)施例14的方法進(jìn)行的碘化；由此形成的相應(yīng)mibg溶液可接著各自通過使用諸如以下實(shí)施例19的方法的方法進(jìn)行icp-ms來測試錫含量。因?yàn)樯暾埲艘延^察到當(dāng)在美國專利號(hào)7,658,910中的洗滌和干燥程序之后包裝樹脂時(shí)，可浸出錫在儲(chǔ)存期間大量增加，所以這個(gè)實(shí)驗(yàn)的另一方面將在于進(jìn)行穩(wěn)定性研究，借此在降低的溫度(例如-20℃)下儲(chǔ)存相應(yīng)樹脂1、3和6個(gè)月。在各時(shí)間點(diǎn)，可進(jìn)行分析，包括(1)分析各樹脂的可浸出錫含量，以及在碘化各聚合物之后，(2)對各經(jīng)裂解mibg藥物物質(zhì)或包含所述藥物物質(zhì)的藥物組合物進(jìn)行錫含量測試。實(shí)施例19：代表性icp-ms方案1.范圍這個(gè)程序適于測定通過溶解、酸消化和微波消化來產(chǎn)生相對澄清水溶液的基質(zhì)中可通過icp-ms檢測的元素。方法也涵蓋在具有低碳含量的有機(jī)溶劑諸如甲醇、乙醇和dmso中產(chǎn)生澄清溶液的基質(zhì)。icp-ms可用于對(但不限于對)以下元素進(jìn)行分析：al、au、as、b、ba、be、bi、ca、cd、ce、co、cr、cs、cu、er、eu、fe、ga、gd、hg、ho、hf、in、ir、k、la、li、lu、mg、mn、mo、na、nd、ni、os、p、pb、pd、pr、pt、re、rb、rh、ru、sb、se、sm、sn、sr、ta、te、th、tl、tm、u、v、w、zn和zr。這個(gè)技術(shù)的范圍通常對(但不限于對)樣品中分析物濃度在0.1mg/kg–1000mg/kg之間有效。分析者應(yīng)了解某些元素組合可導(dǎo)致在消化之后溶解性不良，例如銀和氯化物、鋇和硫。然而，由于絡(luò)合(ag+以ag(cl)x-(x-1)形式處于溶液中)，所以10％hcl將保持多達(dá)10μg/mlag處于水溶液中。不適合于這個(gè)方法的元素包括：可在酸溶液中沉淀的硅，和具有不良溶解性的鈦(如果來自tio2)。并非所有有機(jī)物質(zhì)都可使用微波技術(shù)來消化。對于水溶液，以下是特殊情況，并且可需要單獨(dú)制備：鋨：不應(yīng)使用硝酸。代之以使用鹽酸。銀：應(yīng)避免稀鹽酸。錫：應(yīng)在10-20％鹽酸中制備溶液。2.儀器、設(shè)備、物質(zhì)和試劑3.用于有機(jī)物(例如甲醇、乙醇和dmso或它們與酸性水溶液的混合物)的儀器設(shè)置將炬管改為1.5mm內(nèi)徑，移除istd管，將針放入1ppbagilent調(diào)諧溶液(水性)中，開啟等離子體，并且僅進(jìn)行啟動(dòng)的炬管軸設(shè)置。斷開等離子體，并且等待備用。在硬件窗口中將等離子體模式改為有機(jī)溶劑，并且斷開sc冷卻(僅對于dmso)。上樣并調(diào)整適合的有機(jī)溶劑模板通過用有機(jī)基質(zhì)(dmso、乙醇或其它溶劑)稀釋來制備1ppb調(diào)諧溶液。添加1％hno3至有機(jī)調(diào)諧溶液中以達(dá)成更好穩(wěn)定性。轉(zhuǎn)到調(diào)諧，運(yùn)行自動(dòng)調(diào)諧，接著用適合的名稱將模板保存為批次。編輯樣品清單，并且添加至隊(duì)列中。注解：●推薦添加1-5％酸至所有有機(jī)樣品和標(biāo)準(zhǔn)物中以達(dá)成更好穩(wěn)定性●對于dmso，廢物管應(yīng)為有機(jī)的?！駱悠饭軕?yīng)為tygonmh3(glassexpansion)或等效物?！駈i錐可用于乙醇和dmso。然而，pt錐更好，并且它們應(yīng)用于具有較高碳含量的溶劑。4.試劑的制備如有可能，那么用于樣品和校正標(biāo)準(zhǔn)物/內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物/qc的稀釋劑應(yīng)匹配。5.標(biāo)準(zhǔn)物制備5.1一般性考慮事項(xiàng)當(dāng)使用混合元素標(biāo)準(zhǔn)物時(shí)，分析者應(yīng)注意最終基質(zhì)應(yīng)適于那個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物中的所有元素(無論它們在分析中是否被需要)，例如銀將從稀鹽酸溶液沉淀。