本發(fā)明涉及用于改善腦功能的藥劑和用于預防或治療認知功能障礙的藥劑。

背景技術：

已知腦功能隨著衰老而降低。腦中神經元的數目通常隨著衰老而減少。

然而，當細胞喪失時，有時在剩余的神經元之間建立起新的連接，或者有時在腦的某些區(qū)域中產生新的神經元，即使是在老年階段。另外，由于在腦中存在的細胞數目超過大多數活動所必需的數目，因此這種減少可以被部分補償。

另一方面，神經元傾向于由于衰老而失去一部分用于接收訊息的受體，并且通向腦的血流傾向于減少。這些由衰老造成的變化降低腦功能，因此對于各種不同類型的反應或各種不同操作來說，老年人有時在一定程度上花費更長時間，盡管當給予足夠時間時老年人可以準確地反應或進行所述操作。此外，據說在70歲或更大年紀時，某些心理功能例如詞匯量、短期記憶、學習新事物的能力和記憶單詞的能力降低。

對于這些腦功能的降低來說，報告建議攝入在體內形成酮體的組合物也有效地對抗老年人或阿茲海默氏癡呆癥的記憶缺損。酮體是在肝臟中通過脂肪的代謝產生并被釋放到血液中的丙酮、乙酰乙酸和β-羥基丁酸的通稱。

一般來說，酮體的形成是為了在葡萄糖的代謝存在問題時例如在糖尿病、高脂肪飲食、禁食(饑餓)、鍛煉、外傷或大手術的情況下用酮體補償能量代謝，并且酮體在骨骼肌、心臟、腎臟等中被用作能源。腦通常使用能夠通過血腦屏障的葡萄糖作為能源。當通過禁食等剝奪葡萄糖時，乙酰乙酸和β-羥基丁酸也與葡萄糖一樣通過血腦屏障，并在腦中細胞的線粒體中用作TCA循環(huán)中的能量。

在體內形成酮體的組合物中，已知中鏈脂肪酸甘油三酯是有效的組分。例如，PTL 1描述了一種用于預防或治療阿茲海默氏病的藥劑，其含有源自于具有8至10個碳原子的脂肪酸的中鏈脂肪酸甘油三酯作為主要組分。

在65歲或更老的老年人中，患有癡呆癥的患者的估算比例為15％，其數目在2012年據估算約為4,620,000。此外，據估算有約4,000,000老年人患有可能發(fā)展成癡呆癥的輕度認知功能障礙。這意味著年齡為65歲或更老的個體中有四分之一患有癡呆癥或者是癡呆癥的候選者，在將來迫切需要采取措施來對抗癡呆癥。

引文列表

專利文獻

PTL 1：JP-特開平-6-287138

非專利文獻

NPL 1：Henderson等，(2009)Nutr Metalab.2009；6；31

發(fā)明概述

技術問題

在PTL 1中，當服用中鏈脂肪酸甘油三酯時，必需考慮如NPL 1中所公開的由攝入引起的腹瀉。

因此，為了改善腦功能，必需強制性服用(給藥或施用)中鏈脂肪酸甘油三酯，并且所述攝入具有生理和/或心理屏障。

因此，本發(fā)明待解決的問題是提供一種新的、安全且無副作用的用于改善腦功能的藥劑，所述藥劑可以在人體內形成酮體、不引起腹瀉和/或惡心并且采取易于服用的形式。此外，本發(fā)明待解決的問題是提供一種新的、安全且無副作用的用于預防或治療認知功能障礙的藥劑，所述藥劑可以在人體內形成酮體、不引起腹瀉和/或惡心并且采取易于服用的形式。

問題的解決方案

有鑒于所述問題，本發(fā)明人進行了廣泛調查研究并做出了下述發(fā)現。也就是說，每100重量份含有5至50重量份的蛋白質、5至80重量份的作為脂質的中鏈脂肪酸甘油三酯和1至50重量份的碳水化合物的藥劑的攝入(給藥或施用)，促進體內酮體的形成并因此改善腦功能，并且可以預防或治療認知功能障礙。由此解決了所述問題。

由于本發(fā)明的藥劑含有長期以來作為食物攝取的組分例如蛋白質、脂質和碳水化合物，因此本發(fā)明的藥劑容易連續(xù)服用(給藥或施用)，是安全的并具有低的副作用風險。

此外，當服用(給藥或施用)本發(fā)明的藥劑時，在體內形成酮體，并且不引起腹瀉和/或惡心。因此，預期出現相關的癥狀改善。所述攝入(給藥或施用)的受試者的實例包括具有認知功能障礙的老年人等。所述認知功能障礙的實例包括作為腦部疾病的智力遲鈍(癡呆癥)、記憶缺損、學習困難、意識障礙、認知障礙(失認癥)、失語癥、失用癥、睡眠障礙、頭痛、運動障礙、感覺障礙、驚厥性發(fā)作、作為精神障礙的焦慮性神經癥、癔癥、抑郁、幻覺、妄想等。據信，本發(fā)明的藥劑的攝入促進體內酮體形成并因此改善腦功能，并且可以治療認知功能障礙。

