本申請要求在2014年6月17日提交的、申請?zhí)枮?2/013,062的美國臨時申請的權(quán)益，上述申請通過引用而合并于本文中。
背景技術(shù)：
：肥胖癥被公認(rèn)為是導(dǎo)致生活質(zhì)量降低以及形成諸如代謝綜合癥、糖尿病、高血壓、充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、睡眠呼吸暫停等這樣的慢性病的主要公共健康問題。生活方式的變化能夠用于治療肥胖癥，但是生活方式的變化并非總是能夠?qū)崿F(xiàn)的，從長時期的角度看尤為如此。藥物療法是用于肥胖癥的一種常規(guī)治療手段，但是經(jīng)常伴隨有各種并發(fā)癥和不良的副作用。減肥手術(shù)是用于肥胖癥的另一種常規(guī)治療手段。減肥手術(shù)的受到認(rèn)可的益處之一是減少饑餓素的產(chǎn)生。饑餓素(主要在胃底中產(chǎn)生的一種神經(jīng)肽)是唯一已知的刺激食物攝取的激素(促進(jìn)食欲激素)。據(jù)信與減肥手術(shù)相關(guān)聯(lián)的減少饑餓素的產(chǎn)生能夠有助于促進(jìn)體重減輕。但減肥手術(shù)是創(chuàng)傷性的，并且可能伴隨有明顯的手術(shù)并發(fā)癥和/或不良的副作用。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的一方面涉及一種使用導(dǎo)管以栓塞活體受試者體內(nèi)動脈的方法。所述導(dǎo)管具有在所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端和所述導(dǎo)管的近側(cè)部分之間提供不透流體路徑的管腔。所述導(dǎo)管還具有靠近所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端定位的球囊。該方法包括以下步驟：將所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端引入動脈中，并且隨后充脹所述球囊以形成阻止動脈中的血液流過所述球囊的密封。隨后，將第一量的造影劑通過所述管腔注入動脈的在遠(yuǎn)側(cè)超過所述球囊的部分中?；跈z測到的第一量的造影劑的運動，確定所述球囊是否已形成充分的密封。如果確定所述球囊尚未形成充分的密封，則進(jìn)行調(diào)節(jié)以改善密封。在進(jìn)行調(diào)節(jié)之后，將包括栓塞顆粒物和第二量的造影劑的混合物通過所述管腔注入動脈的在遠(yuǎn)側(cè)超過所述球囊的部分中。將包含血小板的流體通過所述管腔注入動脈的在遠(yuǎn)側(cè)超過所述球囊的部分中，并且在注入混合物的步驟期間或之后實施注入流體的該步驟。隨后，收縮所述球囊。隨后收回所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端。在一些實施例中，所述動脈是左胃動脈。在一些實施例中，同時實施注入流體的步驟和注入混合物的步驟。在一些實施例中，在注入混合物的步驟之后實施注入流體的步驟。在一些實施例中，所述流體包括富含血小板的血漿。在一些實施例中，所述流體包括血液，并且能夠可選地在通過所述管腔注入血液之前使用導(dǎo)引器鞘從受試者獲得該血液，其中所述導(dǎo)引器鞘用于在引入步驟期間引導(dǎo)所述導(dǎo)管。在一些實施例中，所述方法還包括將一定量的血液通過所述管腔注入動脈的在遠(yuǎn)側(cè)超過所述球囊的部分中的步驟，并且在注入第一量的造影劑的步驟之后且在注入混合物的步驟之前實施該步驟。在一些實施例中，所述方法還包括以下步驟：(a)將第三量的造影劑通過所述管腔注入動脈的在遠(yuǎn)側(cè)超過所述球囊的部分中，其中在引入步驟之后并且在充脹步驟之前實施注入第三量的造影劑的步驟；(b)基于檢測到的第三量的造影劑的運動，確定所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端是否處于適當(dāng)?shù)奈恢?；以?c)(i)如果在步驟(b)中確定所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端處于適當(dāng)?shù)奈恢?，則進(jìn)行充脹步驟，或者(ii)如果在步驟(b)中確定所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端不在適當(dāng)?shù)奈恢?，則調(diào)節(jié)所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端的位置。本發(fā)明的另一方面涉及一種使用導(dǎo)管以栓塞活體受試者體內(nèi)動脈的方法。所述導(dǎo)管具有在所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端和所述導(dǎo)管的近側(cè)部分之間提供不透流體路徑的管腔。所述導(dǎo)管還具有靠近所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端定位的球囊。該方法包括以下步驟：將所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端引入動脈中，并且隨后充脹所述球囊以形成阻止動脈中的血液流過所述球囊的密封。隨后，將包括栓塞顆粒物和第一量的造影劑的混合物通過所述管腔注入動脈的在遠(yuǎn)側(cè)超過所述球囊的部分中。將包含血小板的流體通過所述管腔注入動脈的在遠(yuǎn)側(cè)超過所述球囊的部分中，并且在注入混合物的步驟期間或之后實施注入流體的該步驟。隨后，收縮所述球囊。隨后收回所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端。