本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及復(fù)方藥物制劑，尤其涉及一種萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
萘普生是一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，英文名為Naproxen,化學(xué)式為C14H14O3,分子量為230.259。目前廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊椎炎的治療，也用于治療由多種疾病引起的疼痛和發(fā)熱，但它常有胃腸道的不良反應(yīng)，嚴(yán)重的可導(dǎo)致胃腸潰瘍和胃出血。
埃索美拉唑鎂是一種胃酸分泌抑制劑(質(zhì)子泵抑制劑)，其作用機(jī)理為通過特異性的靶向作用機(jī)制減少胃酸的分泌，可控制胃酸分泌，緩解胃潰瘍癥狀，臨床常用于胃食管反流性疾病-糜爛性反流性食管炎的治療，且不良反應(yīng)少。它的英文名為Esomeprazole magnesium trihydrate，化學(xué)式為C34H42MgN6O9S2,分子量為767.2，臨床上一般采用其三水合物。
FDA(美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局)于2010年5月已經(jīng)批準(zhǔn)了一種腸溶型萘普生(naproxen)和速釋型埃索美拉唑鎂(esomeprazole magnesium)的復(fù)方片，商品名為Vimovo，生產(chǎn)商為阿斯利康(AstraZeneca)和Pozen公司(該商品的所有權(quán)目前已被Horizon公司購(gòu)買)，用于治療伴有非甾體抗炎藥相關(guān)性胃潰瘍風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)節(jié)炎的患者。在臨床上，相比于單用每天2次的腸溶性萘普生，每天2次服用萘普生/埃索美拉唑鎂腸溶片，可降低內(nèi)鏡檢查下的胃潰瘍發(fā)生率。因此，二者聯(lián)用時(shí)，可以降低由非甾體抗炎藥引起的胃潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)，更好地用于緩解緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊椎炎等的癥狀。而將萘普生和埃索美拉唑鎂做成復(fù)方制劑，更便于服用，可提高患者的順應(yīng)性。
FDA批準(zhǔn)的萘普生埃索美拉唑鎂腸溶片(Vimovo)，其制劑結(jié)構(gòu)為：以萘普生為核心片，包6層衣，從內(nèi)到外分別為隔離層、腸溶層、隔離層、埃索美拉唑藥物層、顏色衣層、最外層。但是，由于片劑在包衣時(shí)，表面可能有磨損，且包衣物料損失較大，實(shí)際包衣量受工藝影響較大，終點(diǎn)控制較難，因此埃索美拉唑鎂片劑包衣上藥的制劑技術(shù)難度較大，不易控制含量及含量均勻度，易造成質(zhì)量問題，同時(shí)對(duì)制劑設(shè)備要求高，因此有待改進(jìn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)能更好控制埃索美拉唑鎂的含量及含量均勻度，穩(wěn)定性好，且易于工業(yè)制備的萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶膠囊。
本發(fā)明提供一種萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶膠囊。
本發(fā)明所述的萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶膠囊，每粒含萘普生187.5mg-250mg，含埃索美拉唑鎂(以埃索美拉唑計(jì))10mg。
本發(fā)明所述萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶膠囊的內(nèi)容物由作為活性成分的萘普生和埃索美拉唑鎂與藥用輔料制成的復(fù)方腸溶微丸，所述復(fù)方腸溶微丸的結(jié)構(gòu)由內(nèi)到外依次為空白丸芯、萘普生含藥層、隔離層Ⅰ、腸溶衣層、隔離層Ⅱ、埃索美拉唑鎂含藥層和顏色衣層。
所述本發(fā)明復(fù)方腸溶微丸的隔離層Ⅰ可避免腸溶包衣時(shí)，萘普生進(jìn)入到腸溶衣層，從而影響萘普生的腸溶釋放和穩(wěn)定性；隔離層Ⅱ可避免有酸性結(jié)構(gòu)的腸溶衣層與埃索美拉唑鎂顆粒的直接接觸而影響埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性。
本發(fā)明所述的復(fù)方腸溶微丸填充在HPMC膠囊殼中，相比于明膠膠囊殼(13％-16％的含水量)，HPMC囊殼有含水量低，水蒸汽透過量低，在低濕度環(huán)境中幾乎不脆碎和高溫下穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。因此，可以減少埃索美拉唑鎂接觸空氣中和囊殼中的水分，減少藥物降解，提高穩(wěn)定性及貨架期；并且在HPDE瓶中使用干燥劑時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致囊殼變硬發(fā)脆。
具體地，本發(fā)明所述的萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸，由下列重量配比的成分組成：(以1000粒計(jì))
(1)萘普生埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸:
優(yōu)選的，本發(fā)明所述的萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸，由下列重量配比的成分組成：(以1000粒計(jì))
本發(fā)明所述的萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸，所述空白丸芯(粒徑0.1mm-0.2mm)選自蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯或二氧化硅丸芯，優(yōu)選蔗糖丸芯(粒徑0.1mm-0.2mm)。