此外，由于本發(fā)明的藥劑沒有副作用并且是安全的，因此例如健康的老年人也可以服用本發(fā)明的藥劑來改善腦功能并預防認知功能障礙。在本發(fā)明中，除非另有特別注明，否則老年人意味著年齡為60歲或更老的人。在本發(fā)明中，健康老年人意味著沒有認知功能障礙的老年人。

也就是說，本發(fā)明如下所述。

[1]一種用于改善腦功能的藥劑，所述藥劑每100重量份包含：5至50重量份的蛋白質，5至80重量份的作為脂質的中鏈脂肪酸甘油三酯，和1至50重量份的碳水化合物。

[2]根據上述[1]所述的用于改善腦功能的藥劑，其中所述蛋白質是選自酪蛋白、乳蛋白濃縮物(MPC)、乳清蛋白濃縮物(WPC)、乳清蛋白分離物(WPI)、α-乳清蛋白、β-乳球蛋白和乳鐵蛋白的至少一種蛋白質。

[3]根據上述[1]或[2]所述的用于改善腦功能的藥劑，其不引起腹瀉和惡心中的至少一者。

[4]根據上述[1]至[3]任一項所述的用于改善腦功能的藥劑，其用于老年人。

[5]根據上述[4]所述的用于改善腦功能的藥劑，其中所述老年人是健康老年人。

[6]根據上述[4]所述的用于改善腦功能的藥劑，其中所述老年人是具有認知功能障礙的老年人。

[7]根據上述[1]至[6]任一項所述的用于改善腦功能的藥劑，其以每天10g或更多的量施用。

[8]一種用于改善腦功能的組合物，其包含根據上述[1]至[7]任一項所述的用于改善腦功能的藥劑。

[9]根據上述[8]所述的組合物，其是調制奶粉、流質食品、患者食品、增補劑或強化食品。

[10]根據上述[1]至[7]任一項所述的用于改善腦功能的藥劑的用途，其用于改善腦功能。

[11]一種改善腦功能的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的根據上述[1]至[7]任一項所述的用于改善腦功能的藥劑。

[12]根據上述[1]至[7]任一項所述的用于改善腦功能的藥劑在制造用于改善腦功能的組合物中的應用。

[13]一種用于預防或治療認知功能障礙的藥劑，所述藥劑每100重量份包含：5至50重量份的蛋白質，5至80重量份的作為脂質的中鏈脂肪酸甘油三酯，和1至50重量份的碳水化合物。

[14]根據上述[13]所述的用于預防或治療認知功能障礙的藥劑，其中所述蛋白質是選自酪蛋白、乳蛋白濃縮物(MPC)、乳清蛋白濃縮物(WPC)、乳清蛋白分離物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白和乳鐵蛋白的至少一種蛋白質。

[15]根據上述[13]或[14]所述的用于預防或治療認知功能障礙的藥劑，其不引起腹瀉和惡心中的至少一者。

[16]根據上述[13]至[15]任一項所述的用于預防或治療認知功能障礙的藥劑，其用于老年人。

[17]根據上述[16]所述的用于預防或治療認知功能障礙的藥劑，其中所述老年人是健康老年人。

[18]根據上述[16]所述的用于預防或治療認知功能障礙的藥劑，其中所述老年人是具有認知功能障礙的老年人。

[19]根據上述[13]至[18]任一項所述的預防或治療認知功能障礙的藥劑，其以每天10g或更多的量施用。

[20]一種用于預防或治療認知功能障礙的組合物，其包含根據上述[13]至[19]任一項所述的用于預防或治療認知功能障礙的藥劑。

[21]根據上述[20]所述的組合物，其是調制奶粉、流質食品、患者食品、增補劑或強化食品。

[22]根據上述[13]至[19]任一項所述的用于預防或治療認知功能障礙的藥劑的用途，其用于認知功能障礙的預防或治療。

[23]一種用于預防或治療認知功能障礙的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的根據上述[13]至[19]任一項所述的用于預防或治療認知功能障礙的藥劑。

[24]根據上述[13]至[19]任一項所述的用于預防或治療認知功能障礙的藥劑在制造用于預防或治療認知功能障礙的組合物中的應用。

本發(fā)明的有利效果

根據本發(fā)明，可以提供一種新的、安全且無副作用的用于改善腦功能的藥劑和一種新的、安全且無副作用的用于預防或治療認知功能障礙的藥劑，所述藥劑不引起腹瀉和/或嘔吐、可以在人體內形成酮體并且采取易于服用的形式。

附圖簡述

[圖1]圖1示出了通過攝入本發(fā)明的藥劑或對照進行的檢查程序。

[圖2]圖2示出了在試驗例1中，在攝入本發(fā)明的藥劑或對照后經過的時間與血液乙酰乙酸濃度之間的關系。

[圖3]圖3示出了在試驗例1中，在攝入本發(fā)明的藥劑或對照后經過的時間與血液β-羥基丁酸濃度之間的關系。

[圖4]圖4示出了在攝入本發(fā)明的藥劑后經過1.5小時和3小時后在連線測驗-A中的反應時間的改進與在試驗例1中攝入本發(fā)明的藥劑后經過3小時后的血液β-羥基丁酸濃度之間的關系。