在一些實施例中，所述動脈是左胃動脈。在一些實施例中，同時實施注入流體的步驟和注入混合物的步驟。在一些實施例中，在注入混合物的步驟之后實施注入流體的步驟。在一些實施例中，所述流體包括富含血小板的血漿。在一些實施例中，所述流體包括血液，并且能夠可選地在通過所述管腔注入血液之前使用導(dǎo)引器鞘從受試者獲得該血液，其中所述導(dǎo)引器鞘用于在引入步驟期間引導(dǎo)所述導(dǎo)管。在一些實施例中，所述方法還包括以下步驟：(a)將第二量的造影劑通過所述管腔注入動脈的在遠(yuǎn)側(cè)超過所述球囊的部分中，其中在引入步驟之后并且在充脹步驟之前實施注入第二量的造影劑的步驟；(b)基于檢測到的第二量的造影劑的運動，確定所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端是否處于適當(dāng)?shù)奈恢茫灰约?c)(i)如果在步驟(b)中確定所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端處于適當(dāng)?shù)奈恢?，則進(jìn)行充脹步驟，或者(ii)如果在步驟(b)中確定所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端不在適當(dāng)?shù)奈恢?，則調(diào)節(jié)所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端的位置。本發(fā)明的另一方面涉及一種用于栓塞活體受試者體內(nèi)動脈的裝置。該裝置包括導(dǎo)管，所述導(dǎo)管具有管腔，所述管腔在所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端和所述導(dǎo)管的近側(cè)部分之間提供不透流體路徑，以及靠近所述導(dǎo)管的遠(yuǎn)端布置的球囊。所述球囊配置成交替地(a)當(dāng)所述球囊處于收縮狀態(tài)時允許血液流動通過在所述導(dǎo)管的外部的動脈或者(b)當(dāng)所述球囊處于充脹狀態(tài)時阻止血液流動通過在所述導(dǎo)管的外部的動脈。所述裝置還包括不透流體的室，所述不透流體的室具有流入端口、流出端口、以及用于接收造影劑和栓塞珠的至少一個端口。所述流出端口在所述導(dǎo)管的近側(cè)部分處流體地聯(lián)接到所述管腔。所述裝置還包括配置成選擇性地打開或閉合所述流入端口的第一閥、配置成選擇性地打開或閉合所述流出端口的第二閥、以及配置成選擇性地打開或閉合用于接收造影劑和栓塞珠的所述至少一個端口的至少一個第三閥。所述第一閥、所述第二閥和所述至少一個第三閥配置成按順序打開和閉合以：(a)經(jīng)由用于接收造影劑和栓塞珠的所述至少一個端口輸入栓塞顆粒物和第一量的造影劑；(b)經(jīng)由所述流出端口通過所述管腔注入包括栓塞顆粒物和第一量的造影劑的混合物，(c)經(jīng)由所述流入端口輸入包含血小板的流體，以及(d)經(jīng)由所述流出端口通過所述管腔注入包含血小板的流體。在一些實施例中，用于接收造影劑和栓塞珠的所述至少一個端口實現(xiàn)為供造影劑和栓塞珠兩者行進(jìn)通過的單個端口，并且其中使用單個閥來實現(xiàn)所述至少一個第三閥。在其它實施例中，用于接收造影劑和栓塞珠的所述至少一個端口實現(xiàn)為供造影劑行進(jìn)通過的第一端口和供栓塞珠行進(jìn)通過的第二端口，并且其中使用分別用于造影劑和栓塞珠的獨立閥來實現(xiàn)所述至少一個第三閥。在一些實施例中，所述裝置還包括配置成從受試者抽取血液的導(dǎo)引器鞘，并且使用所述導(dǎo)引器鞘獲得的血液被用作包含血小板的流體。所述導(dǎo)引器鞘配置成在引入所述導(dǎo)管期間引導(dǎo)所述導(dǎo)管。附圖說明圖1示出了具有S形彎曲部的、定制形狀的引導(dǎo)導(dǎo)管的遠(yuǎn)端所用的合適形狀的示例。圖2是示出了受試者的體重如何隨著時間變化的曲線圖。圖3是示出了受試者的BMI(體重指數(shù))如何隨著時間變化的曲線圖。圖4是示出了受試者的血液中的饑餓素水平如何隨著時間變化的曲線圖。圖5示出了在微顆粒物被輸送到它們的目的地之前的左胃動脈的血管造影。圖6示出了在用微顆粒物填充左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分之后的左胃動脈的血管造影。圖7示出了在用微顆粒物填充左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分三個月之后的左胃動脈和周圍區(qū)域的CT血管造影。圖8示出了可以用于阻止微顆粒物回流的導(dǎo)管的遠(yuǎn)端。圖9示出了設(shè)計成阻止回流的導(dǎo)管的另一實施例的遠(yuǎn)端。圖10示出了設(shè)計成阻止回流的導(dǎo)管的另一實施例的遠(yuǎn)端。圖11示出了用于與圖10的導(dǎo)管一起使用的導(dǎo)引器鞘。圖12示出了用于與圖10的導(dǎo)管相結(jié)合以協(xié)調(diào)所有相關(guān)物質(zhì)的流動的體外裝置的示例性實施例。具體實施方式利用左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分的顆粒物栓塞進(jìn)行胃底功能的經(jīng)皮血管內(nèi)調(diào)整是用于實現(xiàn)體重減輕的減肥手術(shù)的創(chuàng)傷更小和成本效益更高的替代方案。本申請描述了一種新穎的方法，其涉及借助于左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分中的經(jīng)皮血管內(nèi)流動減少(或中斷)來調(diào)整到達(dá)胃底的動脈血液流動。人體實驗(在美國之外執(zhí)行)已證明在療程之后一個月體重明顯減輕并且持續(xù)跟蹤六個月而沒有報告副作用。