所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮或羥丙基纖維素中的一種或多種，優(yōu)選羥丙甲纖維素E5。
所述pH調(diào)節(jié)劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氧化鎂，優(yōu)選碳酸鈉。
所述囊殼選自明膠囊殼或HPMC囊殼，優(yōu)選HPMC囊殼。
本發(fā)明的另一目的是提供上述萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶膠囊的制備方法，該方法包括以下步驟：
(1)將萘普生采用氣流粉碎機(jī)微粉化(D90<10微米),備用；
(2)將粘合劑(總量的25％-45％)溶于純化水,攪拌下緩慢加入步驟(1)物料,持續(xù)攪拌制成萘普生上藥混懸液；
(3)將空白丸芯置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35℃-45℃，噴入步驟(2)萘普生上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、噴液速度及霧化壓力，使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，繼續(xù)干燥5-30分鐘，使微丸水分<1.5％，得萘普生微丸；
(4)配置隔離層Ⅰ包衣液：將粘合劑(總量的5％-20％)和抗粘劑(總量的30％-60％)加入70％-80％的乙醇中,持續(xù)攪拌制成隔離層Ⅰ包衣液；
(5)將步驟(3)的萘普生含藥微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35℃-45℃，噴入步驟(4)隔離層Ⅰ包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45℃-70℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(60m3/h-1000m3/h)、噴液速度(2g/min-250g/min)及霧化壓力(1bar-3bar)，使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，繼續(xù)干燥5-30分鐘，使微丸水分<1.5％，得包隔離層Ⅰ的萘普生微丸；
(6)配置腸溶層包衣液：取適量水(腸溶包衣液加水總量的40％-60％)，加熱至70℃，加入檸檬酸三乙酯及吐溫80，用分散機(jī)分散，加入單硬脂酸甘油酯，分散機(jī)分散10-30分鐘，加入剩余水，用攪拌機(jī)持續(xù)攪拌，冷卻至10℃-40℃，再與尤特奇L30D-55混合，慢速攪拌，得腸溶包衣液；
(7)將步驟(5)的包隔離層Ⅰ的萘普生微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為25℃-35℃，噴入步驟(6)腸溶包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(35℃-70℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(60m3/h-1000m3/h)、噴液速度(2g/min-250g/min)及霧化壓力(1bar-3bar)，使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至包衣液噴完，繼續(xù)干燥5-30分鐘，使微丸水分<1.5％，得萘普生腸溶微丸；
(8)配置隔離層Ⅱ包衣液：將粘合劑(總量的5％-20％)和抗粘劑(總量的50％-70％)溶于70％-80％的乙醇中,持續(xù)攪拌制成隔離層Ⅱ包衣液；
(9)將步驟(7)萘普生腸溶微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35℃-45℃，噴入步驟(8)隔離層Ⅱ包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45℃-70℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(60m3/h-1000m3/h)、噴液速度(2g/min-250g/min)及霧化壓力(1bar-3bar)，使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，繼續(xù)干燥5-30分鐘，使微丸水分<1.5％，制得包隔離層Ⅱ的萘普生腸溶微丸；
(10)配置埃索美拉唑鎂上藥混懸液：將埃索美拉唑鎂、粘合劑(總量的25％-45％)和pH調(diào)節(jié)劑加入70％-80％乙醇中,持續(xù)攪拌制成埃索美拉唑鎂上藥混懸液；
(11)將步驟(9)包隔離層Ⅱ的萘普生腸溶微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35℃-45℃，噴入步驟(10)的埃索美拉唑鎂上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45℃-70℃)、(60m3/h-1000m3/h)、噴液速度(2g/min-250g/min)及霧化壓力(1bar-3bar)，使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，繼續(xù)干燥5-30分鐘，使微丸水分<1.5％，得萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸；
(12)配置顏色層包衣液：將剩余的粘合劑、二氧化鈦和氧化鐵黃加入70％-80％乙醇中，持續(xù)攪拌后過60目篩，制成顏色層混懸液；
(13)將步驟(11)的萘普生埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為35-45℃，噴入步驟(12)顏色層混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(45-70℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(60-1000m3/h)、噴液速度(2-250g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至顏色層混懸液噴完，繼續(xù)干燥5-30分鐘，使微丸水分<1.5％，得上色的萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸；