[圖5]圖5示出了在試驗例2中，在攝入本發(fā)明的藥劑或對照后經過的時間與血液乙酰乙酸濃度之間的關系。

[圖6]圖6示出了在試驗例2中，在攝入本發(fā)明的藥劑或對照后經過的時間與血液β-羥基丁酸濃度之間的關系。

實施方式的描述

下面詳細解釋本發(fā)明，但本發(fā)明不限于所述單個實施方式。

本發(fā)明涉及用于改善腦功能的藥劑，其每100重量份含有5至50重量份的蛋白質、5至80重量份的作為脂質的中鏈脂肪酸甘油三酯和1至50重量份的碳水化合物，或涉及含有所述用于改善腦功能的藥劑的用于改善腦功能的組合物。

本發(fā)明還涉及用于預防或治療認知功能障礙的藥劑，其每100重量份含有5至50重量份的蛋白質、5至80重量份的作為脂質的中鏈脂肪酸甘油三酯和1至50重量份的碳水化合物，或涉及含有所述用于預防或治療認知功能障礙的藥劑的用于預防或治療認知功能障礙的組合物。

在本說明書中，除非另有特別注明，否則“用于改善腦功能的藥劑”和“用于預防或治療認知功能障礙的藥劑”一起被稱為“本發(fā)明的藥劑”，并且“用于改善腦功能的組合物”和“用于預防或治療認知功能障礙的組合物”一起被稱為“本發(fā)明的組合物”。

<本發(fā)明的藥劑>

本發(fā)明的藥劑每100重量份含有5至50重量份的蛋白質、5至75重量份的作為脂質的中鏈脂肪酸甘油三酯和1至50重量份的碳水化合物。

<蛋白質>

對本發(fā)明的藥劑中包含的蛋白質的種類沒有特別限制，但例如可以優(yōu)選地使用作為源自于牛乳的材料的乳蛋白，例如酪蛋白、乳蛋白濃縮物(MPC)、乳清蛋白濃縮物(WPC)、乳清蛋白分離物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白和乳鐵蛋白等。

可以使用一種或兩種或更多種所述蛋白質。也可以使用商品化的蛋白質材料，只要可以獲得本發(fā)明的效果即可。當使用所述蛋白質時，所述作為脂質的中鏈脂肪酸甘油三酯可以容易地服用。

此外，不是源自于牛乳的蛋白質材料例如大豆蛋白、水稻蛋白、小麥蛋白、魚蛋白和肉蛋白也可以使用，對此沒有特別限制，只要可以獲得本發(fā)明的效果即可。

可以使用一種或兩種或更多種所述蛋白質。也可以使用商品化的蛋白質材料，只要可以獲得本發(fā)明的效果即可。當使用所述蛋白質時，所述作為脂質的中鏈脂肪酸甘油三酯可以容易地服用。

此外，可以根據需要，通過水解、氨基酸殘基的修飾等，來修改所述蛋白質的功能性質(物理性質例如溶解性、粘度、凝膠化、熱穩(wěn)定性和乳液穩(wěn)定性，以及生理性質等)。

此外，從作為本發(fā)明的效果的抑制腹瀉的觀點來看，也可以使用預期具有調節(jié)胃功能等的效果的發(fā)酵過的源自于牛乳的蛋白質。作為發(fā)酵乳蛋白的材料，可以使用例如通過用乳酸細菌、雙歧桿菌等發(fā)酵牛乳而獲得的材料，例如酸奶或乳酪。發(fā)酵乳蛋白的形式的實例包括新鮮乳酪，它們是通過從發(fā)酵乳除去乳清而獲得的天然乳酪，并且未被熟化(奶渣、馬斯卡泊尼乳酪、奶油干酪等)，并且可以使用其一種或兩種或更多種。

添加的所述蛋白質的量為每100重量份的本發(fā)明的藥劑5至50重量份，并且可以根據其他組分(作為脂質的中鏈脂肪酸甘油三酯和碳水化合物)的量、攝入受試者的病理狀況、醫(yī)療狀況、年齡、體重、用途等，在所述范圍內適合地調整。每100重量份的所述組合物的量優(yōu)選為7.5至40重量份，更優(yōu)選為10至30重量份，更優(yōu)選為12.5至20重量份，特別優(yōu)選為12.5至17.5重量份。具體來說，當所述蛋白質是乳清蛋白水解物時，可以優(yōu)選地使用所述量。

<中鏈脂肪酸甘油三酯>

對本發(fā)明的藥劑中包含的作為脂質的中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)的種類沒有特別限制。作為所述中鏈脂肪酸甘油三酯，可以優(yōu)選地使用例如源自于各自具有5至12個碳原子、優(yōu)選地8至10個碳原子的脂肪酸的甘油三酯等。當例如使用具有5至12個碳原子的甘油三酯等時，可以在人體內高效地形成酮體，并且可以進一步提高本發(fā)明的效果。可以使用一種或兩種或更多種所述中鏈脂肪酸甘油三酯。

