專利名稱：：口腔速崩片的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及抑制制備口腔速崩片時的藥物苦味的方法及苦味被抑制的口腔速崩片的制備方法。另外，本發(fā)明還涉及利用本發(fā)明苦味抑制法的含有苯磺酸貝他斯汀的口腔速崩片及其制備方法。
背景技術：
：最近，作為吞咽力弱的嬰幼兒、老年人、重癥患者易于服用的制劑、或者期待速效性，開始使用口腔速崩片，作為利用壓縮成型的口腔速崩片的制備方法，例如已知有以下方法。(1)將含有藥物、醇可溶性粘合劑的藥物處方成分成型為低密度后，用醇將其潤濕，除去醇的方法(專利文獻l)(2)將含有藥物、糖類、水分的混合物壓片的方法(專利文獻2)(3)將藥物、水溶性粘合劑、水溶性賦形劑的混合物壓片后，利用水蒸汽加濕、干燥的方法(專利文獻3)(4)將含有水溶性添加物、藥物、水的捏和物壓縮成型干燥后進行上光的方法(專利文獻4)(5)利用成型性高的糖類將藥物和成型性低的糖類制粒后，將制粒物壓縮成型的方法(專利文獻5)(6)將藥物、水溶性賦形劑和非晶質(zhì)糖類壓縮成型后，進行熟化的方法(專利文獻6)另外，還探討了各種在制備含有具有苦味等不適味道的藥物及賦形劑的口腔速崩片時，抑制藥物味道的方法，例如已知有以下方法。(7)利用旋轉(zhuǎn)盤型噴霧干燥器噴霧含有具有苦味的藥物及制劑用載體的混懸液，獲得粒子，將該粒子與糖類混合后進行壓縮的口腔速崩片的制備方法(專利文獻7)(8)在具有苦味的藥物中配伍組合物的0.12.25w/w。/。薄荷醇的口中溶解型或咀嚼型的固體內(nèi)服藥用組合物(專利文獻8)(9)在具有不適味道的成分中配伍薄荷醇及選自甜菊提取物、阿司帕坦、甘草酸、糖精、三氯蔗糖的l種或2種以上甜味劑的口服用固體制劑(專利文獻9)而且，為了減輕配伍有易溶性藥物的口腔速崩片的崩解遲緩，還提出了混合以高濃度含有易溶性藥物的平均粒徑為lOOjim以上的溶解性粒子和速崩性成分進行成型，易溶性藥物的配伍量為5質(zhì)量％以上的口腔速崩片的制備方法(專利文獻IO)。專利文獻1:特開平10-298061號公報專利文獻2:特開平5-271054號7>寺艮專利文獻3:特開平8-291051號7>凈艮專利文獻4:W093/15724小冊子專利文獻5:WO95/20380小冊子專利文獻6:特開平11-12161號爿>才艮專利文獻7:WO02/02083小冊子專利文獻8:特開2000-95707號/^凈艮專利文獻9:特開2000-159691號公報專利文獻10:特開2001-253818號
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的課題本發(fā)明涉及通過使用含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒及含有水溶性糖類的顆粒，有效地抑制口腔內(nèi)崩解時藥物苦味的方法，另外本發(fā)明還涉及利用該方法制備苦味被抑制的口腔速崩片的方法。而且，本發(fā)明還涉及利用該苦味抑制法的含有苯磺酸貝他斯汀的口腔速崩片及其制備方法。解決課題的方法本發(fā)明根據(jù)以下的新發(fā)現(xiàn)而完成，即在制備口腔速崩片時，通過一起使用含有具有苦味的藥物和賦形劑的顆粒及含有水溶性糖類的顆粒，而對含有具有苦味的藥物及賦形劑的顆粒本身并不采取抑制藥物苦味的方法，也可以意想不到地有效地抑制片劑中的藥物的苦味。予以說明，本說明書中，"苦味未被抑制的顆粒"是指從口腔內(nèi)顆粒的藥物釋放未被抑制的顆粒(例如，藥物溶出未被溶出控制所抑制的顆粒)。圖1是表示對于實施例1、3和比較例1的口腔速崩片，根據(jù)第14版日本藥局方溶出試驗法第2法(螺漿轉(zhuǎn)速50rpm;37。C)的在精制水中苯磺酸貝他斯汀溶出試驗結果的曲線。具體實施方式本發(fā)明為在制備口腔速崩片時通過使用(a)含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒及(b)含有水溶性糖類的顆粒，抑制藥物苦味的方法。另外，本發(fā)明為包括下述步驟的口腔速崩片的制備方法。(1)將(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒與(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類及水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆?；旌系牟襟E、(2)將(1)的混合物壓縮成型的步驟、以及(3)利用醇系溶劑處理(2)的壓縮成型物的步驟。本發(fā)明還涉及利用本發(fā)明的苦味抑制法的含有以下3個種成分的口腔速崩片。(a)含有苯磺酸貝他斯汀和賦形劑、且苦味未被抑制的顆粒、(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類及水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒、以及(C)清涼劑、甜味劑和潤滑劑本發(fā)明還涉及利用本發(fā)明苦味抑制法的包含以下步驟的口腔速崩片的制備方法。(1)混合(a)含有苯磺酸貝他斯汀及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒、(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒、及(c)清涼劑、甜味劑和潤滑劑的步驟、(2)將(1)的混合物壓縮成型的步驟、以及(3)利用醇系溶劑處理(2)的壓縮成型物的步驟。本發(fā)明的抑制藥物苦味的方法中，進一步優(yōu)選使用(c)清涼劑和甜味劑，(A)可以在(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有水溶性糖類的顆粒中的一者或兩者中配伍(c)清涼劑和甜味劑；(B)也可以作為(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有水溶性糖類的顆粒以外的成分配伍(c)清涼劑和甜味劑。