(14)將步驟(13)的萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸采自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)裝填到膠囊殼中，制得萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶膠囊。
本發(fā)明所述萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶膠囊經(jīng)釋放度測(cè)定試驗(yàn)，結(jié)果顯示萘普生60min的釋放度＞85％，埃索美拉唑鎂45min的釋放度>80％，均達(dá)到釋放度85％-95％。
本發(fā)明所述的萘普生埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶膠囊置加速條件下(溫度40℃，相對(duì)濕度75±5％)放置3個(gè)月，與0月的結(jié)果進(jìn)行比較，其內(nèi)容物的性狀、釋放度、含量和有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化，埃索美拉唑鎂含量均勻度合格，質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，達(dá)到了較好的效果：
(1)采用埃索美拉唑鎂微丸包衣上藥，單個(gè)微丸的缺陷對(duì)整體上藥效果的影響較小，相比于單單元的片劑更易控制上藥效率，從而保證埃索美拉唑鎂的含量穩(wěn)定和含量均勻度合格。
(2)萘普生含藥微丸外包隔離層可避免包腸溶衣時(shí)，萘普生進(jìn)入到腸溶衣層而影響釋放和穩(wěn)定性。
(3)用隔離層將腸溶層和埃索美拉唑鎂上藥層隔開，可有效地避免酸性的腸溶包衣液對(duì)埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。
(4)在埃索美拉唑鎂上藥包衣液中加入堿性調(diào)節(jié)劑，可以部分避免埃索美拉唑鎂在上藥和放置過程中降解。
(5)本發(fā)明為多單元的微丸制劑比單單元的片劑的個(gè)體差異更小，且可避免局部藥物濃度過高，刺激性小。
(6)采用HPMC膠囊殼，相比于明膠膠囊殼(13％-16％的含水量)，HPMC囊殼有含水量低，水蒸汽透過量低，在低濕度環(huán)境中幾乎不脆碎和高溫下穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。因此，可以減少埃索美拉唑鎂接觸空氣中和囊殼中的水分，減少藥物降解，提高穩(wěn)定性及貨架期；并且在HPDE瓶中使用干燥劑時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致囊殼變硬發(fā)脆。
本發(fā)明所用原輔料易得，制備工藝簡(jiǎn)單可控，適宜于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，有較高的應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例所用原輔料均為市售得到。
實(shí)施例1：萘普生埃索美拉唑鎂腸溶片
制備方法：
(1)取羥丙甲纖維素(E5)375g溶于6750g純化水,攪拌下緩慢加入采用氣流粉碎機(jī)(型號(hào)H100)微粉化的萘普生原料1875g(D90<10微米),持續(xù)攪拌制成萘普生的上藥混懸液；
(2)取蔗糖丸芯(0.1-0.2mm)480g置于流化床(型號(hào)FLZB-10)中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為40℃±2℃，噴入步驟(1)上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(55-65℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)(要具體的條件數(shù)據(jù)，不可設(shè)范圍)使產(chǎn)品溫度為40±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥25分鐘，使微丸水分<1.5％，得萘普生微丸；
(3)配制隔離層Ⅰ包衣液：將102g羥丙甲纖維素(E5)溶于1706g的80％乙醇中,攪拌下加入34g滑石粉,持續(xù)攪拌制成隔離層Ⅰ包衣液；
(4)將步驟(2)萘普生微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為37℃±2℃，噴入(3)步隔離層Ⅰ包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(47-57℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為37±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥15分鐘，使微丸水分<1.5％，得包隔離層Ⅰ的萘普生微丸；
(5)配制腸溶包衣液：取500g純化水，加熱至70℃，加入16g檸檬酸三乙酯及3g吐溫80，用分散機(jī)(型號(hào)T18)分散，加入單硬脂酸甘油酯10g，分散機(jī)分散20分鐘，加入572g純化水，用攪拌機(jī)持續(xù)攪拌，冷卻至30℃，再與1910g的尤特奇L30D-55混合，慢速攪拌，制得腸溶包衣液；
(6)將步驟(4)包隔離層Ⅰ的萘普生微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為25-30℃，噴入步驟(5)腸溶包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(35-45℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為25-35℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至腸溶包衣液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥25分鐘，使微丸水分<1.5％，得萘普生腸溶微丸；