標(biāo)準(zhǔn)物溶液應(yīng)關(guān)于硝酸和鹽酸濃度(或在使用有機(jī)溶劑的情況下，關(guān)于有機(jī)物含量)盡可能接近地與樣品進(jìn)行基質(zhì)匹配。作為最低限度，需要以下校正溶液：●校正空白●兩種校正標(biāo)準(zhǔn)物●根據(jù)以上章節(jié)的獨(dú)立檢查標(biāo)準(zhǔn)物●根據(jù)以上章節(jié)的報(bào)告/規(guī)格限度標(biāo)準(zhǔn)物。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物可用作一種校正標(biāo)準(zhǔn)物(如果限度太高以致不能包括在分析中，那么可被忽略)。所有標(biāo)準(zhǔn)溶液都需要添加一種或多種內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物?；蛘撸墒褂迷诰€內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物添加。通常，在1.0ppb和10ppb下制備的標(biāo)準(zhǔn)物提供可接受范圍。如果預(yù)期僅有痕量水平，那么10ppb標(biāo)準(zhǔn)物可用0.1ppb標(biāo)準(zhǔn)物替換。如果預(yù)期水平較高，那么1ppb可用100ppb標(biāo)準(zhǔn)物替換。這些濃度僅意圖作為指導(dǎo)。如果更可適用于客戶的范圍和報(bào)告要求，那么可制備替代性濃度。為降低污染風(fēng)險(xiǎn)，在有蓋的50ml塑料離心管中配制校正溶液。各管具有校正體積記號(hào)，并且必須用于稀釋不含有內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物或其中在線引入內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物的溶液。未校正管上的體積標(biāo)度可用于最終稀釋，因?yàn)楫?dāng)添加內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物時(shí)，不必要準(zhǔn)確稀釋至最終體積。對于在實(shí)施鎳錐下進(jìn)行的icp-ms分析，酸濃度不應(yīng)超過10％v/v。所有標(biāo)準(zhǔn)物制備都必須明確用文件記載在分析者的原始數(shù)據(jù)中。當(dāng)結(jié)果超過范圍時(shí)，可制備濃度較高的標(biāo)準(zhǔn)物，但必須證明線性。這可通過添加額外標(biāo)準(zhǔn)物溶液至分析操作中來實(shí)現(xiàn)。如果響應(yīng)在預(yù)期響應(yīng)的10％內(nèi)，那么線性得以確認(rèn)。5.2內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物的制備以下可用作用于制備內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物的稀釋流程；然而，不損害準(zhǔn)確性的替代性流程也可接受：如下表中所述制備內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物和標(biāo)準(zhǔn)物溶液。這些內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物溶液提供適于常規(guī)使用的質(zhì)量范圍，然而，如果被視為更適當(dāng)，那么可使用替代性元素。5.3校正標(biāo)準(zhǔn)物-制備以下可用作用于制備校正標(biāo)準(zhǔn)物的稀釋流程；然而，不損害準(zhǔn)確性的替代性流程也可接受：如下表中所述制備儲(chǔ)備標(biāo)準(zhǔn)物溶液(次級(jí)混合標(biāo)準(zhǔn)物)。校正空白在50ml離心管中添加酸至去離子水中以匹配最終樣品制劑中的濃度。添加0.5ml混合內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物溶液，并且用水稀釋至體積1ppb混合工作標(biāo)準(zhǔn)物(0.1ppbhg)添加0.05ml次級(jí)混合標(biāo)準(zhǔn)物至50ml塑料離心管中。