專利名稱：注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成及制劑領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及的是一種注射用頭孢 唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末。
背景技術(shù)：
頭孢唑肟鈉(ceftizoxime sodium)是由日本騰澤藥品工業(yè)公司開(kāi)發(fā)，并于1982 年首先在日本上市，商品名為ceftizox。本品屬第三代頭孢菌素抗生素，具廣譜抗菌作用， 對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌和格蘭陰性菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶(包括青霉素酶和頭孢菌素酶)穩(wěn) 定。本品對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌作用，銅 綠假單胞菌等假單胞菌屬和不動(dòng)桿菌屬以本品敏感性差。頭孢唑肟對(duì)流感嗜血桿菌和淋病 奈瑟球菌有良好抗菌作用。本品對(duì)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用較第一、第二代 頭孢菌素為差，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸球菌對(duì)本品耐藥，各種鏈球菌對(duì)本品均高 度敏感。消化球菌、消化鏈球菌和部分?jǐn)M桿菌屬等厭氧菌對(duì)本品多呈敏感，艱難梭菌對(duì)本品 耐藥。本品作用機(jī)制為本品通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的生物合成而達(dá)到殺菌作用。由于其 具有廣譜、高效、耐酶、低毒和能通過(guò)血腦屏障的特點(diǎn)，臨床上廣泛用于治療各種中、重度感
^fe o注射用頭孢唑肟為其鈉鹽(頭孢唑肟鈉)的粉針劑已廣泛用于臨床，是目前應(yīng)用 最廣泛的抗生素藥物，其制劑都是由頭孢唑肟鈉原料無(wú)菌分裝制得。大多數(shù)頭孢唑肟鈉原 料存在純度不高，溶解后澄明度差、水溶液中穩(wěn)定性差，副作用較大等問(wèn)題。因而，嚴(yán)重影響 了頭孢唑肟或其鹽的應(yīng)用。200810139625. 0提供一種制備高純度頭孢唑肟或其鹽的方法、制備頭孢唑肟或 其鹽的粉針劑的方法，和按照所述方法制備得到的高純度頭孢唑肟或其鹽和相應(yīng)的粉針 劑。該方法將通常用于物質(zhì)分析與分離的技術(shù)的中亞層析柱與重結(jié)晶結(jié)合用于純化頭孢唑 肟或其鹽尤其是鈉鹽，雖然獲得了高純度的頭孢唑肟鈉藥物，但層析柱的方法復(fù)雜，操作困難。此外，頭孢唑肟鈉為結(jié)晶性粉末。但物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi) 或分子鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。同 一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象。 雖然在一定的溫度和壓力下，只有一種晶型在熱力學(xué)上是穩(wěn)定的，但由于從亞穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)?穩(wěn)態(tài)的過(guò)程通常非常緩慢，因此許多結(jié)晶藥物都存在多晶現(xiàn)象。固體多晶型包括構(gòu)象型多 晶型、構(gòu)型型多晶型、色多晶型和假多晶型。根據(jù)熱力學(xué)觀點(diǎn)，同一藥物不同晶體結(jié)構(gòu)之間 的轉(zhuǎn)變存在能量的交換過(guò)程，也就是說(shuō)不同晶型在熱力學(xué)方面的參數(shù)如自由能、熵、體積、 比熱等是不一樣的，這就造成相同藥物不同晶型間溶解度、熔點(diǎn)等物理性質(zhì)存在一定差異， 從而使得同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物利用度及療效等方面可 能會(huì)有顯著不同。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，因此在藥 物質(zhì)量控制中，晶型是其中的一個(gè)重要質(zhì)控指標(biāo)。藥物的多晶型現(xiàn)象對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有著重
3要的影響。晶體結(jié)構(gòu)不同的化合物，由于其分子排列有序性的差異，分別處于不同的能量狀 態(tài)，通常無(wú)定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結(jié)合強(qiáng)度較晶型小，總的單位表面自由能 較大，粒子間表面易水化，從而造成與結(jié)晶性藥物溶解度的差異。不同晶型的晶胞內(nèi)分子 在空間構(gòu)型、構(gòu)象與排列不同，使其溶解性存在顯著差異，導(dǎo)致制劑在體內(nèi)有不同的溶出速 率，直接影響制劑在體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝，最終因其生物利用度不同而導(dǎo)致臨床 藥效的差異。由于頭孢唑肟鈉在水中易溶，容易形成無(wú)定形粉末。