盡管饑餓中介肽激素饑餓素(在胃底中分泌)的減少已被認(rèn)為是可行的機制之一，但是實驗受試者的饑餓感因此減少的完整生理機制還不清楚并且很可能涉及其它的激素和/或胃運動的變化。本文中所述的方法通過將多個顆粒物引入受試者的左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分中而實現(xiàn)血管內(nèi)流動的減少或中斷。在本文中也稱為微顆粒物的顆粒物優(yōu)選地具有300μm到500μm之間的尺寸，并且經(jīng)由微導(dǎo)管輸送。顆粒物優(yōu)選地可壓縮并且為球形。它們優(yōu)選地由聚乙烯醇制造，并且更優(yōu)選地由丙烯酰胺聚乙烯醇制造。用于該目的的一種合適的商業(yè)上可獲得的產(chǎn)品是BeadBlockEmbolicBead，300-500μm可壓縮微球(BiocompatiblesULLimited，Surrey，UK)。用于該目的的商業(yè)上可獲得的替代產(chǎn)品包括：聚乙烯醇(PVA泡沫栓塞顆粒物，CookMedical，Bloomington，IN)；具有Polyzene-F涂層的水凝膠芯體(EmbozeneTM微球，CeloNovaBiosciences，SanAntonio，TX)；由與明膠交聯(lián)的三丙烯制造的微球(Embosphere微球，MeritMedicalSystemsInc.，SouthJordan，UT)；HepaSphereTM微球，其由組合以形成共聚物(丙烯酸鈉乙醇共聚物)的兩種單體(醋酸乙烯酯和丙烯酸甲酯)制成；BearingTMnsPVA栓塞顆粒物，其是由聚乙烯醇生產(chǎn)的不規(guī)則形狀、生物相容、親水、不可再吸收的顆粒物；EmboGoldTM微球，其由與明膠交聯(lián)的三丙烯制造并且為了可見性而浸漬有2％的元素金；QuadraSphereTM微球，其也由組合以形成共聚物(丙烯酸鈉乙醇共聚物)的兩種單體(醋酸乙烯酯和丙烯酸甲酯)制成；以及TerumoBeadBlockT微球。在替代實施例中，可以使用其它栓塞材料，包括但不限于線圈、其它微顆粒物、泡沫材料、不同的合成或有機凝膠、凝血酶、纖維蛋白、膠原、纖維蛋白原(液體或粉末)、以及能夠堵塞血管的任何其它材料。可選地，某些物質(zhì)可以加入到顆粒物(或者其它栓塞材料)中以增強療程的效果。示例包括但不限于：藥物、基因材料、或者同樣有助于減少饑餓素和/或影響人的食欲的其它激素或其它物質(zhì)的產(chǎn)生的不同類型的細(xì)胞。療程涉及將導(dǎo)管插入左胃動脈中，左胃動脈是向胃底供血和調(diào)整血液流動的主要血管。實現(xiàn)該目的的一種方式是經(jīng)由股動脈或橈動脈插入引導(dǎo)導(dǎo)管，直到左胃動脈被接合(換句話說，直到引導(dǎo)導(dǎo)管的遠(yuǎn)端被引入受試者的左胃動脈中)。盡管發(fā)明人未想到專門設(shè)計成用以接合左胃動脈的任何引導(dǎo)導(dǎo)管，但是用于該步驟的合適的引導(dǎo)導(dǎo)管的示例包括已經(jīng)可供用于其它應(yīng)用(如冠狀動脈血管造影和/或冠狀動脈支架術(shù))的導(dǎo)管。在一個優(yōu)選實施例中，引導(dǎo)導(dǎo)管是6FrenchHeartrailIIJR-4.0引導(dǎo)導(dǎo)管(TerumoEuropeN.V.，Leuven，比利時)。該顆粒物引導(dǎo)導(dǎo)管是JudkinsRight類型的導(dǎo)管并且具有JR-4.0形狀代碼。在替代實施例中，定制形狀的引導(dǎo)導(dǎo)管可以用于獲得通向左胃動脈的簡易通路。用于這樣的引導(dǎo)導(dǎo)管的一種合適形狀的示例在圖1中給出，其中定制形狀的引導(dǎo)導(dǎo)管10的遠(yuǎn)端12具有S形彎曲部。該形狀類似于SurefireAxis導(dǎo)管(SurefireMedicalInc.，WestminsterCO)的形狀，但是最遠(yuǎn)側(cè)彎曲部14從約45°增加到約160°。用于進(jìn)入左胃動脈的引導(dǎo)導(dǎo)管10的合適尺寸如下：A在3英寸到4英寸之間；并且B在1/2英寸到1英寸之間。在引導(dǎo)導(dǎo)管就位之后，微導(dǎo)管隨后被引導(dǎo)通過引導(dǎo)導(dǎo)管并且引入受試者的左胃動脈的中段或遠(yuǎn)側(cè)部分中。一旦微導(dǎo)管的遠(yuǎn)端已插入左胃動脈的中段或遠(yuǎn)側(cè)部分中，栓塞材料就經(jīng)由微導(dǎo)管被輸送到左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分中。微導(dǎo)管的遠(yuǎn)側(cè)軸必須小，例如直徑為2French。適用于該目的的商業(yè)上可獲得的微導(dǎo)管的一個示例是Excelsior1018微導(dǎo)管(BostonScientificCorp.，Corck，愛爾蘭)。栓塞材料存在于左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分中將減少或中斷左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分中的血液流動，這樣就能調(diào)整對胃底的血液供應(yīng)。更具體地，這將減少或中斷對胃底的血液供應(yīng)。將微導(dǎo)管用于所述栓塞材料(相比于其它類型的栓塞材料)是有利的，原因在于它們是惰性的、生物相容的并且流動定向的。而且，當(dāng)如本文中所述使用時，它們將不導(dǎo)致組織壞死或非期望的非靶栓塞。相比之下，如果使用化學(xué)基栓塞材料(如魚肝油酸鈉)代替優(yōu)選的微顆粒物，該硬化治療劑在胃組織中的深穿透和/或外滲可能會導(dǎo)致局部水腫和/或廣泛炎癥，從而導(dǎo)致胃潰瘍和壞死?