本發(fā)明涉及一種貝他斯汀片，具體來(lái)說(shuō)，一種含有貝他斯汀或其苯磺酸鹽的片劑。本發(fā)明還涉及貝他斯汀片的制備方法，采用此方法制備的樣品具有重現(xiàn)性好，溶出性好，藥物穩(wěn)定性好，工藝操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明屬于制劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

苯磺酸貝他斯汀是一種強(qiáng)效、長(zhǎng)效的組胺H1受體拮抗劑，對(duì)5-HT2、α1、α2無(wú)親和性，能夠抑制過(guò)敏性炎癥時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞向炎癥部位的浸潤(rùn)，抑制活化嗜酸性粒細(xì)胞IL-5的生成。苯磺酸貝他斯汀用于治療過(guò)敏性鼻炎，蕁麻疹(濕疹，皮炎，皮膚瘙癢癥，癢疹，皮膚疾病)和皮膚瘙癢等，臨床應(yīng)用廣泛。

苯磺酸貝他斯汀在常溫下為固體，有R、S兩種異構(gòu)體，其中S-構(gòu)型有藥理活性。苯磺酸貝他斯汀在濕熱條件下不穩(wěn)定，容易產(chǎn)生R-異構(gòu)體雜質(zhì)，進(jìn)而影響療效。關(guān)于貝他斯汀制劑的專利有多種，如專利CN103547265A提供了貝他斯汀口腔崩解片及其制備方法，其通過(guò)將貝他斯汀或其鹽、水不溶性高分子濕法制粒，然后外加崩解劑等壓片得到。專利CN103860516A提供了一種利用聚維酮來(lái)有效控制溶出的貝他斯汀片及其制備方法，其通過(guò)將原料藥、內(nèi)加輔料混合后濕法制粒獲得。專利CN103816121A和CN1612734A中均涉及到將藥物與增溶組合物或水溶性金屬氯化物溶于水中得到液體制劑。這些專利都用到了濕法，其不可避免地使藥物與水直接接觸，從而影響制劑的穩(wěn)定性。

本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)明了一種含有貝他斯汀或其苯磺酸鹽的片劑及其制備工藝。本發(fā)明從根本上解決了制劑穩(wěn)定性問(wèn)題，具有重現(xiàn)性好，溶出性好，藥物穩(wěn)定性好，工藝操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種貝他斯汀片及其制備方法，制備工藝操作簡(jiǎn)便，重現(xiàn)性好，溶出性好，制劑穩(wěn)定性好。

本發(fā)明深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：將稀釋劑、粘合劑和/或崩解劑混合均勻，加入適量的潤(rùn)濕劑和/粘合劑進(jìn)行制粒得到空白顆粒，然后將空白顆粒與原料藥、潤(rùn)滑劑和/或崩解劑混合均勻，壓縮成型即可實(shí)現(xiàn)上述目的。

本發(fā)明涉及一種貝他斯汀片，具體來(lái)說(shuō)，其含有貝他斯汀或其苯磺酸鹽、粘合劑、稀釋劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。

本發(fā)明還涉及一種貝他斯汀片的制備方法，其特征在于，包含以下步驟：1)得到空白顆粒的步驟，具體為將稀釋劑，粘合劑和/或崩解劑混合均勻，加入適量的潤(rùn)濕劑和/粘合劑進(jìn)行制粒；2)得到壓片用顆粒的步驟，具體為將空白顆粒與原料藥、潤(rùn)滑劑和/或崩解劑混合均勻；3)壓縮成型的步驟，具體為通過(guò)合適的設(shè)備將壓片用顆粒壓縮成型。

本發(fā)明還涉及一種貝他斯汀片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：1)得到空白顆粒的步驟，具體為將稀釋劑和粘合劑混合均勻，加入適量的潤(rùn)濕劑和/或粘合劑，進(jìn)行制粒；2)得到壓片用顆粒的步驟，具體為將空白顆粒與原料藥和潤(rùn)滑劑混合均勻；3)壓縮成型的步驟，具體為用壓片機(jī)將壓片用顆粒壓縮成型。

本發(fā)明還涉及一種貝他斯汀片，其特征在于，在所述的空白顆粒制備過(guò)程中，所述的空白顆粒通過(guò)將稀釋劑、粘合劑和/或崩解劑及適當(dāng)?shù)臐?rùn)濕劑混合制粒而得到的。一種貝他斯汀片，其特征在于，在所述的空白顆粒制備過(guò)程中，所述的空白顆粒是通過(guò)對(duì)稀釋劑和粘合劑及適當(dāng)?shù)臐?rùn)濕劑混合、濕法制粒而得到的。