(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有水溶性糖類的顆粒(配伍或不配伍(c)清涼劑和甜味劑時)均不易發(fā)生崩解后的粗澀感，因此均優(yōu)選平均粒徑為50250nm、更優(yōu)選平均粒徑為100200fim。作為(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有水溶性糖類的顆粒以外的成分配伍(c)清涼劑和甜味劑的情況下，(c)清涼劑和甜味劑優(yōu)選以粉末或?qū)⑦@些成分以預混合形式來配伍。本發(fā)明抑制藥物苦味的方法也適用于通過在(a)含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒及(b)含有水溶性糖類的顆粒中根據(jù)需要配伍混合清涼劑和甜味劑，制成顆粒劑的情況，另外，還適用于在(a)含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒及(b)含有水溶性糖類的顆粒中根據(jù)需要配伍混合清涼劑和甜味劑后，利用現(xiàn)有已知的方法成型為片劑的形態(tài)，制成口腔速崩片的情況。另外，當將本發(fā)明抑制藥物苦味的方法應用于口腔速崩片時，可以使(a)含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒及(b)含有水溶性糖類的顆粒分別為(a)口腔速崩片的2~40w/w%(具有苦味的藥物是口腔速崩片的l35w/w%)和(b)口腔速崩片的40~97w/w%(水溶性糖類是口腔速崩片的20~96w/w%)，優(yōu)選分別為(a)口腔速崩片的530w/w%(具有苦味的藥物是口腔速崩片的l~15w/w%)和(b)口腔速崩片的60~95w/w%(水溶性糖類是口腔速崩片的55~90w/w%)。另外，在使用(c)清涼劑和甜味劑時，清涼劑和甜味劑可以分別為口腔速崩片的0.1lw/w。/。和口腔速崩片的0.25w/w%，優(yōu)選分別為口腔速崩片的0.20.7w/w。/。和口腔速崩片的0.5~3w/w%。在本發(fā)明的口腔速崩片制備方法中，進一步優(yōu)選使用(c)清涼劑、甜味劑和潤滑劑，(A)可以在(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒中的一者或兩者中配伍(c)清涼劑和甜味劑、且作為(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒以外的成分混合潤滑劑；(B)也可以作為(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒以外的成分配伍(c)清涼劑、甜味劑和潤滑劑。(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒(配伍或未配伍(c)清涼劑和甜味劑時)不易發(fā)生崩解后的粗澀感，因此均優(yōu)選平均粒徑為50~250fim、更優(yōu)選平均粒徑為100~200拜。作為(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒以外的成分混合(c)清涼劑、甜味劑和潤滑劑時，優(yōu)選潤滑劑以粉末的形式配伍、(c)清涼劑和甜味劑以粉末或?qū)⑦@些成分以預混合的形式配伍。另外，(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒分別為(a)口腔速崩片的2~40w/w%(具有苦味的藥物是口腔速崩片的l~35w/w%)和(b)口腔速崩片的4097w/w%(不溶于醇系溶劑的水溶性糖類是口腔速崩片的20~96w/w%、水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑是口腔速崩片的0.510w/w%)，優(yōu)選分別為(a)口腔速崩片的5~30w/w%(具有苦味的藥物是口腔速崩片的l~20w/w%)和(b)口腔速崩片的6095w/w%(不溶于醇系溶劑的水溶性糖類是口腔速崩片的5590w/w%、水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑是口腔速崩片的l~5w/w%)。另外，當使用(c)清涼劑、甜味劑和潤滑劑時，可以使清涼劑、甜味劑和潤滑劑分別為口腔速崩片的0.1~lw/w%、口腔速崩片的0.2~5w/w%、口腔速崩片的0.2~2w/w%，優(yōu)選分別為口腔速崩片的0.2~0.7w/w%、口腔速崩片的0.53w/w%、口腔速崩片的0.41.5w/w%。進而，本發(fā)明的含有苯磺酸貝他斯汀的口腔速崩片及其制備方法中，作為具有苦味的藥物使用了苯磺酸貝他斯汀，但各構成成分、各構成成分的平均粒徑和構成成分的含有率與本發(fā)明的口腔速崩片的制備方法相同。本發(fā)明的具有苦味的藥物可以舉出如下藥物。(1)解熱鎮(zhèn)痛消炎劑(例如雙氯芬酸鈉、酮洛芬、布洛芬、異丙安替比林、樸熱息痛、氟滅酸、依托度酸、依匹唑、吡羅昔康等)；(2)甾體類抗炎劑(例如潑尼松龍等)；(3)抗?jié)儎?例如依卡倍特鈉、西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁等)；(4)冠狀血管擴張劑(例如鹽酸地爾硫、雙嘧達莫等)；(5)末梢血管擴張劑(例如鹽酸乙肼苯達嚷、戊四煙酯等)；(6)抗生素(例如鹽酸巴氨西林、克拉霉素、氯霉素、紅霉素等)；(7)合成抗菌劑(例如依諾沙星等)；(8)抗病毒劑(例如阿昔洛韋等)；(9)鎮(zhèn)痙劑(例如溴丙胺太林、甲硫酸N-甲基東茛菪堿等)；(10)鎮(zhèn)咳劑(例如鹽酸甲基麻黃堿、氫溴酸右美沙芬、磷酸二曱啡烷等)；(11)祛痰劑(例如乙基半胱氨酸鹽酸鹽等)；(12)支氣管擴張劑(例如茶堿、氨茶堿、二幾丙茶堿等)；(13)強心劑(例如多卡巴胺、咖啡因等)；(14)利尿劑(例如乙酰唑胺、氫氯噻溱、阿佐塞米等)；(15)肌肉松弛劑(例如美索巴莫、甲磺酸普立地諾等)；(16)腦代謝改善劑(例如鹽酸甲氯芬酯、何泮酸釣等)；(17)弱安定劑(例如安定、氯氮等)；(18)強安定劑(例如氯丙溱等)；(19)p-阻斷劑(例如鹽酸心得安、鹽酸阿普洛爾等)；(20)抗心律失常劑(例如硫酸奎尼丁等)；(21)痛風治療劑(例如丙磺舒、布可隆等)；(22)抗凝劑(例如鹽酸噢氯匹定等)；(23)偏頭痛治療劑(例如無水咖啡因、酒石酸麥角胺等)；(24)抗癲癇劑(例如丙戊酸鈉、卡馬西平等)；(25)抗過敏劑(例如馬來酸樸爾敏、美喹他嚷、苯海拉明、苯磺酸貝他斯汀等)；(26)止吐劑(例如甲磺酸陪他啶、馬來酸曲美布汀等)；(27)降壓劑(例如丐l達帕胺、阿拉普利等)；(28)高脂血癥用劑(例如普伐他汀鈉等)；(29)交感神經(jīng)興奮劑(例如鹽酸依替福林等)；(30)阿滋海默癡呆癥治療劑(例如鹽酸多奈培齊等)；(31)口服抗腫瘤劑(例如替加氟等)；(32)生物堿類麻醉藥(例如可待因等)；(33)維生素劑(例如鹽酸呋喃硫胺、硝酸VB^鹽酸VB?？