；瘜W(xué)基栓塞材料也可能會導(dǎo)致系統(tǒng)毒性和非靶栓塞，從而可能損傷肝、脾或其它器官。使用具有300μm到500μm之間的尺寸的顆粒物是有利的，原因是使用更小的顆粒物(例如，50μm-100μm)能夠?qū)е挛傅椎恼衬乃篮臀笣?。更小的顆粒物也能夠?qū)е吕缡彻堋⒏魏?或脾的非靶栓塞，原因是小顆粒物能夠很深地穿透到組織中并且破壞胃粘膜。動物實驗表明這樣的更小顆粒物也可能會最終落在除了胃底以外的結(jié)構(gòu)中。另外，使用更大顆粒物(例如，700μm-1000μm)能夠?qū)е挛笣円约袄缡彻堋⒏魏?或脾的非靶栓塞。這可能是由于注入期間的顆粒物的變形和更大聚團的形成，其能夠?qū)е赂鼈?cè)的栓塞。這也可能是由于文丘里效應(yīng)引起的顆粒物的回流。相比之下，當(dāng)使用具有300μm到500μm之間的尺寸的顆粒物時，這些問題被避免或至少被最小化。限制將顆粒物輸送到受試者的左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分是有利的，原因是當(dāng)左胃動脈的近側(cè)部分也被顆粒物填充時，食管和非胃底部位潰瘍的風(fēng)險很高。更具體地，當(dāng)對豬進(jìn)行實驗時，在動物研究中的三個受試者中就有三個受試者觀察到該情況。相比之下，當(dāng)顆粒物被限制輸送到實驗受試者的左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分時，三個豬受試者中的任何一個都未觀察到這些問題。因此，通過使用正確尺寸的正確材料并且將其輸送到正確位置，與其它方法關(guān)聯(lián)的許多問題都得以避免，并且可以使療程安全。示例1已對五個肥胖的受試者進(jìn)行研究以確定栓塞左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分來降低血漿饑餓素水平和體重的可行性、安全性和效力。所有受試者在栓塞之前進(jìn)行胃鏡檢查以評估消化性潰瘍或胃炎的存在性。在隨后進(jìn)行醫(yī)學(xué)治療的兩個受試者中發(fā)現(xiàn)胃炎。僅在隨后的胃鏡檢查表明粘膜刺激的明顯改善之后才執(zhí)行栓塞。在栓塞之前測量體重并且獲得常規(guī)血液樣本，其包括全血計數(shù)、電解質(zhì)和肌酸酐。在療程中，獲得6-Fr股進(jìn)路。更具體地，6-FrHeartrailIIJR-4.0引導(dǎo)導(dǎo)管(TerumoEuropeN.V.，Leuven，比利時)被用于接合腹腔干口并且在不同的投影中執(zhí)行血管造影以便識別左胃動脈的原點和解剖結(jié)構(gòu)。在一些情況下，0.35"導(dǎo)絲被推進(jìn)到肝或脾總動脈中以穩(wěn)定引導(dǎo)導(dǎo)管的位置。用0.014"RunthroughNSPTCA導(dǎo)絲(TerumoEuropeN.V.，Leuven，比利時)穿入左胃動脈(腹腔干的分支)并且將Excelsior1018微導(dǎo)管(BostonScientificCorp.，Corck，愛爾蘭)在導(dǎo)絲上推進(jìn)到左胃動脈的中段中。隨后，移除導(dǎo)絲，同時保持微導(dǎo)管在左胃動脈中的位置并且執(zhí)行選擇性血管造影以保證正確的導(dǎo)管位置并限定左胃動脈的解剖結(jié)構(gòu)和路線。圖5是在不透射線材料被注入左胃動脈之后、但是在注入任何顆粒物之前的左胃動脈50和周圍解剖結(jié)構(gòu)的血管造影。圓52中的暗偽影示出了血液正在左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分中流動。隨后執(zhí)行與造影劑(按1:1比率)混合的少量BeadBlockEmbolicBead，300-500μm可壓縮微球(BiocompatiblesULLimited，Surrey，UK)的重復(fù)注入。在微球的注入之間執(zhí)行血管造影以評估左胃動脈流動特性。繼續(xù)微球的注入，直到在不透射線造影劑注入期間動脈分支的遠(yuǎn)側(cè)部分不再可見。這在圖解了左胃動脈50和周圍解剖結(jié)構(gòu)的圖6中示出。注意在圓52'中沒有暗偽影，這表明血液不再在左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分中流動。隨后收回引導(dǎo)導(dǎo)管和微導(dǎo)管并且將受試者轉(zhuǎn)移到病房，在病房移除導(dǎo)引器鞘并且施加手動壓力以實現(xiàn)止血。在療程的胃鏡檢查之前和之后在所有受試者中執(zhí)行食管胃鏡檢查。在療程之后一周執(zhí)行第二次跟蹤胃鏡檢查。在基準(zhǔn)線和隨后第1、3和6個月的跟蹤探視時獲取體重和空腹血漿饑餓素水平。為了獲得饑餓素水平，離心凝結(jié)血液樣本以分離出血漿。隨后測量饑餓素、ALT、AST、尿素和尿酸的空腹水平。使用人體饑餓素(TOTAL)RIAKIT(MerckMillipore)來測量饑餓素。也計算每次探視時的受試者的體重和體重指數(shù)(BMI)。下面給出研究的數(shù)據(jù)。表1示出了受試者數(shù)據(jù)，表2示出了每個受試者在每次探視時的體重，表3示出了相應(yīng)的BMI，并且表4示出了每個受試者在每次探視時的饑餓素水平。圖2、3和4以曲線圖的形式分別示出了表2、3和4中的數(shù)據(jù)。參數(shù)取值參與者的數(shù)量5性別女性/男性(百分比)20/80％年齡女性/男性(歲)44.7±7.4體重(kg)128.1±24.4BMI(kg/m2)42.2±6.8饑餓素(pg/ml)473.4±189.11表1表2表3表4統(tǒng)計分析：使用計算機軟件(用于Windows的SPSS12.0，LeadTechnologiesInc.2003.Chicago，Il.)