添加如同用于校正空白的酸和0.5ml混合內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物溶液。稀釋至體積。10ppb混合工作標(biāo)準(zhǔn)物(1ppbhg)添加0.50ml次級(jí)混合標(biāo)準(zhǔn)物至50ml塑料離心管中。添加如同用于校正空白的酸和0.5ml混合內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物溶液。稀釋至體積。100ppb混合工作標(biāo)準(zhǔn)物(10ppbhg)添加5.00ml次級(jí)混合標(biāo)準(zhǔn)物至50ml塑料離心管中。添加如同用于校正空白的酸和0.5ml混合內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物溶液。稀釋至體積。有效期對于各分析，應(yīng)新鮮制備校正標(biāo)準(zhǔn)物，并且不應(yīng)儲(chǔ)存長于24小時(shí)。注解：建議由于汞在儀器中的洗脫時(shí)間較長，所以汞校正物不超過10ppb。含有汞的校正溶液將需要基質(zhì)含有1％鹽酸。6.質(zhì)量控制物制備應(yīng)由替代性儲(chǔ)備物來源制備獨(dú)立qc(iqc)標(biāo)準(zhǔn)物，并且在校正之后加以分析。iqc標(biāo)準(zhǔn)物的結(jié)果必須在預(yù)期(證實(shí))值的85-115％內(nèi)。倘若有足夠物質(zhì)可用，那么對于具有10個(gè)樣品的每個(gè)批次或某一批次的一部分，一個(gè)樣品必須被一式兩份分析。通常，兩個(gè)結(jié)果之間的差異應(yīng)在平均值的10％內(nèi)，但這將不始終可實(shí)現(xiàn)(例如當(dāng)接近儀器定量限度測量時(shí))。樣品的數(shù)目復(fù)制品的數(shù)目1-10111-20221-30331-404如果預(yù)期有基質(zhì)效應(yīng)，那么樣品應(yīng)在消化或溶解(如果適當(dāng))之前外加以待測定的各元素。外加物回收率必須在定量分析目標(biāo)的85-115％內(nèi)。外加物濃度應(yīng)適合于測試的要求。對于限度測試，處于規(guī)格限度下的外加物將為適當(dāng)?shù)?。外加物回收率提供關(guān)于基質(zhì)干擾和分析程序回收率的集合效應(yīng)的信息，并且如果預(yù)期有基質(zhì)效應(yīng)，那么應(yīng)對批次中各基質(zhì)類型執(zhí)行至少一次。回收率通常計(jì)算為所添加外加物相對于在減去樣品貢獻(xiàn)之后檢測的外加物的百分比。然而，當(dāng)樣品貢獻(xiàn)超過外加物添加量時(shí)，可將回收率表示為檢測的總元素相對于預(yù)期的總元素的百分比。當(dāng)在限度測試的規(guī)格下外加時(shí)，可接受較低回收率，前提是測試溶液中的元素的濃度小于外加物溶液中的濃度的一半。如果不能獲得澄清溶液，那么樣品應(yīng)在制備之前外加以待測定的各元素。離心略微混濁的溶液是可接受的，并且數(shù)據(jù)將由必須在目標(biāo)的85-115％內(nèi)的外加物回收率的性能證實(shí)。內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物為所有分析所需，并且在適合濃度下添加。內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物的回收率必須在70％-130％的范圍內(nèi)?；蛘?，可使用在線內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物添加，并且masshunter將監(jiān)測操作之間的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物變化。這應(yīng)在70％-130％的范圍內(nèi)。應(yīng)在所需報(bào)告/規(guī)格限度下制備校正標(biāo)準(zhǔn)物(如果可適用)。計(jì)算濃度必須在80–120％內(nèi)。(如果限度太高以致不能包括在分析中，那么可被忽略)7.樣品制備和處理如果使用稀酸(例如10％hno3)實(shí)現(xiàn)完全溶解，那么不需要消化。