一種注射用頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種注射用頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體組合物及其制備方法，該頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體包括頭孢唑肟鈉、磷脂、膽固醇和檸檬酸鹽緩沖液，其中，磷脂∶膽固醇質(zhì)量比為1.5-2∶1。本發(fā)明提供的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體組合物，具有穩(wěn)定性優(yōu)、包封率高、滲漏低等優(yōu)勢(shì)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種注射用頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及到了一種注射用頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體組合物及 其制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 頭孢唑肟鈉，化學(xué)名稱為：[6R- [6a，7b (Z) ]] -7 [ [2，3-二氫-2-亞氨基-4-噻唑 基）（甲氧亞氨基）乙?；鵠氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧 酸鈉鹽，分子式C13H12N5NaO 5S2，分子量405. 38。
[0003] 頭孢唑肟鈉屬第三代頭孢菌素，具廣譜抗菌作用，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性 菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶（包括青霉素酶和頭孢菌素酶）穩(wěn)定，對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯 菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌作用，銅綠假單胞菌等假單胞菌屬和不動(dòng)桿 菌屬對(duì)本品敏感性差。頭孢唑肟鈉對(duì)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用較第一、第二 代頭孢菌素為差，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸球菌屬對(duì)本品耐藥，各種鏈球菌對(duì)本品 均高度敏感。消化球菌、消化鏈球菌和部分?jǐn)M桿菌屬等厭氧菌對(duì)本品多呈敏感，艱難梭菌對(duì) 本品耐藥。頭孢唑肟鈉作用機(jī)制為通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的生物合成而達(dá)到殺菌作用， 適用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感 染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病。
[0004] 中國(guó)專利申請(qǐng)CN201010125855. 9公開了一種頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體注射劑，包含以 下的組分：頭孢唑肟鈉、緩沖鹽體系、脂質(zhì)體基質(zhì)、凍干賦形劑、抗氧化劑，其特征在于其中 所述的緩沖鹽體系是由5% mg/ml磷酸二氫鈉和15% mg/ml磷酸氫二鈉組成的磷酸鹽溶 液，緩沖鹽體系的PH值為6.5?8.0,所述的脂質(zhì)體基質(zhì)為磷脂：膽固醇質(zhì)量比為I : 1的 混合物。該頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體注射劑按以下方法制得：1)把磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉溶解 在注射用水中，配成磷酸鹽緩沖液，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為6. 5?8. 0 ;2)把磷脂和膽 固醇在有機(jī)溶劑中熔融，加入pH值為6. 5?8. 0的磷酸鹽緩沖液，攪拌混合均勻，待有機(jī)溶 劑揮發(fā)完全，轉(zhuǎn)移至組織搗碎器中高速攪拌10?30min，過(guò)濾，滅菌；3)向步驟2)所得物料 中加入頭孢唑肟鈉、凍干賦形劑和抗氧化劑后進(jìn)行乳勻研磨，過(guò)濾，灌裝于西林瓶中，進(jìn)行 凍干，獲得了頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑成品。
[0005] 該頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體具有較高的包封率，可達(dá)到92 %，平均粒徑為94nm，但經(jīng)本 發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)該頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體的滲漏率也高，也不穩(wěn)定。
[0006] 中國(guó)專利申請(qǐng)CN201010125855. 9的對(duì)比例也公開了一種孢頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體注 射劑，由頭孢唑S虧鈉5g、卵磷脂23g、膽固醇7g、枸櫞酸8g、枸櫞酸鈉15g、山梨醇18g、維生 素 E7g、乙醚200ml組成。該脂質(zhì)體采用枸櫞酸鈉緩沖液，脂質(zhì)體包封率低，僅為55%，在電 鏡下觀察，排列雜亂無(wú)章，在12小時(shí)后放在顯微鏡下觀察，有結(jié)晶物質(zhì)析出。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種高包裹率、低滲漏率的注射用頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體組合 物。該脂質(zhì)體組合物具有包封率高、滲漏率低，且穩(wěn)定性高、性狀規(guī)則，粒徑小，分布集中等 優(yōu)勢(shì)。
[0008] 本發(fā)明提供的一種注射用頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體，包括以下重量份的組分：頭孢唑肟 鈉1?3份、大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂的混合磷脂2?6份、膽固醇1?3份和甘露醇2? 4份，以及pH值為6. 5?7. 5的檸檬酸鹽緩沖液適量，其中，大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂的重 量比為1?2 :1，優(yōu)選為1 :1。
[0009] 上述本發(fā)明的注射用頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體，進(jìn)一步包括抗氧劑，所述抗氧劑選自維 生素 E、亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉中的一種或兩種以上，優(yōu)選維生素 E和亞硫酸鈉。
[0010] 上述本發(fā)明的注射用頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體，優(yōu)選地，其中，混合磷脂的總量與膽固醇 的重量比為1. 5?2 :1。
[0011] 優(yōu)選的，本發(fā)明的一種注射用頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體，包括以下重量份的組分：頭孢唑 肟鈉1份、大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂的混合磷脂2份、膽固醇1份和甘露醇2份，以及pH值 為6. 5?7. 5的朽1檬酸鹽緩沖液適量。