執(zhí)行統(tǒng)計分析。所有值被表達(dá)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(±SD)。用配對t測試完成不同時間點之間的體重和血漿饑餓素水平的比較。<0.05的p值被認(rèn)為是確定統(tǒng)計顯著性。結(jié)果：沒有療程并發(fā)癥。五個受試者中的三個受試者在療程之后描述了輕度短暫的上腹部疼痛。然而，在栓塞之后當(dāng)天和1周跟蹤的跟蹤胃鏡檢查未表現(xiàn)出任何異常。所有受試者都報告在療程之后的第一天中食欲明顯減小。在所有跟蹤中對于所有受試者都觀察到伴隨血漿饑餓素水平減小的顯著進(jìn)行性體重減輕：平均體重和BMI在第1、3和6個月分別減小10％、13％和16％(表2和表3)。平均初始體重(128.12±24.4kg)減小到108±23kg(p<0.001)。血漿饑餓素水平(初始為473±189)在第1和6個月跟蹤時明顯降低(從基準(zhǔn)線降低29％和36％，p<0.05)并且與第3個月跟蹤時相比在第6個月跟蹤時稍有增加，同時保持比基準(zhǔn)線低18％(p<0.05)。圖7是在療程之后三個月拍攝的左胃動脈70和周圍解剖結(jié)構(gòu)的CT血管造影。在該圖中，血液正在流動的部分用白色表示。原因是左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分在區(qū)域72中不可見，顯而易見的是遠(yuǎn)側(cè)部分在療程之后3個月仍保持堵塞。以上數(shù)據(jù)證明使用微顆粒物栓塞左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分與血漿饑餓素水平的顯著減小和人的體重減輕相關(guān)聯(lián)。然而應(yīng)當(dāng)注意在療程后的饑餓素水平的初始顯著下降之后，該水平在最后一次的跟蹤探視(即，在第6個月探視)時有所增加，不過該水平仍然低于療程前的基準(zhǔn)線，可以繼續(xù)進(jìn)行長期研究以進(jìn)一步研究該增加。上述的療程表現(xiàn)為安全的。具體地，不會發(fā)生潰瘍形成或者對遠(yuǎn)距離結(jié)構(gòu)的損傷。這可能與將尺寸足夠大從而不允許系統(tǒng)性或遠(yuǎn)距離毒性、但是足夠小以避免上述的潛在問題的栓塞珠選擇性地注入左胃動脈中有關(guān)。應(yīng)當(dāng)注意除了左胃動脈以外的動脈的栓塞越廣泛，潰瘍風(fēng)險可能就越高。例如，在Paxton等人的研究中，經(jīng)歷左、短和副胃動脈的栓塞的動物中有40％形成胃潰瘍。這些潰瘍位于較小的彎曲部處，表現(xiàn)出分水嶺效應(yīng)。另外，使用如本文中所述的正確栓塞材料明顯地最小化對附近或遠(yuǎn)距離組織造成損傷的程度和可能性。應(yīng)當(dāng)注意該示例是具有其固有限制的非隨機單臂的可行性、安全性和效力試驗。首先，對照組的缺少不允許做出關(guān)于效力的確定結(jié)論。療程和研究參與人員可能會導(dǎo)致具有進(jìn)行節(jié)食和鍛煉的更高動機。然而，在該情況下，不應(yīng)當(dāng)預(yù)期有血漿饑餓素水平的減小。其次，中期跟蹤(即，6個月)時間太短以致于不能得出關(guān)于長期體重減輕的結(jié)論，原因是體重回增的回彈現(xiàn)象是可預(yù)見到的。再次，盡管發(fā)明人在研究中未觀察到，但是胃潰瘍形成的風(fēng)險可能還是顯著的，只是研究數(shù)量太少以致于在研究中未被觀察到?；谖㈩w粒物的栓塞涉及包括胃潰瘍形成、食管和肝損傷的臨床風(fēng)險，這可能是由于左胃動脈的高血管分布引起的非目標(biāo)栓塞和由此產(chǎn)生的微顆粒物的逆行和順行回流而導(dǎo)致的。在一些實施例中，進(jìn)行特定安排以防止非目標(biāo)栓塞和顆粒物的回流，使得顆粒物不會行進(jìn)到身體的其它部分。圖8示出了可以用于該目的的商業(yè)上可獲得的導(dǎo)管(由SurefireMedicalInc.制造)的遠(yuǎn)端。在該實施例中，導(dǎo)管的壁82限定內(nèi)部管腔，并且顆粒物通過該管腔被輸送，如標(biāo)記為P的箭頭所示。導(dǎo)管的遠(yuǎn)端84張開并且優(yōu)選地在導(dǎo)管的所有側(cè)部上接觸動脈80的內(nèi)壁。張開的遠(yuǎn)端84的至少一部分由圖8中的“xxx”標(biāo)記所指示的網(wǎng)眼形成。網(wǎng)眼尺寸被選擇成使得所有類型的血液成分細(xì)胞(包括紅血細(xì)胞、白血細(xì)胞等)能夠穿過，但是微顆粒物不能穿過。用于該目的的網(wǎng)眼的合適間距在150微米到250微米之間，并且優(yōu)選地為約200微米。因此，盡管導(dǎo)管的張開遠(yuǎn)端84接觸動脈80的壁，但是血液仍然可以流動，如箭頭B所示。血液的流動有助于將顆粒物一起運送到它們的在左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分中的目的地，并且張開的遠(yuǎn)端84處的網(wǎng)眼阻止顆粒物向后行進(jìn)。然而，由于左胃動脈具有相對較小的直徑，因此導(dǎo)管的本體將阻塞動脈的大部分，這將減小可以流動經(jīng)過導(dǎo)管的血液的量。在該實施例中，血液流動可以減小到血液流動不足以將顆粒物引導(dǎo)到它們的期望目的地的程度。圖9示出了新穎導(dǎo)管的遠(yuǎn)端，所述導(dǎo)管設(shè)計成通過保持相當(dāng)大的血液流量、同時仍然阻止顆粒物回流來克服該問題。在該實施例中，導(dǎo)管的壁92限定第一內(nèi)部管腔，并且顆粒物通過該第一內(nèi)部管腔被輸送，如標(biāo)記為P的箭頭所示。位于導(dǎo)管的遠(yuǎn)端處的球囊98能夠以常規(guī)方式充脹，并且球囊將阻止任何顆粒物回流。