采用制藥生產(chǎn)上常用的結(jié) 晶方法，如通過(guò)控制結(jié)晶溫度、溶媒滴加速度、攪拌速度等條件來(lái)提高產(chǎn)品質(zhì)量，增加收率， 提高晶型，但生產(chǎn)操作不便，成本較高，所生產(chǎn)的頭孢唑肟鈉質(zhì)量也不符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末，所述的注射用頭孢唑肟 鈉無(wú)菌粉末中含有結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉，該結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉晶型良好，粒度分布 均勻，質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案所述的注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末含有99. 0 99. 9wt%頭孢唑肟鈉和 0. 10 1. 00wt%苯甲酸鈉，其中頭孢唑肟鈉為結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉。根據(jù)前述的注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末，其中，所述的結(jié)晶形式的頭孢 唑肟鈉晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在20為8.7°、 12. 2° ,13. 7° ,15. 3° ,16. 8° ,17. 6° ,18. 4° ,19. 7° ,20. 3° ,21. 3° ,23. 2° 和 24. 8° 顯不。本發(fā)明通過(guò)調(diào)節(jié)頭孢唑肟鈉溶液的pH值和溫度，并加入適當(dāng)?shù)娜軇?，控制溶液?和過(guò)程，得到頭孢唑肟鈉均勻粒度分布的良好結(jié)晶，質(zhì)量符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明所述的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉采用如下方法制備將頭孢唑肟鈉溶于水中，控制溶液的pH值6. 3 6. 9、溫度18 30°C，攪拌下向 溶液中加入無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液至結(jié)晶析出，然后再在攪拌下加入乙酸乙酯，養(yǎng)晶， 抽濾，洗滌，干燥，得到結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉。由于頭孢唑肟鈉在水中易溶，容易形成無(wú)定形粉末。采用制藥生產(chǎn)上常用的結(jié)晶 方法，如通過(guò)控制結(jié)晶溫度、溶媒滴加速度、攪拌速度等條件來(lái)提高產(chǎn)品質(zhì)量，增加收率，提 高晶型，但生產(chǎn)操作不便，成本較高，所生產(chǎn)的頭孢唑肟鈉質(zhì)量也不符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明 通過(guò)調(diào)節(jié)頭孢唑肟鈉溶液的pH值，控制溶液的溫度，并采用分次向溶液中加入適當(dāng)?shù)牟煌?溶劑的方法，以控制溶液的飽和過(guò)程，得到頭孢唑肟鈉均勻粒度分布的良好的晶型。根據(jù)前述的方法，其中，所述無(wú)水乙醇和丙酮采用滴加的方法加入。根據(jù)前述的方法，其中，所述滴加是以420 480ml/h的速度滴加。頭孢唑肟鈉結(jié)晶過(guò)程中，向頭孢唑肟鈉溶液中加入與頭孢唑肟鈉不溶的溶劑無(wú)水 乙醇和丙酮使頭孢唑肟鈉逐步達(dá)到飽和或過(guò)飽和狀態(tài)，即可逐步析出晶體；為了避免過(guò)飽 和濃度瞬時(shí)過(guò)高，晶體析晶過(guò)快，產(chǎn)生粘團(tuán)，本發(fā)明中，溶劑無(wú)水乙醇和丙酮采用滴加的方 式加入。根據(jù)前述的方法，其中，加入無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液時(shí)的攪拌速度為100 150轉(zhuǎn)/分鐘；加入乙酸乙酯時(shí)的攪拌速度為30 70轉(zhuǎn)/分鐘。
同時(shí)，為了避免頭孢唑肟鈉過(guò)飽和濃度瞬時(shí)過(guò)高，晶體析晶過(guò)快，產(chǎn)生粘團(tuán)，本發(fā) 明中還對(duì)加入無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液時(shí)的攪拌速度進(jìn)行了控制。本發(fā)明中，加入無(wú)水 乙醇和丙酮的混合溶液時(shí)的攪拌速度控制在100 150轉(zhuǎn)/分鐘。在過(guò)飽和溶液析出晶體 后，再在一個(gè)較低的攪拌速度30 70轉(zhuǎn)/分鐘的條件下繼續(xù)加入與頭孢唑肟鈉不溶的溶 劑乙酸乙酯，以使微細(xì)的晶體逐步長(zhǎng)大，形成均勻粒度大小的晶體，同時(shí)使吸附于晶體的雜 質(zhì)逐步脫離晶體而達(dá)到純化。根據(jù)前述的方法，其中，所述無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液中無(wú)水乙醇與丙酮的體積比為1 2 1 4;所述無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液與乙酸乙酯的體積比為1 1 1 3。