(7)配制隔離層Ⅱ包衣液：將130g羥丙甲纖維素(E5)溶于2168g的80％乙醇中,攪拌下加入43g滑石粉,持續(xù)攪拌制成隔離層Ⅱ包衣液；
(8)將步驟(6)萘普生腸溶層微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為37℃±2℃，噴入(7)步隔離層Ⅱ包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(47-57℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為37±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥15分鐘，使微丸水分<1.5％，制得包隔離層Ⅱ的萘普生腸溶微丸；
(9)將羥丙甲纖維素(E5)307g溶于3070g的80％乙醇中,攪拌下依次緩慢加入無水碳酸鈉30g和埃索美拉唑鎂原料100g(以埃索美拉唑鎂計(jì)),持續(xù)攪拌制成埃索美拉唑鎂的上藥混懸液；
(10)將步驟(8)的包隔離層Ⅱ的萘普生腸溶微丸置于流化床(型號(hào)FLZB-10)中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為40℃±2℃，噴入步驟(9)的埃索美拉唑鎂的上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(55-65℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為40±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥25分鐘，使微丸水分<1.5％，得萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方微丸；
(11)配制顏色衣層包衣液：將153g羥丙甲纖維素(E5)溶于2549g的80％乙醇中,攪拌下加入25g的二氧化鈦和25g的氧化鐵黃,持續(xù)攪拌后過60目篩，制成顏色衣層包衣液；
(12)將步驟(10)萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為37℃±2℃，噴入(3)步隔離層1包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(47-57℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為37±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥15分鐘，使微丸水分<1.5％，得萘普生埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸，每粒重428.3mg。
(13)將步驟(12)的萘普生埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸采用INCAP XL自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)裝填到00號(hào)明膠膠囊殼中。
實(shí)施例2：萘普生埃索美拉唑鎂腸溶膠囊
制備方法：
(1)取羥丙甲纖維素(E5)500g溶于9000g純化水,攪拌下緩慢加入采用氣流粉碎機(jī)(型號(hào)H100)微粉化的萘普生原料2500g(D90<10微米),持續(xù)攪拌制成萘普生的上藥混懸液；
(2)取蔗糖丸芯(0.1-0.2mm)640g置于流化床(型號(hào)FLZB-10)中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為40℃±2℃，噴入步驟(1)上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(55-65℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為40±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥25分鐘，使微丸水分<1.5％，得含藥微丸；
(3)配制隔離層1包衣液：將137g羥丙甲纖維素(E5)溶于2275g的80％乙醇中,攪拌下加入45.5g滑石粉,持續(xù)攪拌制成隔離層1包衣液；
(4)將步驟(2)含藥微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為37℃±2℃，噴入(3)步隔離層1包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(47-57℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為37±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥15分鐘，使微丸水分<1.5％，得隔離層1微丸；
(5)配制腸溶包衣液：取700g純化水，加熱至70℃，加入22g檸檬酸三乙酯及4g吐溫80，用分散機(jī)(型號(hào)T18)分散，加入單硬脂酸甘油酯13g，分散機(jī)分散20分鐘，加入729g純化水，用攪拌機(jī)持續(xù)攪拌，冷卻至30℃，再與尤特奇L30D-55混合，慢速攪拌，制得腸溶包衣液；
(6)將步驟(4)隔離層1微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為25-30℃，噴入步驟(5)腸溶包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(35-45℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為25-30℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至腸溶包衣液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥25分鐘，使微丸水分<1.5％，得腸溶層微丸；
(7)配制隔離層2包衣液：將173g羥丙甲纖維素(E5)溶于2890g的80％乙醇中,攪拌下加入58g滑石粉,持續(xù)攪拌制成隔離層2包衣液；