球囊98優(yōu)選地以很低的壓力(小于1atm)充脹，并且優(yōu)選地設(shè)計成在低壓(大于2atm)下失效以便防止對血管造成氣壓性創(chuàng)傷。球囊和導(dǎo)管優(yōu)選地具有親水肝素涂層以進(jìn)一步最小化血管創(chuàng)傷。當(dāng)球囊98充脹時，將沒有血流幫助將顆粒物一起運送到它們的目的地。為了補救該問題，在該實施例中提供第二管腔95。血液將通過輸入端口94進(jìn)入第二管腔95，并且通過輸出端口96離開第二管腔95，如標(biāo)記為B---B的箭頭所示。優(yōu)選地，端口94、96中的至少一個覆蓋有網(wǎng)眼。與圖8的實施例中一樣，選擇網(wǎng)眼尺寸以使得所有類型的血液成分細(xì)胞(包括紅血細(xì)胞、白血細(xì)胞等)能夠通過，但是微顆粒物不能通過。用于該目的的網(wǎng)眼的合適間距在150微米到250微米之間，并且優(yōu)選地為約200微米。由于第二管腔95，即使球囊98充脹，血液也可以流動通過動脈90B。通過第二管腔的血液的流動將足以運送顆粒物一起到達(dá)它們在左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分中的目的地。在一些優(yōu)選實施例中，管腔95的長度足夠長，以使得輸入端口94布置在脈管系統(tǒng)的相對較寬的部分中，例如腹腔動脈90A(即，在左胃動脈90B從脾和肝總動脈(兩者均示意性地示出為90C)或者甚至從主動脈(未示出)分支之前)。該布置將使血液更容易流動到輸入端口94中，以使得血流能夠?qū)㈩w粒物引導(dǎo)到其期望的目的地。圖10示出了設(shè)計成阻止顆粒物回流的導(dǎo)管100的另一實施例的遠(yuǎn)端。在該實施例中，導(dǎo)管的側(cè)壁102圍繞主內(nèi)部管腔103。顆粒物和血液通過該主管腔103被輸送，如箭頭105所示。定位成靠近導(dǎo)管100的遠(yuǎn)端的球囊98能夠以常規(guī)的方式充脹，在此情況下，球囊將阻止經(jīng)由導(dǎo)管100注入的顆粒物的回流。球囊98優(yōu)選地以很低的壓力(小于1atm)充脹，并且優(yōu)選地設(shè)計成在低壓(大于2atm)下失效以便防止對血管造成氣壓性創(chuàng)傷。球囊98和導(dǎo)管100優(yōu)選地具有親水肝素涂層以進(jìn)一步最小化血管創(chuàng)傷。與圖9的實施例中一樣，當(dāng)球囊98充脹時，將沒有血流幫助將顆粒物一起運送到它們的目的地。為了補救該問題，可以從患者的身體的另一部分抽取血液并將其注入主管腔103的近端中。圖11示出了為了該目的而適用于抽取血液的導(dǎo)引器鞘110。導(dǎo)引器鞘具有不透流體的底板和側(cè)壁111，優(yōu)選地具有布置在其中的至少一個孔112。當(dāng)導(dǎo)引器鞘定位在導(dǎo)管插入部位處時，來自患者的身體的血液能夠進(jìn)入孔112并且通過出口117離開導(dǎo)引器鞘110，如流入箭頭B和流出箭頭A所示。流出的血液被提供給體外裝置。在一些實施例中，該體外裝置使用如圖12所示的簡單歧管120來實現(xiàn)。歧管120是不透流體的室，其設(shè)有使其適用于協(xié)調(diào)所有相關(guān)物質(zhì)的流動的輸入部和輸出部，以使得能夠?qū)㈩w粒物輸送到它們在左胃動脈中的預(yù)期目的地。使用適當(dāng)?shù)墓艿?未示出)將導(dǎo)引器鞘110的出口117連接到歧管120的流入端口123A。來自于導(dǎo)引器鞘110的出口117的、到達(dá)歧管120處的血液由箭頭A示出。適當(dāng)?shù)牧鞒龉艿酪灿糜趯⑵绻?20的流出端口123X連接到導(dǎo)管100的近端，與導(dǎo)管100的主管腔103流體連通。應(yīng)當(dāng)注意，在替代實施例中，歧管120的流出端口123X可以直接連接到導(dǎo)管100的近端，而不是使用管道連接這兩個部分。歧管的輸出由箭頭X示出，并且該輸出經(jīng)由流出管道而路由回到導(dǎo)管的主管腔103(在圖11和圖10中示出)。在歧管的流入端口123A和流出端口123X處分別設(shè)有旋塞閥122A和122X。歧管120具有三個旋塞閥127A、127B、127C和三個端口126A、126B和126C，其配置成承接在旋塞閥127A-C的每一個的遠(yuǎn)端處連接的注射器。在圖12中，三個注射器125A、125B和125C示出為連接到這些端口126A-C。下面的描述假定所有的五個旋塞閥127A-C、122A和122X都在閉合位置開始。應(yīng)當(dāng)注意，盡管所示的實施例使用旋塞閥，但是可以使用其它類型的閥來代替旋塞閥以控制本文中所述的各種物質(zhì)(例如，血液、造影劑、顆粒物等)的流動。為了使用該系統(tǒng)，將導(dǎo)引器鞘110安裝在適當(dāng)?shù)倪M(jìn)入位置例如股動脈處。導(dǎo)引器鞘110便于插入導(dǎo)管和從患者的身體抽取血液。導(dǎo)絲(未示出)以任何常規(guī)方式通過導(dǎo)引器鞘110行進(jìn)，直到導(dǎo)絲的遠(yuǎn)端以常規(guī)方式布置在左胃動脈中。然后以常規(guī)方式將導(dǎo)管100在導(dǎo)絲上引導(dǎo)，直到導(dǎo)管100的遠(yuǎn)端處于左胃動脈90B中的期望位置，如圖10所示。可選地，導(dǎo)管100包括在遠(yuǎn)端處或在遠(yuǎn)端附近的不透射線的標(biāo)記物以輔助定位。在導(dǎo)管已定位到其期望的位置之后，移除導(dǎo)絲。然后將空的注射器125A連接到端口126A并且打開旋塞閥122A和127A?；爻樽⑸淦?25A上的柱塞，這樣將血液從患者抽取到注射器125A中。然后閉合旋塞閥122A和127A。