箟难徕浀?；(34)尿頻治療劑(例如鹽酸黃酮哌酯等)；(35)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(例如阿拉普利等)；(36)男性性功能障礙治療劑(例如檸檬酸西地那非、鹽酸伐地那非、Avanafil)。水溶性糖類為在lml水(25°C)中溶解20mg以上的糖類，作為水溶性糖類，例如可舉出選自甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖和海藻糖中的l種或2種以上。不溶于醇系溶劑的水溶性糖類是在水溶性糖類中，在lml醇系溶劑(25°C)中只能溶解少于lmg的糖類。這里，作為醇系溶劑可以舉出甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-甲氧基乙醇(片山化學工業(yè)制曱基溶纖劑)等，優(yōu)選使用曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等碳數(shù)14的醇，特別優(yōu)選使用乙醇。作為不溶于醇系溶劑的水溶性糖類，例如可舉出選自甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖和海藻糖中的l種或2種以上。這些糖類中，吸熱溶解性的糖類因在口腔內(nèi)溶解時產(chǎn)生清涼感而優(yōu)選，優(yōu)選吸熱量為15cal/g以上的糖類、特別優(yōu)選吸熱量為2050cal/g的糖類，例如可舉出甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇，特別優(yōu)選使用甘露醇。作為賦形劑，可舉出水溶性糖類、有機賦形劑(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧曱基淀粉鈉、部分a化淀粉、羧曱基纖維素鈣、羧曱基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、結晶纖維素)、無機賦形劑(例如碳酸鉤、檸檬酸釣、磷酸鉤、磷酸氫4弓、硅酸釣、偏硅酸鋁酸鎂)，優(yōu)選使用水溶性糖類、有機賦形劑，特別優(yōu)選使用選自甘露醇、結晶纖維素的1種或2種。作為水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑，是在lml水(25°C)和lml上述醇系溶劑(25°C)中均能溶解20mg以上的粘合劑，優(yōu)選高分子粘合劑，例如可舉出羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮，特別優(yōu)選使用聚乙烯吡咯烷酮。作為清涼劑，是少量即能給口腔內(nèi)帶來清涼感的成分，包含天然及人工成分。例如可舉出選自薄荷醇、桉油精(〉凈口一》)、樟腦、薄荷油(menthaoil，^、少力油)、薄荷油(mintoil，《7卜油)(歐薄荷油、綠薄荷油)、薄荷粉、橙皮油、茴香油、桂皮油、丁香油、松節(jié)油、桉葉油等的l種或2種以上，優(yōu)選使用薄荷醇、薄荷油等。甜味劑是給口腔內(nèi)帶來砂糖的150倍以上甜味的物質(zhì)，包含天然及人工的成分。作為甜味劑，例如可舉出選自糖精、糖精鈉、阿司帕坦(味之素林式會社制，N-L-a-天冬氨酰-L-苯丙氨酸l-甲酯)、乙?；前匪徕?、三氯蔗糖(Sucrasole)等人工甜味劑，甜菊、甜味蛋白(Thaumatin)等天然甜味劑的l種或2種以上，優(yōu)選使用阿司帕坦。作為潤滑劑可以適當使用常用的潤滑劑，例如可使用選自滑石粉、輕質(zhì)硅酸酐、含水二氧化硅、硬脂酸堿土類金屬(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣)、蔗糖高級脂肪酸酯(例如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖山崳酸酯)、甘油高級脂肪酸酯(例如甘油山崳酸酯)的1種或2種以上，優(yōu)選使用選自硬脂酸堿土類金屬的l種或2種。另外，在含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒中，除了藥物和賦形劑之外，還可以適當含有粘合劑(例如聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、白糖、糊精)、助溶劑(例如環(huán)糊精、精氨酸、賴氨酸、三氨基甲烷)、以及上述潤滑劑、上述清涼劑、上述甜味劑等。另外，含有水溶性糖類的顆粒中除了水溶性糖類之外，還可以適當含有上述有機賦形劑、上述無機賦形劑、上述粘合劑、上述潤滑劑、上述清涼劑、上述甜味劑等。作為含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒，除了必須含有水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑之外，與含有水溶性糖類的顆粒相同。清涼劑、甜味劑可以自身為粉末，也可以是預混合于其他賦形劑或顆粒(例如微晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、含水二氧化硅、含有水溶性糖類的顆粒)的形態(tài)。另外，還可以添加著色劑(例如食用紅色2號、3號、食用黃色4號、5號、食用綠色3號、食用藍色1號、2號、它們的鋁色淀、三氧化鐵、黃色三氧化鐵)、矯味劑(例如氯化鈉、檸檬酸鈉、谷氨酸鈉、碳酸氫鈉)、助溶劑(例如環(huán)糊精、精氨酸、賴氨酸、三氨基曱烷)等。