本發(fā)明涉及到一種貝他斯汀片，其特征在于，在所述的壓片用顆粒的制備過(guò)程中，所述的壓片用顆粒是通過(guò)將空白顆粒與原料藥、潤(rùn)滑劑和/或崩解劑混合而得到的。一種貝他斯汀片，其特征在于，在所述的壓片用顆粒的制備過(guò)程中，所述的用于壓片的顆粒是通過(guò)將空白顆粒與原料藥和潤(rùn)滑劑混合而得到的。

本發(fā)明制備的片劑溶出性好，穩(wěn)定性好，工藝操作簡(jiǎn)便。

附圖說(shuō)明：附圖1為貝他斯汀片在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線；附圖2、3和4為有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)情況。

實(shí)施例

本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例詳細(xì)闡述本發(fā)明，所述實(shí)施例不應(yīng)被認(rèn)為是局限性的。

實(shí)施例1：制備實(shí)施例

制備工藝：

(1)將73g乳糖、28g微晶纖維素和4g羥丙甲纖維素過(guò)80目篩混合均勻，加入適量水制軟材，24目制粒，得空白顆粒1；

(2)將上述空白顆粒1與10g原料藥和2g滑石粉混合均勻，得到壓片用顆粒；

(3)壓片機(jī)壓片，120mg片重，硬度70～90N，歐巴代包衣。

實(shí)施例2：制備實(shí)施例

制備工藝：

(1)將85g甘露醇、41g微晶纖維素、5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過(guò)80目篩混合均勻，加入含有3g羥丙纖維素的水溶液制軟材，20目制粒，得空白顆粒1；

(2)將上述空白顆粒1與11g原料藥和2g硬脂酸鎂混合均勻，得壓片用顆粒；

(3)壓片機(jī)壓片，150mg片重，硬度60～80N，歐巴代包衣。

實(shí)施例3：制備實(shí)施例

制備工藝：

(1)將70g甘露醇、40g微晶纖維素、10g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和5g羧甲基纖維素鈉過(guò)80目篩混合均勻，加水制軟材，24目制粒，得空白顆粒1；

(2)將上述空白顆粒1與9g原料藥和2g二氧化硅混合均勻，得壓片用顆粒；

(3)壓片機(jī)壓片，140mg片重，硬度70～90N，歐巴代包衣。

實(shí)施例4：對(duì)比實(shí)施例

實(shí)施例4a：(1)將實(shí)施例1中處方量的原料藥、乳糖、微晶纖維素和羥丙甲纖維素過(guò)80目篩混合均勻，加入適量水制軟材，24目制粒，得顆粒1；(2)將顆粒1和處方量滑石粉混合均勻，得壓片用顆粒；(3)同實(shí)施例1。

實(shí)施例4b：(1)將實(shí)施例2中處方量的原料藥、甘露醇、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過(guò)80目篩混合均勻，加入含有處方量羥丙纖維素的水溶液制軟材，20目制粒，得顆粒1；(2)將顆粒1與處方量硬脂酸鎂混合均勻，得壓片用顆粒；(3)同實(shí)施例2。

實(shí)施例4c：(1)將實(shí)施例3中處方量的原料藥、甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基纖維素鈉過(guò)80目篩混合均勻，加水制軟材，24目制粒，得顆粒1；(2)將顆粒1和處方量二氧化硅混合均勻，得壓片用顆粒；(3)同實(shí)施例3。

溶出度考察

測(cè)定法：取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第二法)，以900ml水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpm，依法操作，經(jīng)30min時(shí)，取樣檢測(cè)并計(jì)算每片的溶出量。

對(duì)實(shí)施例1和實(shí)施例4a進(jìn)行溶出度考察，于5min，10min，15min和30min取樣，并將結(jié)果與對(duì)照制劑一起繪制，結(jié)果見附圖1。

穩(wěn)定性考察

取本發(fā)明實(shí)施例1～4樣品，按照中國(guó)藥典2010年版中附錄XIXC藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則，模擬市售包裝后進(jìn)行加速穩(wěn)定性考察，并于放置后的0月，1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月取樣，考察其穩(wěn)定性，結(jié)果見附表1，有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)情況見附圖2、3和4。

試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明制備的樣品溶出性好，穩(wěn)定性好。

已采用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了闡述。應(yīng)當(dāng)理解的是，實(shí)施例僅僅是為了舉例說(shuō)明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的保護(hù)范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可依據(jù)本發(fā)明設(shè)計(jì)出替換和改進(jìn)方案，均應(yīng)被認(rèn)為是在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。

表1穩(wěn)定性考察表