作為具有8至10個碳原子的飽和脂肪酸，可以使用例如辛酸、癸酸等。作為所述中鏈脂肪酸甘油三酯，可以使用含有中鏈脂肪酸甘油三酯的商品化的可食用脂肪或油(例如產品名Nisshin MCT油(由日清奧利友基團株式會社制造))。

添加的所述中鏈脂肪酸甘油三酯的量為每100重量份的本發(fā)明的藥劑5至80重量份，并且可以根據其他組分(蛋白質和碳水化合物)的量、攝入受試者的病理狀況、醫(yī)療狀況、年齡、體重、用途等，在所述范圍內適合地調整。

每100重量份的量優(yōu)選為10至75重量份，更優(yōu)選為15至70重量份，更優(yōu)選為20至65重量份，更優(yōu)選為25至60重量份，更優(yōu)選為30至55重量份，更優(yōu)選為30至50重量份，特別優(yōu)選為35至45重量份。

<碳水化合物>

對本發(fā)明的藥劑中包含的碳水化合物的種類沒有特別限制。從在攝入后不提高血糖水平的觀點來看，作為所述碳水化合物，可以優(yōu)選地使用例如乳糖、帕拉金糖、海藻酮糖等。當使用所述碳水化合物時，所述作為脂質的中鏈脂肪酸甘油三酯可以容易地服用。此外，為了進一步提高本發(fā)明的效果，可以使用預期具有調節(jié)胃功能的作用的碳水化合物材料，例如膳食纖維?？梢允褂靡环N或兩種或更多種所述碳水化合物。

添加的所述碳水化合物的量為每100重量份的本發(fā)明的藥劑1至50重量份，并且可以根據其他組分(蛋白質和作為脂質的中鏈脂肪酸甘油三酯)的量、攝入受試者的病理狀況、醫(yī)療狀況、年齡、體重、用途等，在所述范圍內適合地調整。每100重量份的本發(fā)明的藥劑的量優(yōu)選為2至40重量份，更優(yōu)選為3至30重量份，更優(yōu)選為4至20重量份，更優(yōu)選為5至16重量份，更優(yōu)選為6至14重量份，更優(yōu)選為7至12重量份，特別優(yōu)選為8至10重量份。

<其他組分>

本發(fā)明的藥劑可以含有上述脂質之外的另一種作為脂質的脂肪或油材料，并且對其來源和種類沒有限制。例如，可以使用飽和脂肪酸(棕櫚酸、硬脂酸等)、單價不飽和脂肪酸(油酸等)、多價不飽和脂肪酸(亞油酸、亞麻酸等)、磷脂等。此外，也可以使用長鏈脂肪酸油和脂肪(LCT)等。

作為所述磷脂材料，可以使用例如一種、兩種或更多種已知的磷脂材料例如乳磷脂、大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂。

所述磷脂可以從源材料例如牛乳、大豆、蛋等分離或純化。可以使用含有磷脂的商業(yè)化材料，只要可以獲得本發(fā)明的效果即可。

添加的磷脂的量可以根據其他組分(蛋白質、作為脂質的中鏈脂肪酸甘油三酯和碳水化合物)的量、攝入受試者的病理狀況、醫(yī)療狀況、年齡、體重、用途等適合地調整。例如，添加的乳磷脂的量為每100重量份的本發(fā)明的藥劑0.01至1重量份，優(yōu)選為0.05至0.8重量份，更優(yōu)選為0.1至0.7重量份，更優(yōu)選為0.15至0.6重量份，更優(yōu)選為0.2至0.5重量份，更優(yōu)選為0.25至0.45重量份，特別優(yōu)選為0.3至0.4重量份。

對于所述其他脂肪或油材料來說，添加的飽和脂肪酸(棕櫚酸、硬脂酸等)、單價不飽和脂肪酸(油酸等)和多價不飽和脂肪酸(亞油酸、亞麻酸等)的量，可以通過比較由厚生勞動省(Ministry of Health,Labour and Welfare)設定的脂質攝入量標準和實際脂質攝入量來調整。在所述脂質中，僅通過飲食增加單價不飽和脂肪酸的攝入量在本國是困難的，因此，提高所有脂肪酸中單價不飽和脂肪酸的比例也是優(yōu)選的。

所述單價不飽和脂肪酸的實例包括油酸、棕櫚油酸和肉豆蔻油酸等。含有大量油酸的脂質來源的實例包括含有大量油酸的高油酸葵花籽油、菜籽油、橄欖油、高油酸紅花油、大豆油、玉米油、棕櫚油等。此外，含有油酸的脂質來源為營養(yǎng)改良的脂肪或油(由日本油脂社制造)。另外，也可以使用葵花籽油、菜籽油、橄欖油和與橄欖油的混合物。

添加的所述其他脂肪或油類材料的量可以根據其他組分(蛋白質、作為脂質的中鏈脂肪酸甘油三酯和碳水化合物)的量、攝入受試者的病理狀況、醫(yī)療狀況、年齡、體重、用途等適合地調整。例如，添加的含有大量油酸的高油酸葵花籽油的量為每100重量份的本發(fā)明的藥劑0至60重量份，優(yōu)選為5至55重量份，更優(yōu)選為10至50重量份，更優(yōu)選為15至45重量份，更優(yōu)選為20至40重量份，特別優(yōu)選地25至35重量份。