(8)將步驟(6)腸溶層微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為37℃±2℃，噴入(7)步隔離層2包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(47-57℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為35±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥15分鐘，使微丸水分<1.5％，制得包隔離層2的萘普生腸溶微丸；
(9)將羥丙甲纖維素(E5)453g溶于625g的80％乙醇中,攪拌下依次緩慢加入無水碳酸鈉30g和埃索美拉唑鎂原料100g(以埃索美拉唑鎂計(jì)),持續(xù)攪拌制成埃索美拉唑鎂的上藥混懸液；
(10)將步驟(8)的包隔離層2的萘普生腸溶微丸置于流化床(型號(hào)FLZB-10)中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為40℃±2℃，噴入步驟(9)的埃索美拉唑鎂的上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(55-65℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為40±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥25分鐘，使微丸水分<1.5％，得復(fù)方微丸；
(11)配制顏色衣層包衣液：將204g羥丙甲纖維素(E5)溶于3399g的80％乙醇中,攪拌下加入34g的二氧化鈦和34g的氧化鐵黃,持續(xù)攪拌后過60目篩，制成顏色衣層包衣液；
(12)將步驟(10)復(fù)方微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為37℃±2℃，噴入(3)步隔離層1包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(47-57℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為37±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥15分鐘，使微丸水分<1.5％，得萘普生埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸，每粒重571mg。
(13)將步驟(12)的萘普生埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸采用INCAP XL自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)裝填到00號(hào)明膠膠囊殼中。
實(shí)施例3：萘普生埃索美拉唑鎂腸溶片
制備方法：
(1)取PVP K30 375g溶于6750g純化水,攪拌下緩慢加入采用氣流粉碎機(jī)(型號(hào)H100)微粉化的萘普生原料1875g(D90<10微米),持續(xù)攪拌制成萘普生的上藥混懸液；
(2)取微晶纖維素丸芯(0.1-0.2mm)510g置于流化床(型號(hào)FLZB-10)中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為40℃±2℃，噴入步驟(1)上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(55-65℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為40±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥25分鐘，使微丸水分<1.5％，得含藥微丸；
(3)配制隔離層1包衣液：將92g PVP K30溶于1587g的70％乙醇中,攪拌下加入46g滑石粉,持續(xù)攪拌制成隔離層1包衣液；
(4)將步驟(2)含藥微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為37℃±2℃，噴入(3)步隔離層1包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(47-57℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為37±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥15分鐘，使微丸水分<1.5％，得隔離層1微丸；
(5)配制腸溶包衣液：取500g純化水，加熱至70℃，加入15g檸檬酸三乙酯及3g吐溫80，用分散機(jī)(型號(hào)T18)分散，加入單硬脂酸甘油酯10g，分散機(jī)分散20分鐘，加入531g純化水，用攪拌機(jī)持續(xù)攪拌，冷卻至30℃，再與1839g的尤特奇L30D-55混合，慢速攪拌，制得腸溶包衣液；
(6)將步驟(4)隔離層1微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為25-30℃，噴入步驟(5)腸溶包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(35-45℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為25-35℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至腸溶包衣液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥25分鐘，使微丸水分<1.5％，得腸溶層微丸；
(7)配制隔離層2包衣液：將116g PVP K30溶于2000g的70％乙醇中,攪拌下加入58g滑石粉,持續(xù)攪拌制成隔離層2包衣液；
(8)將步驟(6)腸溶層微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為37℃±2℃，噴入(7)步隔離層2包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(47-57℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為37±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥15分鐘，使微丸水分<1.5％，制得包隔離層2的萘普生腸溶微丸；