根據(jù)前述的方法，其中，所述洗滌為用無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液洗滌1 3次。本發(fā)明的結(jié)晶方法無(wú)論分批結(jié)晶、連續(xù)結(jié)晶、攪拌結(jié)晶、靜置結(jié)晶等結(jié)晶操作如 何，都可以實(shí)施。本發(fā)明所述的注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末是在無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，將苯 甲酸鈉和所制備的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉按所述用量投料混勻，然后分裝于抗生素玻璃瓶 中，加塞、軋蓋、燈檢、檢驗(yàn)合格，貼簽、包裝即得。即在無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，通過(guò)機(jī)械分裝于抗生素玻璃瓶中，制備0. 5g、0. 75g、 1. 0g、1. 5g或2. Og裝粉針劑，臨床使用時(shí)加注射用水溶解稀釋即可。上述注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末主要用于治療敏感菌引起的下列感染敗 血癥，感染性心內(nèi)膜炎；創(chuàng)傷、燒傷、燙傷的繼發(fā)感染；支氣管炎，支氣管擴(kuò)張感染，慢性呼 吸道疾患的繼發(fā)感染，肺炎，肺膿腫，膿胸；膽管炎，膽囊炎；腹膜炎；腎盂腎炎，膀胱炎，前 列腺炎；附件炎，宮腔感染，盆腔炎；腦脊髓膜炎等，是一種抗生素藥物。本發(fā)明還提供一種制備結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉的方法，該方法生產(chǎn)操作方便，成 本較低，能提高產(chǎn)品質(zhì)量，增加收率，且采用本發(fā)明的方法制備的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉晶 型良好，粒度分布均勻，質(zhì)量符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明所提供的制備結(jié)晶頭孢唑肟鈉的方法為將頭孢唑肟鈉溶于水中，控制溶 液的PH值6. 3-6. 9、溫度18-30°C，攪拌下向溶液中加入無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液至結(jié)晶 析出，然后再在攪拌下加入乙酸乙酯，養(yǎng)晶，抽濾，洗滌，干燥，得結(jié)晶頭孢唑肟鈉。由于頭孢唑肟鈉在水中易溶，容易形成無(wú)定形粉末。采用制藥生產(chǎn)上常用的結(jié)晶 方法，如通過(guò)控制結(jié)晶溫度、溶媒滴加速度、攪拌速度等條件來(lái)提高產(chǎn)品質(zhì)量，增加收率，提 高晶型，但生產(chǎn)操作不便，成本較高，所生產(chǎn)的頭孢唑肟鈉質(zhì)量也不符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明 通過(guò)調(diào)節(jié)頭孢唑肟鈉溶液的PH值，控制溶液的溫度，并采用分次向溶液中加入適當(dāng)?shù)牟煌?溶劑的方法，以控制溶液的飽和過(guò)程，得到頭孢唑肟鈉均勻粒度分布的良好的晶型。根據(jù)前述的方法，其中，所述無(wú)水乙醇和丙酮采用滴加的方法加入。根據(jù)前述的方法，其中，所述滴加是以420 480ml/h的速度滴加。頭孢唑肟鈉結(jié)晶過(guò)程中，向頭孢唑肟鈉溶液中加入與頭孢唑肟鈉不溶的溶劑無(wú)水 乙醇和丙酮使頭孢唑肟鈉逐步達(dá)到飽和或過(guò)飽和狀態(tài)，即可逐步析出晶體；為了避免過(guò)飽 和濃度瞬時(shí)過(guò)高，晶體析晶過(guò)快，產(chǎn)生粘團(tuán)，本發(fā)明中，溶劑無(wú)水乙醇和丙酮采用滴加的方 式加入。根據(jù)前述的方法，其中，加入無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液時(shí)的攪拌速度為100 150轉(zhuǎn)/分鐘；加入乙酸乙酯時(shí)的攪拌速度為30 70轉(zhuǎn)/分鐘。同時(shí)，為了避免頭孢唑肟鈉過(guò)飽和濃度瞬時(shí)過(guò)高，晶體析晶過(guò)快，產(chǎn)生粘團(tuán)，本發(fā) 明中還對(duì)加入無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液時(shí)的攪拌速度進(jìn)行了控制。本發(fā)明中，加入無(wú)水 乙醇和丙酮的混合溶液時(shí)的攪拌速度控制在100 150轉(zhuǎn)/分鐘。在過(guò)飽和溶液析出晶體 后，再在一個(gè)較低的攪拌速度30 70轉(zhuǎn)/分鐘的條件下繼續(xù)加入與頭孢唑肟鈉不溶的溶 劑乙酸乙酯，以使微細(xì)的晶體逐步長(zhǎng)大，形成均勻粒度大小的晶體，同時(shí)使吸附于晶體的雜 質(zhì)逐步脫離晶體而達(dá)到純化。根據(jù)前述的方法，其中，所述無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液中無(wú)水乙醇與丙酮的體 積比為1 2 1 4;所述無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液與乙酸乙酯的體積比為1 1 1 3。