[0012] 上述本發(fā)明的注射用頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體，所述檸檬酸鹽緩沖液適量是指檸檬酸鹽 緩沖液的用量足以使凍干前溶液的pH值為6. 5?7. 5。
[0013] 上述本發(fā)明的注射用頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體，進(jìn)一步包括抗氧劑，所述抗氧劑選自維 生素 E、亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉中的一種或兩種以上，優(yōu)選維生素 E和亞硫酸鈉，用量為常 規(guī)用量。
[0014] 上述本發(fā)明的注射用頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體，按以下方法制備，該方法包括以下步 驟：
[0015] 1)將大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂和膽固醇溶于易揮發(fā)的有機(jī)溶劑中，攪拌混合均勻， 升溫使有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，得到磷脂膜；
[0016] 2)向步驟1)的磷脂膜中加入pH值為6. 5?7. 5的檸檬酸鹽緩沖液，必要時(shí)，用 PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至6. 5?7. 5,攪拌使磷脂膜水化，然后高速均質(zhì)乳化，微孔膜過(guò)濾，得 濾液；
[0017] 3)向步驟2)的濾液中加入頭孢唑肟鈉、甘露醇、抗氧劑，高速攪拌均質(zhì)乳化，過(guò) 濾，濾液凍干分裝，或者灌裝于西林瓶中，進(jìn)行凍干，獲得頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑成品。
[0018] 上述所述的方法，步驟1)中所述易揮發(fā)的有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇和氯仿中的 一種或兩種的混合，所述PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液、鹽酸、磷酸或檸檬酸，優(yōu)選氫氧化鈉溶 液或鹽酸。
[0019] 上述方法中，步驟2)中所謂"必要時(shí)"，是指加入檸檬酸鹽緩沖液后，如果溶液的 pH值不為6. 5?7. 5時(shí)，需要用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值至6. 5?7. 5,如果溶液的pH 值沒(méi)有變化或出現(xiàn)偏差，則無(wú)需用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值。
[0020] 檸檬酸鹽緩沖液可參考美國(guó)藥典收載的配制方法制得，也可通過(guò)商業(yè)途徑購(gòu)買。
[0021] 本發(fā)明的注射用頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體解決了現(xiàn)有技術(shù)披露的采用枸櫞酸緩沖液 (CN201010125855. 9的對(duì)比例）和磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖液包封率低且不穩(wěn)定的問(wèn) 題，并產(chǎn)生預(yù)料不到的技術(shù)效果，如包裹率高，滲漏率低，穩(wěn)定性良好等。
[0022] 本發(fā)明的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0023] 本發(fā)明所制備的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體，包裹率高，滲漏率低，穩(wěn)定性良好、具有靶向 性，釋放速度理想，生物利用度高、復(fù)溶性好，臨床使用更安全有效。

【具體實(shí)施方式】
[0024] 以下實(shí)施例用于進(jìn)一步闡明和理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，但不以此限制本發(fā)明的范圍。 需要求說(shuō)明的是，本發(fā)明的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體以及以下實(shí)施例中頭孢唑肟鈉的重量是以頭 孢唑I虧計(jì)。
[0025] 實(shí)施例1
[0026] 處方

【權(quán)利要求】
1. 一種注射用頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體，包括以下重量份的組分：頭孢唑肟鈉1份、大豆卵 磷脂和蛋黃卵磷脂的混合磷脂2?6份、膽固醇1?3份和甘露醇2?4份，以及PH值為 6. 5?7. 5的檸檬酸鹽緩沖液適量，其中，大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂的重量比為1?2:1。
2. 如權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)體，包括以下重量份的組分：頭孢唑肟鈉1份、大豆卵磷 脂和蛋黃卵磷脂的混合磷脂2份、膽固醇1份和甘露醇2份，以及PH為6. 5?7. 5的檸檬 酸鹽緩沖液適量。
3. 如權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)體，大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂的重量比為1:1。
4. 如權(quán)利要求1?3任一所述的脂質(zhì)體，進(jìn)一步包括抗氧劑。
5. 如權(quán)利要求4所述的脂質(zhì)體，所述抗氧劑選自維生素 E、亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉中的 一種或兩種以上。
6. 如權(quán)利要求1?3任一所述的脂質(zhì)體，按以下方法制備，該方法包括以下步驟： 1) 將大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂和膽固醇溶于易揮發(fā)的有機(jī)溶劑中，攪拌混合均勻，升溫 使有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，得到磷脂膜； 2) 向步驟1)的磷脂膜中加入檸檬酸鹽緩沖液，必要時(shí)，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值至 6. 5-7. 5,攪拌使磷脂膜水化，然后高速均質(zhì)乳化，微孔膜過(guò)濾，得濾液； 3) 向步驟2)的濾液中加入頭孢唑肟鈉、甘露醇、抗氧劑，高速攪拌均質(zhì)乳化，過(guò)濾，濾 液凍干分裝，或者灌裝于西林瓶中，進(jìn)行凍干，獲得頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑成品。
7. 如權(quán)利要求6所述的脂質(zhì)體，所述易揮發(fā)的有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇和氯仿中的 一種或多種。
8. 如權(quán)利要求6所述的脂質(zhì)體，所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液、鹽酸、磷酸或檸檬酸。
9. 如權(quán)利要求8所述的脂質(zhì)體，所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液或鹽酸。
10. 如權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)體，混合磷脂的總量與膽固醇的重量比為1. 5?2 :1。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK104490785SQ201410797521
【公開日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月20日
【發(fā)明者】蔣晨 申請(qǐng)人:福安藥業(yè)（集團(tuán)）股份有限公司, 福安藥業(yè)集團(tuán)慶余堂制藥有限公司