通過本發(fā)明的制法獲得的口腔速崩片(包括含有苯磺酸貝他斯汀的口腔速崩片)的硬度為20N以上、優(yōu)選25N以上、更優(yōu)選3080N，以下式計算的空隙率為2050%、優(yōu)選為2240%?？障堵?％)=(Vxp畫M)+(Vxp)xl00[式中，V表示口腔速崩片的體積(ml)、p表示口腔速崩片的空隙以外部分的密度(g/ml)、M表示口腔速崩片的重量(g)。1另夕卜，口腔速崩片的崩解時間在口腔內(nèi)為60秒以內(nèi)、優(yōu)選為5~45秒、更優(yōu)選為10-30秒以內(nèi)，在日本藥局方(第14版)所規(guī)定的崩解試驗法(上下運動29~32往返/分鐘；37°C;水)中為200秒以內(nèi)，優(yōu)選為150秒以內(nèi)、更優(yōu)選為30~100秒。使用了本發(fā)明苦味抑制法的口腔崩解片可以如下制得利用制劑領域的慣用方法適當混合(a)含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有水溶性糖類的顆粒，之后根據(jù)以往已知的口腔速崩片制法、例如作為
背景技術：
記載的上述專利文獻16所記載的方法進行制備。在本發(fā)明的口腔速崩片的制法中，(i)混合(a)含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒及(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒的步驟；(ii)與(a)含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒、(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒(在(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未祐L抑制的顆粒以及(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒的一者或兩者中配伍(c)清涼劑和甜味劑)一起，混合潤滑劑的步驟；以及，(m)與(a)含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒、(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒一起，混合(C)清涼劑、甜味劑和潤滑劑的步驟，均可以通過制劑領域中慣用的混合方法進行，例如可以使用雙圓錐混合機(例如，八州化工機制雙圓錐球磨機)、流化床制粒機(例如，Powrex公司制Multiplex、Freund產(chǎn)業(yè)制Spiraflow)、高速攪拌制粒機(例如，F(xiàn)ukaePowtec公司制高速混合器、Powrex公司制立式制粒機)或振動篩(例如，Dalton公司制振動篩)等進行。上述混合物的壓縮成型可以使用菊水制作所制旋轉(zhuǎn)三層壓片劑RT-3L-14、菊花制作所制復式壓片機CollectD65RC、菊水制作所制CleanPressCollect18HUK等通常的壓片機進行，例如可以通過以下方法實施。(1)交替進行含有潤滑劑和流化劑的混合物的壓縮成型以及包含(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒的混合物的壓縮成型(特開平10-298061號)(2)在包含(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒的混合物中一邊噴霧潤滑劑的粉末一邊進行壓縮成型(特公昭41-1273號、特公昭48-20103號)(3)通過防粘附膜將包含(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒的混合物倒角成型(特開平8-19589號)(4)將不影響壓縮成型制劑的崩解性和溶解性的少量潤滑劑添加于包含(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒的混合物中進行成型。壓縮成型可以在560MPa、優(yōu)選1540MPa的成型壓下進行，作為壓縮成型物的形狀，包括片形、橢圓形、球形、多邊形等，另外，從易于服用的觀點出發(fā)優(yōu)選所進行的壓縮成型使得壓縮成型制品的體積為0.02lml/片、優(yōu)選為0.050.5ml/片的范圍。作為壓縮成型物的醇處理所用的醇系溶劑，可以使用曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-甲氧基乙醇(片山化學工業(yè)制甲基溶纖劑)等，優(yōu)選使用常壓下的沸點為85'C以下的溶劑，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等，特別優(yōu)選使用乙醇。利用醇系溶劑的壓縮成型物的處理可以如下實施(0以液體的狀態(tài)在壓縮成型物中添加醇系溶劑、(ii)向壓縮成型物噴霧醇系溶劑或(iii)通過醇系溶劑的蒸汽將壓縮成型物潤濕等后通過加溫、減壓、通風等常用方法將醇系溶劑從壓縮成型物中蒸餾除去。通過醇系溶劑的蒸汽使其浸潤時，考慮到藥物的穩(wěn)定性，優(yōu)選使蒸汽溫度為60。C以下、特別優(yōu)選為40。C以下。另外，水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑通過在壓縮成型后進行的利用醇系溶劑的處理，在溶解后進行固化。因而，通過利用醇系溶劑的處理，可以提高壓縮成型制劑的硬度，即便在較低地抑制壓縮成型時的壓力下進行成型，也可以獲得硬度高的成型制劑，例如即便醇系溶劑進行處理前的硬度為215N，通過利用醇系溶劑的處理，也可以將硬度提高至2080N。通過利用醇系溶劑的處理，由于壓縮成型制劑所含的粘合劑溶解，因此在一定限度內(nèi)處理時間越長，則粘合劑的溶解量越多，之后的干燥步驟中硬度上升越大。當無法獲得必要的硬度或口腔內(nèi)崩解時間變長時，通過適當調(diào)整壓縮成型物中的粘合劑的量、處理溫度或時間、所用的醇系溶劑的量等，可以達成必要的硬度、口腔內(nèi)崩解時間。