在這時，一定量的血液(例如，在1cc到20cc之間，或者在5cc到10cc之間)被臨時儲存在注射器125A中。隨后用適量的造影劑(例如，在1cc到20cc之間，或者在5cc到10cc之間)填充注射器125B并且將其連接到端口126B。打開旋塞閥127B和122X并且下壓注射器125B的柱塞。造影劑然后將流動到歧管120中，從出口123X流出并且進(jìn)入導(dǎo)管100。造影劑將離開導(dǎo)管100的遠(yuǎn)端(在圖10中示出)。該步驟用于以常規(guī)方式幫助正確放置導(dǎo)管100的遠(yuǎn)端。在(使用任意的常規(guī)方法)確定導(dǎo)管100的遠(yuǎn)端處于期望的位置之后，將球囊98以常規(guī)方式充脹(例如，使用經(jīng)由未示出的充脹管腔提供的流體或氣體)。可選地，可以在球囊充脹之后執(zhí)行造影劑的第二次注入以驗證球囊98是否已充分地密封動脈。如果未充分地密封動脈，可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)并且可以進(jìn)行造影劑的一次或多次附加注入?，F(xiàn)在閉合旋塞閥127B。應(yīng)當(dāng)注意，如果需要實施這些步驟，則可能必須要用附加的造影劑再填充注射器125B。優(yōu)選地，在已注入造影劑之后，用先前儲存在注射器125A中的所有血液沖刷導(dǎo)管。這可以通過打開活旋塞閥127A并完全下壓注射器125A的柱塞來實現(xiàn)。替代地，注射器125B可以填充有無菌鹽水，并且無菌鹽水可以用于沖刷導(dǎo)管。在該過程中的這個時候，流出旋塞閥122X閉合并且旋塞閥127A打開。如果注射器125B未包含足夠的用以實施以下步驟的造影劑，則注射器125B應(yīng)當(dāng)用附加的造影劑進(jìn)行再填充?，F(xiàn)在將以常規(guī)方式包含與液體混合的栓塞顆粒物的注射器125C連接到端口126C并且旋塞閥127B和127C打開。然后下壓注射器125B和125C上的柱塞。這樣注入來自注射器125C的顆粒物和來自注射器125B的造影劑。這兩個注射器的內(nèi)含物隨后將流動通過歧管120并且返回到注射器125A中，原因是流入旋塞閥122A和流出旋塞閥122X在這時都閉合。然后閉合旋塞閥127B和127C并且打開流出旋塞閥122X。然后下壓注射器125A上的柱塞，以將顆粒物和造影劑的混合物從注射器125A注入歧管120中。優(yōu)選地以低速下壓柱塞?；旌衔飶钠绻?20經(jīng)流出端口123X流出并通過導(dǎo)管100，并且將離開導(dǎo)管100且流入左胃動脈90B的遠(yuǎn)側(cè)部分(在圖10中示出)。然后流出旋塞閥122X閉合。應(yīng)當(dāng)注意，在替代實施例中，代替從獨立的注射器125B和125C供應(yīng)顆粒物和造影劑，這兩種組分可以預(yù)混合到單個注射器125C中，并且從該單個注射器125C直接注入歧管120中，此后的混合物的路徑將如上所述而繼續(xù)。在顆粒物已輸送到它們在左胃動脈中的預(yù)期目的地之后，優(yōu)選的是將一定量的血液(例如，1cc-5cc)輸送到左胃動脈以幫助將顆粒物運送到它們在動脈中的目的地，并且使得血液可以與顆粒物相互作用，這將有助于阻止血液流動到左胃動脈的更遠(yuǎn)側(cè)部分。為了實現(xiàn)這一點，打開旋塞閥127A和流入旋塞閥122A并且回抽注射器125A的柱塞以從患者抽取血液。然后閉合流入旋塞閥122A并且打開流出旋塞閥122X。然后下壓注射器125A上的柱塞，這樣將血液從注射器125A泵送通過歧管120和導(dǎo)管100并且將血液輸送到左胃動脈。優(yōu)選地，以低速下壓柱塞。在替代實施例中，代替在已注入顆粒物和造影劑的混合物之后注入血液，可以將一定量的血液與顆粒物和造影劑混合，并且可以同時注入所述的全部三種組分。如上所述使用患者自身的血液是優(yōu)選的。患者自身血液的流動將模仿患者自身的天然循環(huán)以幫助將顆粒物運送到它們的預(yù)期目的地。在替代實施例中，可以使用包含血小板的不同流體(例如富含血小板的血漿)來代替全血以與顆粒物相互作用。流體中的血小板將與顆粒物相互作用(例如，通過形成凝血)以幫助阻止血液流到左胃動脈的更遠(yuǎn)側(cè)部分。然后閉合所有的旋塞閥，收縮球囊98(在圖10中示出)，脫離系統(tǒng)，并且收回導(dǎo)管100。在一些實施例中，使用小筒注射器(1cc-3cc)來實現(xiàn)注射器125A，以便于注入血液和栓塞珠/造影劑混合物。這種注射器的變型是有利的，原因是推送柱塞所需的力將減小。然而，由于這種注射器的變型的體積小，因此填充注射器125A的步驟可能需要重復(fù)進(jìn)行以便注入期望體積的相關(guān)物質(zhì)。優(yōu)選地，在上述過程之前、期間和之后監(jiān)測血壓。應(yīng)當(dāng)注意，盡管圖12示出了用于實施上述過程的手動裝置，但是在替代實施例中，歧管120可以用其他的體外裝置替換，包括但不限于具有合適的閥和泵的自動系統(tǒng)(未示出)，其配置成實現(xiàn)與上述的歧管120和注射器125A-C相類似的功能。以上結(jié)合圖10-12描述的主動輸送血液的技術(shù)可以比依靠被動血液流動(如上結(jié)合圖9所述)更為有利。這是由于被動流動可能受到諸如血管收縮和血壓變化這樣的生理環(huán)境的限制或以另外的方式受到影響，這可能會被忽視。在另一方面，通過使用圖10-12的實施例，醫(yī)生可以控制血液的主動輸送，并且充足的血液流動能夠幫助改善栓塞并且增加輸送到目標(biāo)區(qū)域的顆粒物的數(shù)量。而且，通過主動輸送，血液能夠以精確的順序進(jìn)行輸送，這可以改善栓塞的靶向。還應(yīng)當(dāng)注意，上面結(jié)合圖10-12描述的方法和裝置也可以與不同的栓塞材料一起使用，包括但不限于縞瑪瑙、纖維蛋白膠和放射性珠。