根據(jù)前述的方法，其中，所述洗滌為先用無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液和/或乙酸 乙酯洗滌。本發(fā)明的結(jié)晶方法無(wú)論分批結(jié)晶、連續(xù)結(jié)晶、攪拌結(jié)晶、靜置結(jié)晶等結(jié)晶操作如 何，都可以實(shí)施。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明所得注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末中含有結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉，該結(jié)晶形 式的頭孢唑肟鈉是一種較均勻粒度分布的良好結(jié)晶，它比現(xiàn)有技術(shù)中提供的結(jié)晶性粉末更 穩(wěn)定；結(jié)晶頭孢唑肟鈉長(zhǎng)期放置，產(chǎn)品色澤基本不變。生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)便易控，有利于過(guò)濾和干 燥等操作，有利于降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明結(jié)晶頭孢唑肟鈉對(duì)革蘭氏陰性和陽(yáng)性需氧菌具有 廣譜抗菌作用，臨床應(yīng)用效果良好。


圖1為本發(fā)明的結(jié)晶頭孢唑肟鈉的X-射線粉末衍射圖。
具體實(shí)施例方式以下為本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，所述的實(shí)施例是為了進(jìn)一步描述本發(fā)明，而不是 限制本發(fā)明。實(shí)施例1結(jié)晶頭孢唑肟鈉的制備在室溫條件下，向反應(yīng)釜投入5g頭孢唑肟鈉，加入50ml的水溶解，攪拌28分鐘， 過(guò)濾，用冰醋酸調(diào)節(jié)濾液PH為6. 3，控制濾液的溫度為18°C，在每分鐘100轉(zhuǎn)的攪拌速度 下，以420ml/h的速度緩慢滴加200ml無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液(無(wú)水乙醇和丙酮的體 積比為1 2)至結(jié)晶析出，然后再在每分鐘30轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液的過(guò)飽和濃度，繼續(xù) 徐徐加入200ml乙酸乙酯，養(yǎng)晶，用50ml無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液洗滌兩次，抽干，減壓 干燥，得結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉4. 68g。使用D/max-IIIA DIFFRATOMETER(RIGAKU CORPORATION，JANPAN) X-衍射儀，用 Cu、 Κα , λ = 1.54056Α測(cè)量，所得結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉的X-射線粉末衍射圖(見(jiàn)圖1)中 特征峰在 2 θ 為 8. 7°、12. 2°、13. 7°、15. 3°、16. 8°、17. 6°、18. 4°、19. 7°、20. 3°、 21. 3° ,23. 2° 和 24. 8° 顯示。實(shí)施例2結(jié)晶頭孢唑肟鈉的制備
在室溫條件下，向反應(yīng)釜投入5g頭孢唑肟鈉，加入50ml的水溶解，攪拌28分鐘， 過(guò)濾，用冰醋酸調(diào)節(jié)濾液PH為6. 9，控制濾液的溫度為30°C，在每分鐘150轉(zhuǎn)的攪拌速度 下，以480ml/h的速度緩慢滴加200ml無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液(無(wú)水乙醇和丙酮的體 積比為1 4)至結(jié)晶析出，然后再在每分鐘70轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液的過(guò)飽和濃度，繼續(xù) 徐徐加入600ml乙酸乙酯，養(yǎng)晶，用50ml無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液洗滌兩次，再用65ml 乙酸乙酯洗滌兩次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉4. 67g。所得結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉的X-射線粉末衍射圖與實(shí)施例1一致。實(shí)施例3結(jié)晶頭孢唑肟鈉的制備在室溫條件下，向反應(yīng)釜投入5g頭孢唑肟鈉，加入50ml的水溶解，攪拌28分鐘， 過(guò)濾，用冰醋酸調(diào)節(jié)濾液PH為6. 