另外，在本發(fā)明口腔內(nèi)崩解片制法的利用醇系溶劑的處理中，水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑溶解，但由于不溶于醇系溶劑的水溶性糖類不會完全溶解，因此不易發(fā)生在利用醇系溶劑的處理階段中的壓縮成型物的收縮、變形等，可以高效地制備均勻的口腔速崩片。如此獲得的口腔速崩片由于具有20N以上的硬度，因此可以使用適用于通常片劑的PTP(鋁塑料泡罩包裝)包裝等的取出簡單的包裝形態(tài)，另外，在配送、攜帶、取出后的處理中沒有特別的制約，實用性高。作為PTP包裝，可以在具有用于裝片劑的凹孔的樹脂薄片的凹孔中放入片劑，每個凹孔中放入l片，覆蓋常用的PTP包裝用蓋片材，從而制備包裝品。作為樹脂薄片的材料，只要是透明且具有可利用手指擠出片劑程度的柔軟性即可，沒有特別限定，例如可舉出聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯等，當有防潮的必要性時，優(yōu)選使用在聚氯乙烯上涂覆聚氯三氟乙烯的薄膜[Aclar(注冊商標)；Honeywell公司制l、聚氯乙烯/聚偏氯乙烯/聚乙烯/聚偏氯乙烯/聚氯乙烯的5層薄膜[Sumilite(注冊商標)VSL-4610N;SumitomoBakulite公司制、乙烯-降水片烯共聚物制薄膜[Polybar(注冊商標)；Alcan公司制等防潮性PTP片用薄膜等。另外，作為PTP包裝用蓋片材，可以使用以較弱力量即可使鋁箔等破裂的防潮性片材。本發(fā)明方法所用的包含(a)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒的制備以及(b)含有水溶性且不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒的制備可以通過以下步驟實施。(含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒的制備步驟)含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆?？梢匀缦屡渲剖褂煤芯哂锌辔兜乃幬锖唾x形劑的混合物，通過濕法制粒、干法制粒、層積(layer)制粒、加熱制粒、含浸制粒、噴霧干燥制粒等已知的制粒法進行配制。利用濕式制粒法配制顆粒時，例如可以使用以下的方法。(1)在含有具有苦味的藥物和賦形劑的混合物(以下記載為藥物混合物)中加入粘合劑溶液，使用高速攪拌制粒機等進行攪拌、制粒(WO00/24379)。(2)在藥物混合物中添加粘合劑溶液混煉后，使用擠出制粒機進行制粒、整粒。(3)使用流化床制粒機、旋轉(zhuǎn)攪拌流化床制粒機等在流化狀態(tài)下向藥物混合物噴霧粘合劑溶液進行制粒(WO94/8709)。作為用于溶解粘合劑等的溶劑，可以使用水、水性乙醇等水性醇。在利用干式制粒法進行配制時，適用滾筒式擠壓機和滾筒式制粒機等對藥物混合物進行制粒。在利用層積制粒法進行配制時，使用離心流化床制粒機等在轉(zhuǎn)動的惰性載體上噴霧粘合劑溶液，同時添加藥物混合物，使藥物混合物附著在載體上。作為惰性載體可以使用結晶白糖、結晶纖維素、結晶氯化鈉等糖類或無機鹽的結晶、球形制粒物例如結晶纖維素的球形制粒物(例如，旭化成制CelphereCP-203)、結晶纖維素和乳糖的球形制粒物(例如，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)制Nonpardl-105)、精制白糖的球形制粒物(例如，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)制Nonpareil-103)、精制白糖和玉米淀粉的球形制粒物(例如，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)制Nonpareil國101)等。利用加熱制粒法進行配制時，可以通過以下方法配制。(a)使用攪拌制粒機、高速攪拌制粒機等在加熱熔融物質(zhì)熔融的溫度下攪拌含有聚乙二醇、油脂、蠟等通過加熱而熔融的物質(zhì)(加熱熔融物質(zhì))的藥物混合物，進行制粒。(b)使用離心流化床制粒機等在加熱熔融物質(zhì)熔融的溫度下將含有加熱熔融物質(zhì)的藥物混合物添加到旋轉(zhuǎn)的惰性載體上，使藥物混合物附著在載體上。利用含浸制粒法進行配制時，將以適當濃度含有藥物的溶液與作為賦形劑的多孔性載體混合，使藥物溶液充分保持于載體的氣孔中后，進行干燥，除去溶劑。作為賦形劑的多孔性載體，可以使用偏硅酸鋁酸鎂(富士化學工業(yè)制，Neusilin)、硅酸鈣(Eisai公司制，F(xiàn)lowlight)等。利用噴霧干燥制粒法進行配制時，使用噴霧干燥器等噴霧干燥機將藥物混合物的溶液或混懸液噴霧到高溫氣流中，使其干燥。在含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒中含有清涼劑、甜味劑等時，通過將這些成分添加到藥物混合物中，利用已知的制粒法可以同樣地配制。此時，清涼劑、賦形劑可以作為粉末添加，也可以將這些成分以預分散的形態(tài)添加。(含有水溶性且不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒的制備步驟)含有水溶性且不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒與含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒同樣，可以根據(jù)需要在添加了各種添加劑的基礎上通過濕式制粒、干式制粒、層積制粒、加熱制粒、含浸制粒、噴霧千燥制粒等已知的制粒法進行配制。作為添加劑，除了水溶性且不溶醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑以外，還可以使用上述有機賦形劑、無機賦形劑、潤滑劑、清涼劑、甜味劑等。水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑可以根據(jù)制粒法的種類，以粉末的形態(tài)添加到水溶性且不溶于醇系溶劑的水溶性糖類中，還可以溶解在溶劑中添加。