(9)將PVP K30 371g溶于4600g的70％乙醇中,攪拌下依次緩慢加入氧化鎂40g和埃索美拉唑鎂原料100g(以埃索美拉唑鎂計(jì)),持續(xù)攪拌制成埃索美拉唑鎂的上藥混懸液；
(10)將步驟(8)的包隔離層2的萘普生腸溶微丸置于流化床(型號(hào)FLZB-10)中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為40℃±2℃，噴入步驟(9)的埃索美拉唑鎂的上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(55-65℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為40±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥25分鐘，使微丸水分<1.5％，得復(fù)方微丸；
(11)配制顏色衣層包衣液：將139g PVP K30溶于2393g的70％乙醇中,攪拌下加入35g的二氧化鈦和35g的氧化鐵黃,持續(xù)攪拌后過60目篩，制成顏色衣層包衣液；
(12)將步驟(10)復(fù)方微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為37℃±2℃，噴入(3)步隔離層1包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(47-57℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為37±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥15分鐘，使微丸水分<1.5％，得萘普生埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸，每粒重437.1mg。
(13)將步驟(12)的萘普生埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸采用INCAP XL自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)裝填到00號(hào)明膠膠囊殼中。
實(shí)施例4：萘普生埃索美拉唑鎂腸溶膠囊
制備方法：
(1)取PVP K30 500g溶于9000g純化水,攪拌下緩慢加入采用氣流粉碎機(jī)(型號(hào)H100)微粉化的萘普生原料2500g(D90<10微米),持續(xù)攪拌制成萘普生的上藥混懸液；
(2)取微晶纖維素丸芯(0.1-0.2mm)510g置于流化床(型號(hào)FLZB-10)中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為40℃±2℃，噴入步驟(1)上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(55-65℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為40±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥25分鐘，使微丸水分<1.5％，得含藥微丸；
(3)配制隔離層1包衣液：將123g PVP K30溶于2116g的70％乙醇中,攪拌下加入61g滑石粉,持續(xù)攪拌制成隔離層1包衣液；
(4)將步驟(2)含藥微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為37℃±2℃，噴入(3)步隔離層1包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(47-57℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為37±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥15分鐘，使微丸水分<1.5％，得隔離層1微丸；
(5)配制腸溶包衣液：取600g純化水，加熱至70℃，加入21g檸檬酸三乙酯及4g吐溫80，用分散機(jī)(型號(hào)T18)分散，加入單硬脂酸甘油酯13g，分散機(jī)分散20分鐘，加入775g純化水，用攪拌機(jī)持續(xù)攪拌，冷卻至30℃，再與2452g的尤特奇L30D-55混合，慢速攪拌，制得腸溶包衣液；
(6)將步驟(4)隔離層1微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為25-30℃，噴入步驟(5)腸溶包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(35-45℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為25-35℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至腸溶包衣液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥25分鐘，使微丸水分<1.5％，得腸溶層微丸；
(7)配制隔離層2包衣液：將155g PVP K30溶于2666g的70％乙醇中,攪拌下加入77g滑石粉,持續(xù)攪拌制成隔離層2包衣液；
(8)將步驟(6)腸溶層微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為37℃±2℃，噴入(7)步隔離層2包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(47-57℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為37±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥15分鐘，使微丸水分<1.5％，制得包隔離層2的萘普生腸溶微丸；