此外，作為本發(fā)明的藥劑的材料，出于使安全無副作用地服用所述藥劑變得容易的目的，可以添加已知的食品和食品添加劑。另外，出于安全無副作用地提高本發(fā)明的效果的目的，可以添加改善腸道菌群并且可以抑制腹瀉的食品和食品添加劑，例如已知的膳食纖維。此外，出于提高本發(fā)明的效果的目的，可以添加改善風味以使藥劑變得容易服用并且可以抑制嘔吐的食品和食品添加劑。

除了所述蛋白質、脂質、碳水化合物等之外，可以向本發(fā)明的藥劑添加水和人類可以服用(可以給藥或施用到人類)的已知材料。例如，從抑制副作用的觀點來看，可以使用常用于食品的食品材料、食品添加劑等。此外，本發(fā)明的藥劑采取任何形式，例如液體、固體、粉劑或凝膠。本發(fā)明的藥劑可以通過已知的生產方法來制備。

<使用本發(fā)明的藥劑的方法>

通過向受試者施用有效的量，本發(fā)明的藥劑可以表現出改善腦功能的效果或預防或治療認知功能障礙的效果。即使通過單次攝入(單次給藥)，預期本發(fā)明的藥劑也將表現出所述效果。例如在體重為60kg的人的情況下，其作為粉劑的有效量為每天10至90g，優(yōu)選為15至85g，更優(yōu)選為20至80g，更優(yōu)選為25至75g，更優(yōu)選為30至70g，更優(yōu)選為35至65g，更優(yōu)選為40至60g，特別優(yōu)選為45至55g。當服用(給藥或施用)本發(fā)明的藥劑時，可以使用事先分散或溶解在足量水中的粉劑。此外，本發(fā)明的藥劑可以通過已知方法例如口服、經腔或腸道方法服用(給藥或施用)。

由于本發(fā)明的藥劑不引起副作用例如腹瀉和/或惡心，因此本發(fā)明的藥劑可以連續(xù)服用，并且預期獲得其更高的效果。例如在體重為60kg的人的情況下，其作為粉劑的有效量為每天攝入(給藥或施用)10g或更多、每天15g或更多、每天20g或更多、每天25g或更多、每天30g或更多、每天35g或更多、每天40g或更多、每天45g或更多或每天50g或更多。另外，例如在體重為60kg的人的情況下，攝入(給藥或施用)進行一天或更長時間、兩天或更長時間、三天或更長時間、四天或更長時間、五天或更長時間、六天或更長時間、一周或更長時間、兩周或更長時間、三周或更長時間、四周或更長時間、六周或更長時間、八周或更長時間、12周或更長時間或24周或更長時間。另外，連續(xù)攝入例如為每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每周七次。具體來說，每天施用10g或更多是優(yōu)選的。

本發(fā)明的藥劑的攝入(給藥或施用)受試者的實例包括老年人、癡呆癥患者、癲癇癥患者、成年人等。本發(fā)明的藥劑可以被老年人服用，即使在所述老年人是具有認知功能障礙的老年人或健康老年人時。

所述認知功能障礙的實例包括作為腦部疾病的智力遲鈍(癡呆癥)、記憶缺損、學習困難、意識障礙、認知障礙(失認癥)、失語癥、失用癥、睡眠障礙、頭痛、運動障礙、感覺障礙、驚厥性發(fā)作、作為精神障礙的焦慮性神經癥、癔癥、抑郁、幻覺、妄想等。本發(fā)明的藥劑可用于具有所述認知功能障礙的老年人，并且可以改善腦功能或治療所述認知功能障礙。

由于本發(fā)明的藥劑沒有副作用并且是安全的，因此本發(fā)明的藥劑也可作為預防認知功能障礙的藥劑用于健康老年人。

<本發(fā)明的組合物>

本發(fā)明的藥劑可以單獨施用，但是也可以用作含有本發(fā)明的藥劑的組合物(本發(fā)明的組合物)。也就是說，本發(fā)明的藥劑可用于制造本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的組合物可用于改善腦功能或用于認知功能障礙的預防或治療。

在生產本發(fā)明的組合物時，向所述組合物添加的本發(fā)明的藥劑的量任選地可以根據目的、用途、形式、劑型、癥狀、體重等來確定。盡管本發(fā)明不限于此，但作為本發(fā)明的藥劑相對于總量的量，本發(fā)明的藥劑可以以5至95％(w/w)的量添加，并且更優(yōu)選地可以以10至50％(w/w)的量添加。這是因為在所述范圍內攝入(給藥或施用)變得容易。

具體來說，本發(fā)明的組合物可以以藥物產品的形式(藥物組合物)和食品或飲料的形式(食品或飲料組合物)使用。例如，通過將本發(fā)明的組合物作為藥物產品直接給藥，或者通過將所述組合物作為用于特殊膳食用途的食品例如用于特定健康用途的食品或營養(yǎng)食品直接服用，預期本發(fā)明的組合物將表現出改善腦功能的效果或預防或治療認知功能障礙的效果。用于特殊膳食用途的食品和營養(yǎng)食品的實例包括調制奶粉、流質食品、患者食品、增補劑和強化食品等。