另外，清涼劑、賦形劑既可以作為粉末添加，也可以將這些成分倍散的形態(tài)添加。予以說明，在制備含有具有苦味的藥物及賦形劑且苦味未被抑制的顆粒、以及含有水溶性且不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒的任一種時，在配制粒徑約50250jim的顆粒時，優(yōu)選使用利用高速轉(zhuǎn)動制粒機的濕式制粒、利用流化床制粒才幾的濕式制粒、含浸制粒、噴霧干燥制粒才幾。實施例1(1)主藥(指活性藥物成分)顆粒的配制將苯磺酸貝他斯汀80重量份和結晶纖維素(旭化成抹式會社制、AvicelPH-101)20重量份裝入到高速攪拌制粒裝置(FukaePowtec林式會社制、超小型高速混合器)中，預混合1分鐘。一邊在50。C、1000轉(zhuǎn)/分鐘持續(xù)攪拌，一邊添加精制水8.8重量份，制粒5分鐘。制粒后，利用流化床制粒機(抹式會社Powrex制、MP-01/03)進行干燥，至制品溫度為45'C以上，獲得平均粒徑159jun的含有苯磺酸貝他斯汀的顆粒。(2)外添部(指不含活性藥物成分)顆粒的配制使用流化床制粒機(Gratte公司制、GPCG-120)，相對于流化狀態(tài)的D-甘露醇98.5重量份噴霧5w/w。/。聚乙烯吡咯烷酮(BASF公司制、ColidonK30)水溶液30重量份進行制粒后，進行干燥，從而配制外添部顆粒。(3)口腔速崩片的配制混合薄荷油(鈴木薄荷制)0.3重量份、融解的1-薄荷醇(高砂香料抹式會社制)2重量份和結晶纖維素(旭化成林式會社制、PH-102)9.2重量份，制成香料部。在香料部11.5重量份中混合上述(1)的主藥顆粒12.5重量份、上述(2)的外添部顆粒271.8重量份、阿司帕坦(味之素林式會社制)3.0重量份和作為潤滑劑的硬脂酸鎂1.5重量份，配制壓片用混合物。使用旋轉(zhuǎn)壓片機(菊水制作所制、COLLECT12HUK、扦大小直徑10mm)，調(diào)整壓片壓力使片劑硬度為約6N,進行壓片使每片約為300mg。在30。C下將所得片劑放置于用乙醇蒸汽充滿的干燥器中16小時后，使用通風棚型干燥機在45。C下放置3小時，蒸餾除去乙醇，制得口腔速崩片。利用Schleuniger片劑硬度計測定直徑方向的硬度，測得該口腔速崩片的硬度為49N。另外，將l片片劑含于口中，直至自然溶解(不進行咀嚼、劇烈地活動舌頭等)的時間(崩解時間)為18秒。將如此獲得的口腔速崩片放入由在聚氯乙烯上涂覆有聚氯三氟乙烯的薄膜[Aclar(注冊商標)；Honeywell公司制形成的薄片(每片的凹孔數(shù)10)的凹孔中，每孔1個，加熱密封鋁箔的蓋片材，從而獲得裝有口腔速崩片的PTP包裝。實施例2(1)主藥顆粒的配制將苯磺酸貝他斯汀42重量份和D-甘露醇54重量份(日研化成林式會社制)裝入到高速攪拌制粒裝置(FukaePowtec公司制、超小型高速混合器)中，預混合1分鐘。向其中添加10w/w。/o羥丙基纖維素(日本曹達林式會社制、HPC-SL)水溶液40重量份，制粒約2分鐘。制粒后，利用流化床制粒機(林式會社Powrex制、MP-01/03)進行干燥至制品溫度為45。C以上，獲得平均粒徑141jun的含有苯磺酸貝他斯汀的顆凈立。(2)口腔速崩片的配制混合融解的1-薄荷醇(高砂香料抹式會社制)2重量份、薄荷油(鈴木薄荷制)0.3重量份和含水二氧化硅(鹽野義制藥林式會者制、Carplex)1.0重量份，制成香料部。在香料部3.3重量份中混合上述(1)的主藥顆粒23.2重量份、實施例1(2)的外添部顆粒269.3重量份、阿司帕坦(味之素抹式會社制)3.0重量份和作為潤滑劑的硬脂酸鎂1.5重量份，配制壓片用混合物。使用旋轉(zhuǎn)壓片機(菊水制作所制、COLLECT12HUK、扦大小直徑10mm),調(diào)整壓片壓力使片劑硬度為約6N,進行壓片使每片約為300mg。將所得片劑在30。C下放置于用乙醇蒸汽充滿的干燥器中16小時后，使用通風棚型干燥機在45。C下放置3小時，蒸餾除去乙醇，制得口腔速崩片。利用Schleuniger片劑硬度計測定直徑方向的硬度，該口腔速崩片的硬度為68N。另外，將l片片劑含于口中，直至自然溶解(不要咀嚼、劇烈地活動舌頭等)的時間(崩解時間)為19秒。將如此獲得的口腔速崩片放入由聚氯乙烯/聚偏氯乙烯/聚乙烯/聚偏氯乙烯/聚氯乙烯的5層薄膜[Sumilite(注冊商標)VSL-4610N;SumitomoBakelite公司制形成的薄片(每片的凹孔數(shù)10)的凹孔中，每孔l個，加熱密封鋁箔的蓋片材，從而獲得裝有口腔速崩片的PTP包裝。實施例3(1)主藥顆粒的配制將苯磺酸貝他斯汀16.7重量份和D-甘露醇82.5重量份(日研化成林式會社制)裝入到高速攪拌制粒裝置(FukaePowtec公司制、超小型高速混合器)中，預混合1分鐘。在其中添加10w/w。/o羥丙基纖維素(日本曹達林式會社制、HPC-SL)水溶液8,3重量份，制粒約3分鐘。制粒后，利用流化床制粒機(株式會社Powrex制、MP-01/03)進行干燥至制品溫度為45。C以上，獲得平均粒徑127jim的含有苯磺酸貝他斯汀的顆粒。(2)口腔速崩片的配制混合融解的1-薄荷醇(高砂香料林式會社制)2.3重量份、薄荷油(鈴木薄荷制)0.3重量份和含水二氧化硅(鹽野義制藥林式會者制、Carplex)1.4重量份，制成香料部。在香料部4.0重量份中混合上述(1)的主藥顆粒60重量份、實施例1(2)的外添部顆粒232.2重量份、阿司帕坦(味之素抹式會社制)3.0重量份和作為潤滑劑的硬脂酸鎂1.6重量份，配制壓片用混合物。使用旋轉(zhuǎn)壓片機(菊水制作所制、COLLECT12HUK、扦大小直徑10mm)，調(diào)整壓片壓力使片劑硬度為約6N，進行壓片使每片約為300mg。在3(TC下將所得片劑放置于用乙醇蒸汽充滿的干燥器中16小時后，使用通風棚型干燥機在45。C下放置2小時，蒸餾除去乙醇，制得口腔速崩片。利用Schleuniger片劑硬度計測定直徑方向的硬度，該口腔速崩片的硬度為57N。另外，將l片片劑含于口中，直至自然溶解(不進行咀嚼、劇烈地活動舌頭等)的時間(崩解時間)為24秒。