上述的圖10-12的實施例設(shè)計成使用具有受控膨脹的VLP球囊閉塞物進(jìn)行栓塞劑的受控、安全、靶向輸送以最小化順序血液輸注的氣壓性創(chuàng)傷和自動灌注能力，從而增強靶向栓塞以及測量壓力以控制顆粒物輸送的能力。進(jìn)行了兩項研究以測試圖10-12的實施例。由于與人類的器官(例如，胃底，以及胃和外周動脈)的解剖學(xué)相似性，選擇豬用于進(jìn)行這些研究。而且，豬的脈管系統(tǒng)可以用諸如診斷和引導(dǎo)導(dǎo)管這樣的常規(guī)設(shè)備進(jìn)入，其允許通過血管造影和栓塞的結(jié)果來評估豬的動脈。在兩項研究中執(zhí)行整體解剖分析以評價總體組織結(jié)構(gòu)、潰瘍、對不同器官的損傷或梗塞。在每頭豬的相關(guān)器官的不同動脈中使用圖10-12的實施例和作為對照情形的常規(guī)Maestro-MeritMedical微導(dǎo)管(沒有歧管)，在兩頭豬的腎臟、肝臟和脾臟中進(jìn)行一項研究。在該研究中，血管造影顯示圖10-12的實施例的更好的微顆粒物穿透性，這通過對比密度、腎臟的目標(biāo)段、肝臟和脾臟的不同段的完全填充以及增強的組織相互作用而得以證實。圖10-12的實施例與對照情形相比，造影劑和栓塞珠的使用明顯降低。另外，對比于對照部位中的顯著逆行回流，在栓塞之前和期間的血管造影表明圖10-12的實施例沒有回流。第二項研究被實施作為用以減小豬的血漿饑餓素水平和體重的圖10-12的實施例的安全性和效力的初始評估。在該研究中，使用尺寸為300-500微米的微顆粒物(Emboshield，MeritMedical，SaltLakeCity，UT)進(jìn)行9頭豬的左胃動脈的栓塞。在六頭豬(兩頭短期并且四頭進(jìn)行一個月隨訪)中，使用圖10-12的實施例執(zhí)行栓塞。在剩余的三頭豬(一頭短期并且兩頭進(jìn)行一個月隨訪)中，使用作為對照情形的常規(guī)Maestro-MeritMedical微導(dǎo)管(沒有歧管)執(zhí)行栓塞。通過血管造影術(shù)、整體解剖學(xué)和組織學(xué)分析(H&E和Imunno染色)以及慢性動物的體重增加來評價安全性和效力。第二項研究的體重和饑餓素水平數(shù)據(jù)如下：表5表6用圖10-12的實施例實現(xiàn)用于LGA栓塞的小曲折血管的無創(chuàng)傷性導(dǎo)航。在完全填充靶段的情況下，通過對比度密度顯示圖10-12的實施例與對照情形相比具有更好的珠穿透。圖10-12的實施例也需要比對照情形更少的造影劑和栓塞珠。與所有3頭對照動物中的顯著逆行和順行回流相比，圖10-12的實施例中所有六頭豬的左胃動脈的血管造影都顯示沒有回流。與所有三頭對照動物的食道、肝臟以及胃幽門和胃體的損傷相比，圖10-12的實施例的整體解剖顯示了胃底的靶向栓塞。第二項研究也通過免疫組織化學(xué)和組織形態(tài)計量學(xué)來定量測量胃的胃底、胃體和幽門區(qū)域中的饑餓素陽性群體。獲取來自胃底的十二個組織切片、來自胃體的兩個組織切片和來自幽門區(qū)域的兩個組織切片以用于常規(guī)石蠟包埋和切片。將四微米組織學(xué)切片用饑餓素的常規(guī)H&E染色劑和免疫組織化學(xué)染色劑(IHC的饑餓素[豬]抗體，目錄#H-031-52，PhoenixPharmaceuticals公司，330BeachRoad，Burlingame，CA94010，USA(800)988-1205)以1:2000稀釋進(jìn)行染色。用使用20X物鏡的全載玻片掃描儀(AperioScanScopeSystem，AperioTechnologies公司，1360ParkCenterDrive，Vista，CA92081866-478-4111)掃描這些載玻片。使用AperioScanScope軟件以及Genie和核算法，我們測量了粘膜面積和棕色染色饑餓素陽性細(xì)胞的數(shù)量。該算法針對手動計數(shù)進(jìn)行驗證，平均差異為3.05％，不包括三個組織學(xué)切片異常值。該測試顯示圖10-12的實施例與對照情形相比導(dǎo)致胃底中的饑餓素陽性細(xì)胞的每平方毫米細(xì)胞數(shù)量的顯著減少，如下表所示。表7結(jié)論：如研究中所述的用栓塞珠經(jīng)皮栓塞左胃動脈的遠(yuǎn)側(cè)部分是可行的并且表現(xiàn)為安全的。在中期隨訪時能夠?qū)е卵獫{饑餓素水平的下降并伴以顯著的體重減輕。該方法可以是增強不能通過常規(guī)手段(飲食和運動)實現(xiàn)減肥的患有病態(tài)肥胖癥的受試者的減肥效果的良好工具以及減肥手術(shù)的替代或補充。應(yīng)當(dāng)注意，盡管在左胃動脈和胃底的背景下描述了上述實施例，但是類似的技術(shù)可以在其它動脈中使用以便栓塞患者的解剖結(jié)構(gòu)中的不同部分。示例包括但不限于胃的鄰近右胃動脈、短胃動脈、胃系膜動脈、右胃網(wǎng)膜動脈、左胃網(wǎng)膜動脈或其任何分支的部分。在這些替代解剖區(qū)域中，可以使用上述相同的裝置和方法。替代地，可以針對解剖結(jié)構(gòu)的其它部分進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷囊詢?yōu)化所述的裝置和方法。盡管已經(jīng)參考某些實施例公開了本發(fā)明，但是對所述實施例的諸多變型、修改和變化都是可行的并且不背離由所附的權(quán)利要求限定的本發(fā)明的領(lǐng)域和范圍。因此，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不受限于所述的實施例，而是具有由所附的權(quán)利要求的語言及其等價方案所限定的完整范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3