當本發(fā)明的組合物用作藥物組合物時，所述給藥是例如采取藥物制劑如片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑、粉劑、溶液、糖漿或乳液的形式口服給藥?？梢酝ㄟ^使用在藥物配制領域中常用的已知輔料例如分散劑、賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調味劑、增溶劑、懸浮劑和包衣劑，按照通常的方法制備本發(fā)明的藥劑作為主要藥物的藥物制劑，來制備本發(fā)明的組合物。

所述分散劑的實例包括乳蛋白例如酪蛋白、大豆蛋白、肽、氨基酸、淀粉、糊精、木聚糖、寡糖、糖(葡萄糖、乳糖、蔗糖、半乳糖和麥芽糖)、糖醇(海藻糖、木糖醇、赤蘚糖醇、帕拉金糖、海藻酮糖和木糖)等。

所述賦形劑的實例包括乳糖、果糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨糖醇、結晶纖維素等。

所述粘合劑的實例包括甲基纖維素或其鹽、乙基纖維素、阿拉伯膠、明膠、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。

所述崩解劑的實例包括淀粉、藻酸鈉、明膠、碳酸鈣、檸檬酸鈣、糊精、碳酸鎂、合成硅酸鎂等。

所述潤滑劑的實例包括滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇、氫化植物油等。

所述著色劑的實例包括被批準作為添加劑用于藥物制品的著色劑，并且可可粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、冰片、肉桂粉等被用作所述調味劑。

所述增溶劑的實例包括聚乙烯吡咯烷酮、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙烯醇等。

當本發(fā)明的組合物被制備成沒有副作用的食品或飲料組合物時，可以將本發(fā)明的藥劑添加到各種不同食品和飲料(牛奶、軟飲料、發(fā)酵乳、酸奶、乳酪、面包、餅干、梳打餅干、披薩餅皮、調制奶粉、流質食品、患者食品、營養(yǎng)食品等)，然后服用。本發(fā)明的藥劑可以按照用于普通食品或飲料組合物的通常方法來使用，例如通過直接使用本發(fā)明的藥劑或與其他食品或食品組分混合。

其狀態(tài)可以是食品或飲料的任何常用狀態(tài)，例如固體(粉末、顆粒等)、糊狀物、液體或懸液。在這種形式下，本發(fā)明的組合物可以被服用而沒有心理問題。

當本發(fā)明的組合物被提供為食品組合物或藥物組合物時，其生產方法可以是本領域技術人員已知的方法。本領域技術人員可以通過將下述步驟適當組合來生產所需食品或藥物制劑：將本發(fā)明的藥劑與其他組分混合的步驟，成型步驟，除菌步驟，發(fā)酵步驟，煅燒步驟，干燥步驟，冷卻步驟，成粒步驟，包封步驟等。

本發(fā)明的組合物也可以應用于具有健康聲明的食品或患者食品。有鑒于日本國內外的趨勢并且也考慮到與用于特定健康用途食品的現有系統的一致性，不僅為普通食品、而且為采取片劑、膠囊等形式的食品建立了用于具有健康聲明的食品的系統。所述用于具有健康聲明的食品的系統包括兩種類型，即用于特定健康用途的食品(個人審批系統)和具有營養(yǎng)功能聲明的食品(標準管控系統)。預期當本發(fā)明的組合物作為用于特殊膳食用途的食品例如用于特定健康用途的食品或具有營養(yǎng)功能聲明的食品直接服用時，將表現出改善腦功能的效果或預防或治療認知功能障礙的效果。

本發(fā)明的組合物的攝入(給藥或施用)受試者與本發(fā)明的藥劑的攝入受試者相似，其實例包括老年人、癡呆癥患者、癲癇癥患者、成年人等。本發(fā)明的組合物可以被老年人服用，即使在所述老年人是具有認知功能障礙的老年人或健康老年人時。

所述認知功能障礙的實例包括作為腦部疾病的智力遲鈍(癡呆癥)、記憶缺損、學習困難、意識障礙、認知障礙(失認癥)、失語癥、失用癥、睡眠障礙、頭痛、運動障礙、感覺障礙、驚厥性發(fā)作、作為精神障礙的焦慮性神經癥、癔癥、抑郁、幻覺、妄想等。本發(fā)明的組合物可用于具有所述認知功能障礙的老年人，并且可以改善腦功能或治療所述認知功能障礙。

由于本發(fā)明的組合物沒有副作用并且是安全的，因此本發(fā)明的組合物也可用于例如健康老年人的認知功能障礙的預防。

實施例

下面將參考實施例對本發(fā)明進行更詳細的解釋，但本發(fā)明不受所述實施例限制。

(試驗例1)本發(fā)明的藥劑向健康老年人的給藥實驗1

[本發(fā)明的藥劑的生產]

