一種含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸，包含惰性丸芯、載藥層、隔離層和腸溶層，腸溶層中含有甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1:1共聚物、單硬脂酸甘油酯、吐溫80和滑石粉，其中甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1:1共聚物優(yōu)選為Eudragit L30D-55。本發(fā)明提供的埃索美拉唑鎂腸溶微丸，在放置過程中可長(zhǎng)期兼顧產(chǎn)品的耐酸力、釋放度和穩(wěn)定性，能夠滿足或優(yōu)于現(xiàn)有的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并且工序簡(jiǎn)單，適用于較大的丸芯（0.3mm～1mm），具有生產(chǎn)成本低，更適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。
【專利說明】一種含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸。

【背景技術(shù)】
[0002] 埃索美拉唑（Esomeprazole，5_ 甲氧基 _2_ ((S) - ((4_ 甲氧基 _3, 5_ 二甲基 _2_ 批 啶基）甲基）亞磺酰基-IH-苯并咪唑)是新一代質(zhì)子泵抑制劑（PPI)，通過抑制胃壁細(xì)胞的 H+/K+-ATP酶來降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。埃索美拉唑是第一代PPI奧美拉唑的左旋 異構(gòu)體，與奧美拉唑消旋體和奧美拉唑的右旋異構(gòu)體相比，具有起效更快，抑酸效果更好， 無明顯的夜間酸突破現(xiàn)象，24小時(shí)持續(xù)抑酸，個(gè)體差異少，與其他藥物相互作用少等優(yōu)勢(shì)， 是目前治療酸相關(guān)性疾病，如消化性潰瘍、胃食管返流性疾病、卓-艾綜合征等的首選藥。
[0003] 埃索美拉唑鎂鹽的原研廠家是英國(guó)阿斯利康（AstraZeneca )公司。2001年2月 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其腸溶膠囊上市，商品名為Nexium (耐信)，2003年8月，中 國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其生產(chǎn)的埃索美拉唑鎂預(yù)制腸溶微丸進(jìn)口。
[0004] 由于埃索美拉唑鎂結(jié)構(gòu)中亞砜基的存在，藥物在酸性條件下極不穩(wěn)定，容易在胃 酸中降解破壞。為了保證制備的腸溶制劑在酸中具有良好的耐酸力，不被胃酸破壞，同時(shí)能 在腸液中大部分或全部快速釋放，發(fā)揮應(yīng)有的療效，中國(guó)藥典（2010版)附錄XD釋放度測(cè)定 法中規(guī)定，腸溶制劑在酸（PH1. 2的鹽酸溶液）中2h時(shí)的損失量不得大于標(biāo)示量的10%，緩 沖液（PH6. 8的磷酸鹽緩沖液）中30mirT60min時(shí)的釋放度不得小于標(biāo)示量的70% ;針對(duì)埃 索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊，美國(guó)藥典（USP35-NF30)則詳細(xì)規(guī)定其在PH6. 8的磷酸鹽緩沖液 中30min的釋放度不得小于75%。
[0005] 除對(duì)酸性條件敏感外，埃索美拉唑鎂對(duì)濕、熱、光易不穩(wěn)定，腸溶微丸在制備與貯 藏過程中容易發(fā)生降解、變色，導(dǎo)致產(chǎn)品有效成分減少，雜質(zhì)含量增高，影響其臨床治療效 果。美國(guó)藥典（USP35-NF30)規(guī)定埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊的雜質(zhì)總量不得高于2%。
[0006] 基于埃索美拉唑鎂自身特殊的不穩(wěn)定性及腸溶制劑處方工藝的復(fù)雜性，制備同時(shí) 且長(zhǎng)期具有良好耐酸力、釋放度及穩(wěn)定性特點(diǎn)的腸溶制劑一直是國(guó)內(nèi)外研究的技術(shù)熱點(diǎn)及 難點(diǎn)。中國(guó)專利ZL200610136867. 5公開了一種含有奧美拉唑或其單一對(duì)映體的堿鹽的腸 溶微丸制劑，將活性藥物、賦形劑蔗糖和淀粉、抗酸物質(zhì)氧化鎂制備成含藥丸芯，中間包由 遮光劑、HPMC或/和PEG6000構(gòu)成的隔離層，外層包由滑石粉、甲基丙烯酸共聚物或/和 PEG6000構(gòu)成的腸溶層，以獲得操作簡(jiǎn)單，性質(zhì)穩(wěn)定的腸溶制劑。但采用泛丸法、擠出滾圓 法、包衣鍋法等方式制備含藥丸芯時(shí)，主藥容易損失，成品收率較低；制備的藥丸規(guī)整性差， 在進(jìn)一步包隔離層和腸溶層時(shí)容易導(dǎo)致衣層包裹不均勻，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性。上述方法 制備的埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊在PH1. 2的鹽酸溶液中，2h時(shí)藥物過酸損失量為4. 8%， 在PH6. 8的磷酸鹽緩沖液中，30min的釋放度僅為63. 2%，雜質(zhì)總含量為1. 39%。