(9)將PVP K30 444g溶于5258g的70％乙醇中,攪拌下依次緩慢加入氧化鎂40g和埃索美拉唑鎂原料100g(以埃索美拉唑鎂計(jì)),持續(xù)攪拌制成埃索美拉唑鎂的上藥混懸液；
(10)將步驟(8)的包隔離層2的萘普生腸溶微丸置于流化床(型號(hào)FLZB-10)中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為40℃±2℃，噴入步驟(9)的埃索美拉唑鎂的上藥混懸液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(55-65℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為40±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至上藥混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥25分鐘，使微丸水分<1.5％，得復(fù)方微丸；
(11)配制顏色衣層包衣液：將182g PVP K30溶于3135g的70％乙醇中,攪拌下加入45g的二氧化鈦和45g的氧化鐵黃,持續(xù)攪拌后過60目篩，制成顏色衣層包衣液；
(12)將步驟(10)復(fù)方微丸置流化床中，預(yù)熱至產(chǎn)品溫度為37℃±2℃，噴入(3)步隔離層1包衣液，調(diào)節(jié)流化床進(jìn)風(fēng)溫度(47-57℃)、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量(300-800m3/h)、噴液速度(5-100g/min)及霧化壓力(1-3bar)，使產(chǎn)品溫度為37±2℃，并使微丸處于流化狀態(tài)，不粘連、不噴霧干燥，直至隔離層溶液或混懸液噴完，維持產(chǎn)品溫度，繼續(xù)干燥15分鐘，使微丸水分<1.5％，得萘普生埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸，每粒重572.6mg。
(13)將步驟(12)的萘普生埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸采用INCAP XL自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)裝填到00號(hào)明膠膠囊殼中。
實(shí)施例5：本發(fā)明所述萘普生埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸填充在HPMC囊殼(Plus)中。
參照實(shí)施例2的配方和工藝，制備萘普生埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶微丸，將微丸采用INCAP XL自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)裝填到00號(hào)HPMC囊殼中。
實(shí)施例6：本發(fā)明所述萘普生埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶膠囊(實(shí)施例1、2、3、4)的釋放度測(cè)定。
參照的FDA釋放度的放行條件，取實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4、實(shí)施例5制得的膠囊，加沉降籃，照中國(guó)藥典2015版二部附錄溶出度測(cè)定法第二法(漿法)進(jìn)行測(cè)定。
萘普生的酸中釋放量：以0.1M鹽酸溶液1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpm，依法操作，經(jīng)2小時(shí)，取出膠囊與沉降籃，在剩余酸性介質(zhì)加入10M氫氧化鈉溶液10ml，繼續(xù)攪拌30min，轉(zhuǎn)速100rpm，取樣測(cè)定萘普生含量，計(jì)算萘普生酸中釋放量，限度不超過10％。
萘普生在緩沖溶液中釋放量：上述取出的膠囊與沉降籃，轉(zhuǎn)移至含1000ml0.05M pH6.8磷酸鹽緩沖液的溶出杯中，轉(zhuǎn)速為50rpm，依法操作，經(jīng)60分鐘時(shí)，取樣測(cè)定并計(jì)算釋放量，其限度應(yīng)不低于85％。
埃索美拉唑鎂在緩沖溶液中的釋放量：以0.05M pH7.4磷酸鹽緩沖液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75rpm，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取樣測(cè)定并計(jì)算釋放量，其限度應(yīng)不低于80％。
表1
上述釋放度試驗(yàn)的結(jié)果表明：本發(fā)明所述的萘普生埃索美拉唑鎂腸溶膠囊，其萘普生在酸中2h釋放量≤10％,在pH6.8磷酸鹽緩沖液60分鐘釋放量≥85％；其埃索美拉唑鎂藥物在pH7.4磷酸鹽緩沖液中45分鐘釋放量≥80％，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。
實(shí)施例7：本發(fā)明所述萘普生和埃索美拉唑鎂復(fù)方腸溶膠囊(實(shí)施例1、2、5)的穩(wěn)定性試驗(yàn)。
分別取實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例5的膠囊，均采用固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝(內(nèi)加1g干燥劑)，在溫度40℃，相對(duì)濕度75±5％恒溫恒濕箱中放置3個(gè)月，分別于0、1、3月取樣測(cè)定，結(jié)果見表2、表3。
表2
表3
上述穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果表明：本發(fā)明所述的萘普生埃索美拉唑鎂腸溶膠囊在加速條件下(溫度40℃，相對(duì)濕度75±5％)放置3個(gè)月后，與0月的結(jié)果進(jìn)行比較，其內(nèi)容物的性狀、釋放度、含量合格且無明顯變化，其中采用HPMC囊殼的有關(guān)物質(zhì)基本無變化，埃索美拉唑鎂質(zhì)量穩(wěn)定，而采用明膠膠囊殼的雜質(zhì)略有增加。