將如此獲得的口腔速崩片放入由聚氯乙烯薄膜Sumilite(注冊商標)VSS-1202;SumitomoBakelite公司制l形成的薄片(每片的凹孔數(shù)10)的凹孔中，每孔1個，加熱密封鋁箔的蓋片材，從而獲得裝有口腔速崩片的PTP包裝。比較例1(1)顆粒的配制將苯磺酸貝他斯汀3.5重量份和D-甘露醇95重量份(日研化成林式會社制)裝入到流化床制粒機(林式會社Powrec制、MP-01/3)中，在給氣溫度60。C下噴霧5。/。聚乙烯吡咯烷酮(BASF公司制、Coridon30K)水溶液30重量份約15分鐘，進行制粒。制粒后，使流化床制粒機內(nèi)的給氣溫度為70度，進行干燥至排氣溫度為45'C以上，獲得平均粒徑125jim的含有苯磺酸貝他斯汀的芯粒。(2)口腔速崩片的配制混合融解的1-薄荷醇(高砂香料林式會社制)2.0重量份、薄荷油(鈴木薄荷制)0.3重量份和結晶纖維素(旭化成株式會者制、AvicelPH-102)9.2重量份，制成香料部。在香料部11.5重量份中混合上述(1)的顆粒274.3重量份、阿司帕坦(味之素林式會社制)3.0重量份和作為潤滑劑的硬脂酸鎂1.5重量份，配制壓片用混合物。使用旋轉(zhuǎn)壓片機(菊水制作所制、COLLECT12HUK、扦大小直徑10mm)，調(diào)整壓片壓力使片劑硬度為約6N,進行壓片使每片約為300mg。在30。C下將所得片劑放置于用乙醇蒸汽充滿的干燥器中16小時后，使用通風棚型干燥機在45。C下放置3小時，蒸餾除去乙醇，制得口腔速崩片。利用Schleuniger片劑硬度計測定直徑方向的硬度，該口腔速崩片的硬度為54N。另外，將l片片劑含于口中，直至自然溶解(不進行咀嚼、劇烈地活動舌頭等)的時間(崩解時間)為18秒。實驗例1(溶出試驗)對于實施例l、3和比較例l獲得的口腔速崩片，根據(jù)第14版日本藥局方溶出試驗法第2法(螺漿轉(zhuǎn)速50rpm;37°C)，利用精制水900mL進行溶出試驗，通過測定260nm的吸光度計算溶出液中苯磺酸貝他斯汀的濃度，由該濃度和溶出液的量計算溶出率。結果示于圖1中。在實施例1、3和比較例1的任何制劑中，均未確認在水中的藥物溶出速度的差別。實驗例2(服用性調(diào)查)對于在實驗例1中藥物溶出速度未見差別的實施例1和比較例1的口腔速崩片，實施與味道相關的服用性調(diào)查。受試者6名各將1片實施例l獲得的口腔速崩片含于口中，雖然在口內(nèi)發(fā)生崩解，但6人均未感到苦咪。另一方面，相同受試者6人各將l片比較例l獲得的口腔速崩片含于口中，在口內(nèi)使其崩解時，5人感到了苦味，其中3人感到了相當強的苦味。予以說明，實施例1和比較例1的口腔速崩片的成分組成如表1所記載。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>權利要求1.抑制藥物苦味的方法，其通過在制備口腔速崩片時使用(a)含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒以及(b)含有水溶性糖類的顆粒，來抑制藥物的苦味。2.權利要求1所述的方法，其中，在(a)和(b)的一者或兩者中配伍(c)清涼劑和甜味劑。3.權利要求1所述的方法，其中，作為(a)和(b)以外的成分配伍(c)清涼劑和甜味劑。4.權利要求2或3所述的方法，其中，含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒為口腔速崩片的240w/w%(具有苦味的藥物為口腔速崩片的l~35w/w%)、含有水溶性糖類的顆粒為口腔速崩片的40~97w/w%(水溶性糖類為口腔速崩片的20~96w/w%)、清涼劑為口腔速崩片的0.1lw/w%、甜味劑為口腔速崩片的0.2~5w/w%。5.權利要求14中任一項所述的方法，其中水溶性糖類為吸熱溶解性。6.權利要求2~4中任一項所述的方法，其中水溶性糖類為選自甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖和海藻糖的1種或2種以上，清涼劑為選自薄荷醇、桉油精、樟腦、薄荷油(menthaoil)、薄荷油(mintoil)(歐薄荷油、綠薄荷油)、薄荷粉、橙皮油、茴香油、桂皮油、丁香油、松節(jié)油、桉葉油的l種或2種以上，甜味劑為選自糖精、糖精鈉、阿司帕坦、乙?；前匪徕?、三氯蔗糖、甜菊和甜味蛋白的l種或2種以上。7.口腔速崩片的制法，包括以下步驟(1)將(a)含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒及(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆?；旌系牟襟E、(2)將(1)的混合物壓縮成型的步驟、以及(3)利用醇系溶劑處理(2)的壓縮成型物的步驟。8.權利要求7所述的方法，其中，在(l)中，在(a)和(b)的一者或兩者中配伍(c)清涼劑和甜味劑，且作為(a)和(b)以外的成分混合潤滑劑。9.權利要求7所述的方法，其中，在(1)中，作為(a)和(b)以外的成分混合(c)清涼劑、甜味劑和潤滑劑。10.權利要求7所述的方法，其中，含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒的平均粒徑為50250nm，含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒的平均粒徑為50250fim。11.權利要求8或9所述的方法，其中，含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒為口腔速崩片的240w/w%(具有苦味的藥物為口腔速崩片的l35w/w%)、含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒為口腔速崩片的4097w/w%(不溶于醇系溶劑的水溶性糖類為口腔速崩片的20~96w/w%、水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑為口腔速崩片的0.510w/w%)、清涼劑為口腔速崩片的0.1lw/w%、甜味劑為口腔速崩片的0.25w/w%、潤滑劑為口腔速崩片的0.2~2w/w%。12.