[0007] 中國(guó)專利申請(qǐng)CN101513403A公開了一種將苯并咪唑類藥物、表面活性劑和固體 分散體親水性載體材料制備成的固體分散體溶液包覆于惰性丸芯，并進(jìn)一步包隔離層和腸 溶層的方法，利用載體保持難溶性藥物的高度分散狀態(tài)，從而提高其溶出速率。然而固體分 散體在一段時(shí)間放置后易出現(xiàn)析出結(jié)晶、結(jié)晶粗化和溶出度降低等老化現(xiàn)象，同時(shí)由于使 用的大量親水性載體材料具有很強(qiáng)的吸濕性，使得產(chǎn)品耐濕性差，在濕熱環(huán)境中雜質(zhì)含量 明顯增高。本發(fā)明 申請(qǐng)人:通過研究發(fā)現(xiàn)，上述方法制備的埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊，無法 在常溫常濕（l〇°C?30°C，RH45%?75%)環(huán)境下長(zhǎng)期(有效期3年內(nèi)）維持酸中2h損失量 低于10%，緩沖液30min釋放度高于75%，并且雜質(zhì)含量低于2%。
[0008] 中國(guó)專利申請(qǐng)CN103127026A公開了一種在含藥丸芯外增加一層含有堿性鈉鹽的 堿層的方法，以增加藥物的耐酸力，減緩其降解。本發(fā)明 申請(qǐng)人:按照其實(shí)施例1所述，在含 藥丸芯外增加由磷酸鈉、淀粉、硬脂酸鎂和羥丙甲纖維素組成的堿性外層，然后包隔離層、 腸溶層及外層，制備的埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊，其在酸中2h損失量為7. 6%，緩沖液中 30min釋放度為84. 3%，雜質(zhì)總量為0. 88%。上述腸溶微丸膠囊包裝后于常溫常濕下放置36 個(gè)月再行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)酸中2h損失量為8. 4%，緩沖液中30min釋放度為79. 6%，雜質(zhì)總量增長(zhǎng) 至1. 53%，能夠滿足酸中2h損失量低于10%，緩沖液30min釋放度高于75%和雜質(zhì)含量低于 2%的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但堿層的加入會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)步驟增加，操作工序復(fù)雜，生產(chǎn)周期延長(zhǎng)，并使生 產(chǎn)成本大大增加。
[0009] 此外，本發(fā)明 申請(qǐng)人:在研究過程中還發(fā)現(xiàn)，原研公司上市產(chǎn)品能夠在儲(chǔ)存期內(nèi)保 持酸中2h損失量低于5%，緩沖液30min的釋放度高于85%。部分現(xiàn)有技術(shù)公開的方法，如 上述中國(guó)專利申請(qǐng)CN103127026A公開的方法，雖然能獲得在長(zhǎng)期放置中滿足酸中2h時(shí)損 失量低于10%，緩沖液中30min時(shí)釋放度高于75%，并且雜質(zhì)總含量低于2%的埃索美拉唑鎂 腸溶微丸膠囊，但由于其耐酸力、釋放度等指標(biāo)均遠(yuǎn)低于原研產(chǎn)品的實(shí)測(cè)值，因此其起效時(shí) 間、臨床療效與原研上市產(chǎn)品相比，仍有一定的差距。然而原研上市產(chǎn)品的處方由于僅適用 于較小丸芯（〇? Imm?〇? 3mm)，相較于大丸芯，小丸芯在包衣噴霧時(shí)液滴不易鋪展，容易導(dǎo) 致藥丸粘連，生產(chǎn)難度大；同時(shí)，小丸芯比表面積較大，易產(chǎn)生包衣材料用量大，生產(chǎn)成本高 等問題。
[0010] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)難以提供能夠滿足酸中2h損失量低于10%，緩沖液30min釋放度高 于75%，并且雜質(zhì)含量低于2%的埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠囊；或制備出的制劑雖然能達(dá)到 上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但無法在儲(chǔ)存期內(nèi)維持這一特性；或雖能在儲(chǔ)存期內(nèi)滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但 存在生產(chǎn)工序過于復(fù)雜，生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，成本過高等問題，開發(fā)一種在放置過程中能夠長(zhǎng)期 兼顧產(chǎn)品耐酸力、釋放度和穩(wěn)定性，并盡可能達(dá)到高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的埃索美拉唑鎂腸溶微丸膠 