5，控制濾液的溫度為25°C，在每分鐘120轉(zhuǎn)的攪拌速度 下，以450ml/h的速度緩慢滴加200ml無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液(無(wú)水乙醇和丙酮的體 積比為1 3)至結(jié)晶析出，然后再在每分鐘50轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液的過(guò)飽和濃度，繼續(xù) 徐徐加入400ml乙酸乙酯，養(yǎng)晶，用65ml乙酸乙酯洗滌兩次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶形式的 頭孢唑肟鈉4. 66g。所得結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉的X-射線粉末衍射圖與實(shí)施例1 一致。實(shí)施例4結(jié)晶頭孢唑肟鈉的制備在室溫條件下，向反應(yīng)釜投入5g頭孢唑肟鈉，加入50ml的水溶解，攪拌28分鐘， 過(guò)濾，用冰醋酸調(diào)節(jié)濾液PH為6. 6，控制濾液的溫度為26°C，在每分鐘130轉(zhuǎn)的攪拌速度 下，以460ml/h的速度緩慢滴加200ml無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液(無(wú)水乙醇和丙酮的體 積比為1 2.5)至結(jié)晶析出，然后再在每分鐘60轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液的過(guò)飽和濃度，繼 續(xù)徐徐加入250ml乙酸乙酯，養(yǎng)晶，用50ml無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液洗滌兩次，再用65ml 乙酸乙酯洗滌兩次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉4. 67g。所得結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉的X-射線粉末衍射圖與實(shí)施例1 一致。實(shí)施例5結(jié)晶頭孢唑肟鈉的制備在室溫條件下，向反應(yīng)釜投入5g頭孢唑肟鈉，加入50ml的水溶解，攪拌28分鐘， 過(guò)濾，用冰醋酸調(diào)節(jié)濾液PH為6. 4，控制濾液的溫度為22°C，在每分鐘110轉(zhuǎn)的攪拌速度 下，以430ml/h的速度緩慢滴加200ml無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液(無(wú)水乙醇和丙酮的體 積比為1 3.5)至結(jié)晶析出，然后再在每分鐘40轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液的過(guò)飽和濃度，繼 續(xù)徐徐加入220ml乙酸乙酯，養(yǎng)晶，用50ml無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液洗滌兩次，再用65ml 乙酸乙酯洗滌兩次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉4. 67g。所得結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉的X-射線粉末衍射圖與實(shí)施例1 一致。實(shí)施例6結(jié)晶頭孢唑肟鈉的制備在室溫條件下，向反應(yīng)釜投入5g頭孢唑肟鈉，加入50ml的水溶解，攪拌28分鐘， 無(wú)菌過(guò)濾，用冰醋酸調(diào)節(jié)濾液PH為6. 9，控制濾液的溫度為30°C，在符合GMP要求的無(wú)菌生 產(chǎn)環(huán)境條件下，以每分鐘150轉(zhuǎn)的攪拌速度下，向無(wú)菌濾液中以480ml/h的速度緩慢滴加 200ml無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液(無(wú)水乙醇和丙酮的體積比為1 4)至結(jié)晶析出，然后 再在每分鐘70轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液的過(guò)飽和濃度，繼續(xù)徐徐加入600ml乙酸乙酯，養(yǎng)晶， 用50ml無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液洗滌兩次，再用65ml乙酸乙酯洗滌兩次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉4. 67g。
所得結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉的X-射線粉末衍射圖與實(shí)施例1 一致。實(shí)施例7注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末 采用實(shí)施例6制得的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉，在符合GMP要求的無(wú)菌生產(chǎn) 環(huán)境條件下，按頭孢唑肟(C13H13N5O5S2)計(jì)算，規(guī)格為0. 5g，無(wú)菌分裝于抗生素玻璃瓶中。實(shí)施例8注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末采用實(shí)施例5制得的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉，在符合GMP要求的無(wú)菌生產(chǎn) 環(huán)境條件下，按頭孢唑肟(C13H13N5O5S2)計(jì)算，規(guī)格為0. 