通過將含有40重量％的中鏈脂肪酸甘油三酯、30.1重量％的長鏈脂肪酸油和脂肪(LCT)、0.4重量％的大豆卵磷脂、8重量％的乳糖、0.2重量％的檸檬酸、14重量％的酪蛋白、4重量％的乳清蛋白濃縮物、0.2重量％的維生素和3.1重量％的礦物質的組合物與水摻混進行溶解，通過均化將所述溶液乳化，并將所述溶液噴霧干燥，獲得含有中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)的粉劑。通過將50g所述粉劑溶解在79g水中獲得的溶液(總共129g)，被用作下面的“本發(fā)明的藥劑”。

作為對照，將825g攪打用植物脂肪奶油(由Megmilk Snow Brand Co.,Ltd.制造的“Whip”)、400g牛乳和62.5g蛋白粉(由Meiji Co.,Ltd.制造的“Meiji Mei Protein Zn”)混合，摻混并通過均化進行乳化。將獲得的材料用作下面的“對照”。

[受試者的選擇]

在使用網站、傳單等招募的年齡為60歲或更大的個體中，選擇提供書面知情同意書的兩位男性和五位女性(平均年齡為65.9±3.1歲)作為受試者。7位受試者沒有任何醫(yī)學疾病例如肝/腎功能受損、高血脂和糖尿病，并且沒有任何器質性腦疾患。所述7位受試者就受試者是否具有認知功能障礙對醫(yī)生進行精神病學咨詢，并且確認了所述受試者未患任何精神疾病。

[本發(fā)明的藥劑的攝入]

使用所述7位受試者，使用“本發(fā)明的藥劑”和“對照”進行了交叉研究，并檢查血液酮體濃度的提高和改善認知功能的效果。

具體來說，首先，受試者在檢查前一天的22時后禁食，檢查在檢查日的9時開始。從靜脈收集血樣，并評估肝功能、腎功能、禁食血糖水平和膽固醇值等。在同一天10時，服用一次129g上述生產的本發(fā)明的藥劑(通過將50g粉劑(含有20g中鏈脂肪酸)溶解在79g水中獲得的溶液)，并在另一天服用一次129g對照(對應于將所述中鏈脂肪酸組分用另一種脂肪酸替換的溶液)?！氨景l(fā)明的藥劑”和“對照”的順序通過簡單的隨機化方法來確定。在攝入開始后1、1.5、2和3小時從靜脈收集血樣，并測量血液酮體濃度(血液中的乙酰乙酸和β-羥基丁酸)。在攝入后1.5小時和3小時通過連線測驗(文獻：Lezak MD,Howieson DB,Loring DW.《神經心理評估》(Neuropsychological Assessment)，NY Oxford University Press 2004.)來評估認知功能，所述測驗檢查注意力、選擇力和視覺搜索/視-動協調的維持(圖1)。在檢查期間詢問受試者的任何不利事件例如腹瀉和惡心。

[評估]

作為血液酮體濃度測量的結果，證實了與攝入“對照”后的濃度相比，在攝入“本發(fā)明的藥劑”后血液中的乙酰乙酸濃度(圖2)和β-羥基丁酸濃度(圖3)隨時間而提高。

在檢查連線測驗-A的得分時，在攝入“對照”的情況下，平均反應時間在攝入對照后1.5小時為29.0±7.5秒，在攝入對照后3小時為29.1±13.6秒，沒有觀察到攝入對照的影響(平均反應時間的減少)。

另一方面，在攝入“本發(fā)明的藥劑”的情況下，平均反應時間在攝入本發(fā)明的藥劑后1.5小時為34.6±7.8秒，在攝入本發(fā)明的藥劑后3小時為25.1±4.7秒。觀察到攝入本發(fā)明的藥劑的效果(平均反應時間的減少)，并且隨著血液酮體濃度增加，連線測驗-A的得分提高(圖4)。

上述結果表明，本發(fā)明的藥劑在健康老年個體中具有改善認知功能的作用。就此而言，在一系列檢查中沒有觀察到嚴重的副作用。僅僅在7例中的1例中觀察到攝入本發(fā)明的藥劑后短暫的惡心，但癥狀很快消失。在7例中的任一例中，在攝入本發(fā)明的藥劑后沒有觀察到腹瀉的癥狀。

(試驗例2)本發(fā)明的藥劑向健康老年人的給藥實驗2

[本發(fā)明的藥劑的生產]

“本發(fā)明的藥劑”和“對照”以與試驗例1相似的方式生產。

[受試者的選擇]

在使用網站、傳單等招募的年齡為60歲或更大的個體中，選擇提供書面知情同意書的6位男性和14位女性(平均年齡為66.3±2.9歲)作為受試者。所述20位受試者沒有任何醫(yī)學疾病例如肝/腎功能受損、高血脂和糖尿病，并且沒有任何器質性腦疾患。所述20位受試者就受試者是否具有認知功能障礙對醫(yī)生進行精神病學咨詢，并且確認了所述受試者未患任何精神疾病。

[本發(fā)明的藥劑的攝入]