囊是十分必要的，所述膠囊能夠滿足并優(yōu)于現(xiàn)有的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且工序簡(jiǎn)單，并且能夠適 用于較大的丸芯（〇. 3mm?1_)，使得包衣時(shí)藥丸不易粘連，更適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)； 同時(shí)包衣材料用量較少,生產(chǎn)成本較低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)難以提供能夠長(zhǎng)期具有良好的耐酸力、釋放度及穩(wěn)定性的埃索 美拉唑鎂腸溶微丸膠囊，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案： 本發(fā)明提供了一種含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸，包含惰性丸芯、載藥層、隔離層和腸 溶層，所述腸溶層中含有甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1:1共聚物、單硬脂酸甘油酯、吐溫80和 滑石粉。
[0012] 本發(fā)明提供了一種具體的含有埃索美拉唑鎂的腸溶微丸，其組成包含：

【權(quán)利要求】
1. 一種含有埃索美拉哇鎮(zhèn)的腸溶微丸，包含惰性丸芯、載藥層、隔離層及腸溶層，其特 征在于所述腸溶層中含有甲基丙帰酸/丙帰酸己醋1:1共聚物、單硬脂酸甘油醋、吐溫80 和滑石粉。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有埃索美拉哇鎮(zhèn)的腸溶微丸，其特征在于所述腸溶微丸的 組成包含：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含有埃索美拉哇鎮(zhèn)的腸溶微丸，其特征在于所述甲基丙 帰酸/丙帰酸己醋1:1共聚物為化化agit L30D-55。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有埃索美拉哇鎮(zhèn)的腸溶微丸，其特征在于所述載藥層還可 W含有選自駿甲基淀粉軸、低取代輕丙基纖維素、交聯(lián)聚維麗、交聯(lián)駿甲基纖維素軸、淀粉 中的一種或多種；優(yōu)選為駿甲基淀粉軸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有埃索美拉哇鎮(zhèn)的腸溶微丸，其特征在于所述載藥層和隔 離層中的粘合劑選自輕丙甲纖維素、輕丙基纖維素、聚己帰化咯焼麗或其共聚物、聚己帰醇 或其共聚物、甲基纖維素中的至少一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有埃索美拉哇鎮(zhèn)的腸溶微丸，其特征在于所述增塑劑選自 巧樣酸H己醋、巧樣酸H下醋、甘油H己酸醋、鄰苯二甲酸二己醋、聚己二醇、己酸甘油醋、 辛酸甘油醋中的至少一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有埃索美拉哇鎮(zhèn)的腸溶微丸，其特征在于所述腸溶微丸的 組成包含：

8. 根據(jù)權(quán)利要求1?7中任一項(xiàng)所述的含有埃索美拉哇鎮(zhèn)的腸溶微丸，其特征在于所 述惰性丸芯的大小為0. 3mm?Imm,優(yōu)選為0. 4mm?0. 6mm。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的含有埃索美拉哇鎮(zhèn)的腸溶微丸，其特征在于所述腸溶微丸的 組成包含：

其中所述惰性丸芯的粒徑為0. 4mm?0. 6mm。
10.權(quán)利要求1?9中任一項(xiàng)所述的含有埃索美拉哇鎮(zhèn)的腸溶微丸，其特征在于所述腸 溶微丸的制備方法為： 1) 包載藥層：將埃索美拉哇鎮(zhèn)、可有可無的崩解劑、粘合劑、適量純化水配成混息液，噴 包于惰性丸芯上，包衣過程中調(diào)節(jié)物料溫度為25C?45C ; 2) 包隔離層：將粘合劑、滑石粉用適量純化水配成混息液，噴包于已包載藥層的藥丸 上，包衣過程中調(diào)節(jié)物料溫度為25C?45C ; 3) 包腸溶層；將甲基丙帰酸/丙帰酸己醋1:1共聚物、單硬脂酸甘油醋、吐溫80、增塑 齊U、滑石粉用適量純化水配成包衣液，噴包于已包隔離層的藥丸，包衣過程中調(diào)節(jié)物料溫度 為 25°C?35°C ; 優(yōu)選所述腸溶微丸的制備過程中，在載藥層包衣后加入已包載藥層的藥丸重量的 0. 05%?1%的硬脂酸鎮(zhèn)。
【文檔編號(hào)】A61K47/26GK104414978SQ201310401167
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年9月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月6日
【發(fā)明者】汪飛, 郭禮新, 郭暉 申請(qǐng)人:四川國(guó)為制藥有限公司