75g，無(wú)菌分裝于抗生素玻璃瓶中。實(shí)施例9注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末采用實(shí)施例4制得的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉，在符合GMP要求的無(wú)菌生產(chǎn) 環(huán)境條件下，按頭孢唑肟(C13H13N5O5S2)計(jì)算，規(guī)格為l.Og，無(wú)菌分裝于抗生素玻璃瓶中。實(shí)施例10注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末采用實(shí)施例6制得的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉，在符合GMP要求的無(wú)菌生產(chǎn) 環(huán)境條件下，按頭孢唑肟(C13H13N5O5S2)計(jì)算，規(guī)格為1.5g，無(wú)菌分裝于抗生素玻璃瓶中。實(shí)施例11注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末采用實(shí)施例3制得的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉，在符合GMP要求的無(wú)菌生產(chǎn) 環(huán)境條件下，按頭孢唑肟(C13H13N5O5S2)計(jì)算，規(guī)格為2. 0g，無(wú)菌分裝于抗生素玻璃瓶中。實(shí)施例12注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末采用實(shí)施例2制得的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉與市售的苯甲酸鈉，在符合 GMP要求的無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，按頭孢唑肟(C13H13N5O5S2)計(jì)算，規(guī)格為0. 5g，無(wú)菌分裝于 抗生素玻璃瓶中，得注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末，每支藥物中苯甲酸鈉的含量占藥物總量 的 0. 1 %。實(shí)施例13注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末采用實(shí)施例1制得的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉與市售的苯甲酸鈉，在符合 GMP要求的無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，按頭孢唑肟(C13H13N5O5S2)計(jì)算，規(guī)格為0. 75g，無(wú)菌分裝于 抗生素玻璃瓶中，得注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末，每支藥物中苯甲酸鈉的含量占藥物總量 的 1. 0%。實(shí)施例14注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末采用實(shí)施例6制得的結(jié)晶頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉與市售的苯甲酸鈉，在符合GMP要求 的無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，按頭孢唑肟(C13H13N5O5S2)計(jì)算，規(guī)格為l.Og，無(wú)菌分裝于抗生素玻 璃瓶中，得注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末，每支藥物中苯甲酸鈉的含量占藥物總量的0. 5%。實(shí)施例15注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末采用實(shí)施例6制得的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉與市售的苯甲酸鈉，在符合 GMP要求的無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，按頭孢唑肟(C13H13N5O5S2)計(jì)算，規(guī)格為1.5g，無(wú)菌分裝于 抗生素玻璃瓶中，得注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌粉末，每支藥物中苯甲酸鈉的含量占藥物總量 的 0. 3%。試驗(yàn)例1穩(wěn)定性試驗(yàn)該試驗(yàn)例為本發(fā)明所制備的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉的穩(wěn)定性試驗(yàn)。按照《中華人民共和國(guó)藥典》(2005版)附錄藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，選擇市售 的頭孢唑肟鈉樣品及按本發(fā)明實(shí)施例6制備的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉樣品進(jìn)行2-8°C留樣觀察，對(duì)頭孢唑肟鈉留樣進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明(見(jiàn)表1)市售的頭孢唑肟鈉放置6個(gè)月，溶液色澤由小于黃綠色4號(hào)上升為小于黃綠色6 號(hào)，溶液色澤變化非常明顯，放置12個(gè)月后，溶液色澤已升為小于黃綠色7號(hào)，澄清度大于 1，含量降為94. 