以與試驗例1相似的方式，使用所述受試者，使用“本發(fā)明的藥劑”和“對照”進行了交叉研究，并檢查血液酮體濃度的提高和改善認知功能的效果。在攝入“本發(fā)明的藥劑”或“對照”后1.5小時和3小時，通過連線測驗(文獻：Lezak MD,Howieson DB,Loring DW.《神經心理評估》(Neuropsychological Assessment)，NY Oxford University Press 2004.)來評估認知功能，所述測驗檢查注意力、選擇力和視覺搜索/視-動協調的維持，并通過日本版的Wechsler記憶量表(文獻：Wechsler D.Wechsler memory scale-revised.1987；San Antonio；Psychological Corporation.)的數字跨度評價和視覺記憶跨度評價來評估集中力和記憶保持(圖1)。在檢查期間詢問受試者的任何不利事件例如腹瀉和惡心。

[評估]

作為血液酮體濃度測量的結果，證實了與服用“對照”時的濃度相比，在攝入“本發(fā)明的藥劑”后血液中的乙酰乙酸濃度(圖5)和β-羥基丁酸濃度(圖6)隨時間而提高。

在檢查連線測驗-B的得分時，在攝入“對照”的情況下，平均反應時間在攝入對照后1.5小時為77.8±23.7秒，在攝入對照后3小時為79.0±28.9秒，沒有觀察到攝入對照的影響(平均反應時間的減少)。

另一方面，在攝入“本發(fā)明的藥劑”的情況下，平均反應時間在攝入本發(fā)明的藥劑后1.5小時為75.0±18.9秒，在攝入本發(fā)明的藥劑后3小時為70.7±26.6秒。觀察到攝入本發(fā)明的藥劑的效果(平均反應時間的減少)，并且隨著血液酮體濃度增加，連線測驗-B的得分提高。

此外，當檢查日本版的Wechsler記憶量表的數字跨度評價得分時，在攝入“對照”的情況下，平均向前和向后數字跨度在攝入對照后1.5小時為11.6±3.5個數字，但是在攝入“本發(fā)明的藥劑”的情況下，平均向前和向后數字跨度在攝入本發(fā)明的藥劑后1.5小時為12.5±3.2個數字。因此，觀察到明顯的改善。

作為試驗例1的結果，上述結果也表明本發(fā)明的藥劑在健康老年個體中具有改善認知功能的作用。就此而言，在一系列檢查中沒有觀察到嚴重的副作用。在20例中的任一例中，在攝入本發(fā)明的藥劑后沒有觀察到腹瀉的癥狀。

(試驗例3)本發(fā)明的藥劑向癡呆癥患者給藥的實驗

[本發(fā)明的藥劑的生產]

“本發(fā)明的藥劑”和“對照”以與試驗例1相似的方式生產。

[受試者的選擇]

在本試驗中，選擇兩位癡呆癥患者作為受試者(受試者1，70歲男性；受試者2，67歲男性)。

[本發(fā)明的藥劑被受試者的攝入]

以與試驗例1相似的方式，使用所述受試者，使用“本發(fā)明的藥劑”和“對照”進行了交叉研究，并測量血液酮體濃度。服用“本發(fā)明的藥劑”或“對照”的具體方法與試驗例1相似。在攝入“本發(fā)明的藥劑”或“對照”之前和攝入后2小時，從靜脈收集血樣，并測量血液酮體濃度(血液中的乙酰乙酸、β-羥基丁酸和總酮體)。

[評估]

受試者1的測量結果示出在表1中，受試者2的測量結果示出在表2中。

在兩位受試者中，確認了與攝入“對照”后的濃度相比，在攝入“本發(fā)明的藥劑”后血液中的乙酰乙酸濃度、β-羥基丁酸濃度和總酮體濃度顯著提高。所述結果表明，“本發(fā)明的藥劑”對預防或治療認知功能障礙例如癡呆癥有效。就此而言，在一系列檢查中沒有觀察到嚴重的副作用。在兩例中的任一例中，在攝入本發(fā)明的藥劑后沒有觀察到腹瀉的癥狀。

[表1]

表1

[表2]

表2

工業(yè)實用性

在服用(給藥或施用)本發(fā)明的藥劑時，在體內形成酮體，并且不引起腹瀉和/或惡心。因此，預期獲得相關的癥狀改善。實例是老年人的認知功能例如作為腦部疾病的智力遲鈍(癡呆癥)、記憶缺損、學習困難、意識障礙、認知障礙(失認癥)、失語癥、失用癥、睡眠障礙、頭痛、運動障礙、感覺障礙、驚厥性發(fā)作、作為精神障礙的焦慮性神經癥、癔癥、抑郁、幻覺或妄想的改善。此外，由于本發(fā)明的藥劑沒有副作用并且是安全的，因此對于例如健康的老年人來說也可以服用本發(fā)明的藥劑作為預防癡呆癥的藥劑。

盡管已經使用特定實施方式對本發(fā)明進行了詳細解釋，但對于本領域技術人員來說，顯然可以做出各種不同改變和修改而不背離本發(fā)明的目的和范圍。本申請是基于2014年7月23日提交的日本專利申請(專利申請?zhí)?014-149990)，所述專利申請整體通過參考并入本文。