如果不可使用稀酸實(shí)現(xiàn)溶解，那么使用濃酸進(jìn)行酸消化可為替代方案。如果酸消化不產(chǎn)生澄清溶液，那么將使用微波消化。對于微波消化，參照aoi-189。應(yīng)檢查物質(zhì)適于消化。當(dāng)適合時(shí)，有機(jī)溶劑是替代消化的替代性選項(xiàng)。確保樣品是均質(zhì)的。團(tuán)塊狀樣品應(yīng)在取樣之前用塑料刮勺壓碎并摻合。easyprep應(yīng)在使用之前用酸清潔。應(yīng)使用待用于樣品的消化酸混合物進(jìn)行清潔操作。注解：用于清潔的酸不應(yīng)是用于樣品分析的高純度等級(jí)。分析純等級(jí)或等效等級(jí)被視為適于這個(gè)目的。當(dāng)進(jìn)行痕量分析時(shí)，可被消化的最大樣品重量是約0.5g。通常，這將在10ml酸中加以消化。如由qc要求所需，當(dāng)可能時(shí)，使用相同量等分試樣制備外加物和復(fù)制品制劑。通過在添加消化劑之前添加次級(jí)混合標(biāo)準(zhǔn)物的適合等分試樣來制備外加物。推薦所添加外加物的量匹配樣品的規(guī)格限度，或量等于樣品中的預(yù)期量。如果使用降低體積的酸，那么必須添加純化水以得到總液體體積10ml。根據(jù)微波消化aoi-189，在210℃下消化樣品。當(dāng)消化完成時(shí)，將樣品轉(zhuǎn)移至50ml塑料離心管中。如果將測定汞，那么應(yīng)添加鹽酸使得制劑具有10％標(biāo)稱濃度鹽酸。舉例來說，如果10ml硝酸已用于消化中，那么應(yīng)在這個(gè)階段添加5ml鹽酸。當(dāng)已使用反王水時(shí)，應(yīng)添加額外2ml硝酸和3ml鹽酸。用水將溶液稀釋至50ml。需要錫或銀的樣品將需要再添加5ml鹽酸，隨后配制達(dá)到體積以產(chǎn)生20％鹽酸溶液。進(jìn)一步稀釋制劑使得酸濃度不超過10％v/v。一般來說，用水將1.0ml消化儲(chǔ)備物和0.10ml混合內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物溶液稀釋至10ml。替代性稀釋比可需要對酸添加體積進(jìn)行調(diào)整。參見以上章節(jié)。一般來說，工作溶液應(yīng)含有2％硝酸和1％鹽酸(如果需要汞)。制備用于ms分析的所有溶液都必須澄清而無任何沉淀。經(jīng)消化樣品中存在不溶性物質(zhì)可意味著制備方法不適于分析或不完善?？蓢L試在添加2ml過氧化氫之后進(jìn)一步消化。如果不能獲得澄清溶液，那么離心略微混濁的溶液是可接受的(參見以上章節(jié))。數(shù)據(jù)將由外加物回收率的性能證實(shí)。一般性注解：●以上詳述的樣品制備技術(shù)意圖作為一般概述；如果已知任何酸組合是有益的，并且在消化之后提供澄清水溶液，那么它都可被采用。●對于大多數(shù)應(yīng)用，單獨(dú)硝酸是適合的，但硝酸和鹽酸(8:2稱為反王水)用于鈀、銀、錫、金和鉑。如果溶解性令人滿意，那么可使用替代性酸?！駥τ陔y以消化的物質(zhì)(例如塑料)，也可使用向硝酸中添加1ml過氧化氫?！裼糜诠娜芤盒枰罱K基質(zhì)含有1％鹽酸以確保穩(wěn)定性和在儀器中的良好洗脫時(shí)間?！裨谟糜趇cp-ms分析的最終測試溶液中，總無機(jī)固體必須不超過0.3％。●持續(xù)超過1周的經(jīng)消化樣品溶液不應(yīng)被視為穩(wěn)定，并且應(yīng)在分析當(dāng)天制備儲(chǔ)備消化物的稀釋物。8.儀器參數(shù)啟動(dòng)將優(yōu)化儀器的基本性能。在啟動(dòng)中進(jìn)行的優(yōu)化被應(yīng)用于儀器的基本性能。在各批次的情況下通過自動(dòng)調(diào)諧來進(jìn)行分析特異性優(yōu)化。以下詳述儀器方法參數(shù)的實(shí)例：9.分析當(dāng)對未知基質(zhì)進(jìn)行分析時(shí)，推薦選擇各元素的至少兩種同位素(如果可能)。基于以下標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告同位素的數(shù)據(jù)?！