權利要求711中任一項所述的方法，其中不溶于醇系溶劑的水溶性糖類為吸熱溶解性，水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑為高分子粘合劑。13.權利要求8、9或11所述的方法，其中，不溶于醇系溶劑的水溶性糖類為選自甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖和海藻糖的l種或2種以上，水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑為選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素的1種或2種以上，清涼劑為選自薄荷醇、桉油精、樟腦、薄荷油、薄荷油(歐薄荷油、綠薄荷油)、薄荷粉、橙皮油、茴香油、桂皮油、丁香油、松節(jié)油、桉葉油的1種或2種以上，甜味劑為選自糖精、糖精鈉、阿司帕坦、乙?；前匪徕?、三氯蔗糖、甜菊和甜味蛋白的1種或2種以上，潤滑劑為選自滑石粉、輕質(zhì)硅酸酐、含水二氧化硅、硬脂酸堿土類金屬、蔗糖高級脂肪酸酯、甘油高級脂肪酸酯的l種或2種以上。14.權利要求7~13中任一項所述的方法，其中，醇系溶劑為乙醇。15.權利要求7~14中任一項所述的方法，其中，苦味被抑制的口腔速崩片的硬度為20~80N、空隙率為20~50%、在口腔內(nèi)的崩解時間為60秒、以內(nèi)。16.權利要求1~15中任一項所述的方法，其中，具有苦味的藥物為選自解熱鎮(zhèn)痛消炎劑、甾體類消炎劑、抗?jié)儎?、冠狀血管擴張劑、末梢血管擴張劑、抗生素、合成抗菌劑、抗病毒劑、鎮(zhèn)定劑、鎮(zhèn)咳劑、祛痰劑、支氣管擴張劑、強心劑、利尿劑、肌肉松弛劑、腦代謝改善劑、弱安定劑、強安定劑、p-阻斷劑、抗心律失常劑、痛風治療劑、抗凝劑、偏頭痛治療劑、抗癲癇劑、抗過敏劑、止吐劑、降壓劑、高血脂癥用劑、交感神經(jīng)興奮劑、阿滋海默癡呆癥治療劑、口服抗腫瘤劑、生物堿類麻醉藥、維生素劑、尿頻治療劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、男性性功能障礙治療劑的l種或2種以上。17.口腔速崩片，含有以下3種成分含有苯磺酸貝他斯汀和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒；含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆并立；以及，清涼劑、甜味劑和潤滑劑。18.權利要求17所述的口腔速崩片，其中，含有苯磺酸貝他斯汀和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒的平均粒徑為50250nm、含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒的平均粒徑為50250jim。19.權利要求18所述的口腔速崩片，其中，含有苯磺酸貝他斯汀和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒為口腔速崩片的240w/w%(苯磺酸貝他斯汀為口腔速崩片的l~35w/w%)、含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒為口腔速崩片的4097w/w%(不溶于醇系溶劑的水溶性糖類為口腔速崩片的20~96w/w%、水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑為口腔速崩片的0.5~10w/w%)、清涼劑為口腔速崩片的0.1~lw/w%、甜味劑為口腔速崩片的0.2~5wA、'％、潤滑劑為口腔速崩片的0.22w/w%。20.權利要求19所述的口腔速崩片，其中，硬度為20~80N、空隙率為2050%、口腔內(nèi)的崩解時間為60秒以內(nèi)。21.權利要求20所述的口腔速崩片，其中，不溶于醇系溶劑的水溶性糖類選自甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖和海藻糖的l種或2種以丄，水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑為選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素的l種或2種以上，清涼劑為選自薄荷醇、桉油精、樟腦、薄荷油、薄荷油(歐薄荷油、綠薄荷油)、薄荷粉、橙皮油、茴香油、桂皮油、丁香油、松節(jié)油、桉葉油的1種或2種以上，甜味劑為選自糖精、糖精鈉、阿司帕坦、乙?；前匪徕洝⑷日崽?、甜菊和甜味蛋白的l種或2種以上，潤滑劑為選自滑石粉、輕質(zhì)硅酸酐、含水二氧化硅、硬脂酸堿土類金屬、蔗糖高級脂肪酸酯、甘油高級脂肪酸酯的l種或2種以上。22.權利要21所述的口腔速崩片，其中賦形劑為選自甘露醇、結晶纖維素的1種或2種以上，不溶于醇系溶劑的水溶性糖類為甘露醇、水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，清涼劑為選自薄荷醇、薄荷油的1種或2種以上，甜味劑為阿斯帕坦，潤滑劑為選自硬脂酸堿土類金屬的l種或2種以上。23.口腔速崩片的制法，包括以下步驟(1)將(a)含有苯磺酸貝他斯汀和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒、(b)含有不溶于醇系溶劑的水溶性糖類和水溶性且可溶于醇系溶劑的粘合劑的顆粒以及(c)清涼劑、甜味劑和潤滑劑混合的步驟；(2)將(1)的混合物壓縮成型的步驟；(3)利用醇系溶劑處理(2)的壓縮成型物的步驟。24.權利要求23所述的方法，其中，醇系溶劑為乙醇。全文摘要本發(fā)明提供在制備口腔速崩片時抑制藥物苦味的方法。在制備口腔速崩片時，通過使用(a)含有具有苦味的藥物和賦形劑且苦味未被抑制的顆粒及(b)含有水溶性糖類的顆粒，來抑制藥物的苦味。文檔編號A61K9/20GK101227894SQ20068002653公開日2008年7月23日申請日期2006年7月21日優(yōu)先權日2005年7月22日發(fā)明者上村勝治,小森俊伸,杉本昌陽,高塚慎也申請人:田邊三菱制藥株式會社