癫皇芏嘣雍屯慨愇凰馗蓴_●最佳qc數(shù)據(jù)●最高豐度進(jìn)行以下典型進(jìn)樣程序：icp-ms洗滌x校正空白x校正標(biāo)準(zhǔn)物x洗滌xiqc標(biāo)準(zhǔn)物x洗滌x樣品(包括復(fù)制品)x外加樣品x洗滌x在10個(gè)樣品之后和程序結(jié)束時(shí)檢查標(biāo)準(zhǔn)物x洗滌x洗滌溶液是被配制以匹配校正空白的酸濃度(或溶劑)的酸稀釋劑。應(yīng)監(jiān)測對洗滌溶液獲得的讀數(shù)以確保所測試元素的計(jì)數(shù)返回至它們的背景水平。如果情況不是這樣，那么將需要重新開始程序，根據(jù)需要插入額外洗滌以確保測試溶液之間的攜帶最小。允許的是背景讀數(shù)最小增加。10.系統(tǒng)適合性-接受標(biāo)準(zhǔn)將使用與樣品相同的制備方法來操作試劑/方法空白以評估用于樣品制備的試劑的背景水平和來自外部來源的污染。可不報(bào)告<空白濃度3倍的結(jié)果。分析物和內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物的各結(jié)果讀數(shù)的rsd應(yīng)<10％。rsd高于這個(gè)值指示不良穩(wěn)定性以及儀器可能有問題的跡象，例外之處是在接近零的水平下。評估校正圖的線性。校正應(yīng)具有相關(guān)系數(shù)≥0.998。如果可能，那么應(yīng)在所需定量/報(bào)告限度下制備校正標(biāo)準(zhǔn)物?；谛Ｕ挠?jì)算濃度必須在預(yù)期濃度的80-120％內(nèi)。(如果限度太高以致不能包括在分析中，如果不存在預(yù)先確定的限度，或如果限度用于超過一種元素的集合濃度，例如總hg、as和cd<1ppm，那么可被忽略)。每10個(gè)樣品，以及當(dāng)程序中的最終樣品時(shí)，操作檢查校正標(biāo)準(zhǔn)物，以確保歷經(jīng)操作過程不發(fā)生過度漂移。結(jié)果應(yīng)在預(yù)期值的85-115％之間。iqc標(biāo)準(zhǔn)物的結(jié)果必須在預(yù)期(證實(shí))值的85-115％內(nèi)。11.計(jì)算以ppb計(jì)的結(jié)果：使用以下等式計(jì)算痕量元素的濃度：結(jié)果(ppb)＝測試溶液中的濃度(ppb)x稀釋度12.報(bào)告痕量元素含量：將結(jié)果報(bào)告成2個(gè)有效數(shù)字。等效方案盡管已在本文中描述和說明本發(fā)明的若干實(shí)施方案，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將易于設(shè)想用于執(zhí)行本文所述的功能和/或獲得本文所述的結(jié)果和/或一種或多種優(yōu)勢的多種其它手段和/或結(jié)構(gòu)，并且此類變化和/或修改各自被視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。更通常地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將易于了解本文所述的所有參數(shù)、尺寸、物質(zhì)和構(gòu)型都意圖具有示例性，并且實(shí)際參數(shù)、尺寸、物質(zhì)和/或構(gòu)型將取決于本發(fā)明的教義所用于的一種或多種具體應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)就會(huì)認(rèn)識(shí)到或能夠確定本文所述的本發(fā)明的具體實(shí)施方案的許多等效物。因此，應(yīng)了解前述實(shí)施方案僅通過舉例方式呈現(xiàn)，并且在隨附權(quán)利要求及其等效物的范圍內(nèi)，本發(fā)明可不同于如明確所述和所要求加以實(shí)施。本發(fā)明涉及本文所述的各個(gè)別特征、系統(tǒng)、物品、物質(zhì)、試劑盒和/或方法。此外，如果此類特征、系統(tǒng)、物品、物質(zhì)、試劑盒和/或方法不互相不協(xié)調(diào)，那么兩種或更多種此類特征、系統(tǒng)、物品、物質(zhì)、試劑盒和/或方法的任何組合都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，如本文所用的術(shù)語“約”意指+/-2％、5％或10％。在一些實(shí)施方案中，如本文所用的術(shù)語“基本上純的”意指99％、98％、95％或90％純。當(dāng)前第1頁12