6%，外觀為乳黃色，質(zhì)量已不符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明實(shí)施例6制備的結(jié)晶頭孢唑肟鈉放置24個(gè)月，溶液色澤、澄清度和含量基 本不變，產(chǎn)品穩(wěn)定，放置24個(gè)月，藥品質(zhì)量仍符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。由此可見(jiàn)，本發(fā)明實(shí)施例6制備的結(jié)晶頭孢唑肟鈉比市售的頭孢唑肟鈉穩(wěn)定。 表1、頭孢唑肟鈉留樣觀察結(jié)果
對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例所制備的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉和注射用頭孢唑肟鈉無(wú)菌 粉末也進(jìn)行了相同的試驗(yàn)，其獲得的結(jié)果相似。試驗(yàn)例2結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉的藥效試驗(yàn)菌株試驗(yàn)用菌株為大腸桿菌107株(包括產(chǎn)β -內(nèi)酰胺酶菌株和耐頭孢噻吩、氨 芐西林、羧芐西林和氨基糖甙類(lèi)菌株)，肺炎桿菌134株，變形桿菌41株，綠膿桿菌53株，金 葡球菌52株。菌株的鑒定以VITEK-AMS系統(tǒng)進(jìn)行，菌株鑒定到種。試驗(yàn)方法用肉湯稀釋法(MIC)進(jìn)行MIC測(cè)定，試驗(yàn)操作按美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化 委員會(huì)(NCCLS) 1995年度標(biāo)準(zhǔn)操作和結(jié)果判讀。結(jié)果結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉對(duì)大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌的MIC5tl，MIC8tl檢測(cè) 結(jié)果顯示，結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉顯示了良好的抗菌效應(yīng)(表2)。表2、結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉體外抗菌活性

權(quán)利要求
一種注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，所述的注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末含有99.0～99.9wt％頭孢唑肟鈉和0.10～1.00wt％苯甲酸鈉，其中頭孢唑肟鈉為結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，所述的結(jié) 晶形式的頭孢唑肟鈉使用Cu-K a射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 0為 8. 7° ,12. 2° ,13. 7° ,15. 3° ,16. 8° ,17. 6° ,18. 4° ,19. 7° ,20. 3° ,21. 3° ,23. 2° 和 24.8°顯示。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，所述的 結(jié)晶形 式的頭孢唑肟鈉采用如下方法制備將頭孢唑肟鈉溶于水中，控制溶液的pH值6. 3 6. 9、溫度18 30°C，攪拌下向溶液中 加入無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液至結(jié)晶析出，然后再在攪拌下加入乙酸乙酯，養(yǎng)晶，抽濾， 洗滌，干燥，得到結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，步驟1)中 所述的無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液采用滴加的方法加入。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，所述的滴 加是以420 480ml/h的速度滴加。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，步驟1)中 加入無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液時(shí)的攪拌速度為100 150轉(zhuǎn)/分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，步驟1)中 加入乙酸乙酯時(shí)的攪拌速度為30 70轉(zhuǎn)/分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，步驟1)中 所述無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液中無(wú)水乙醇與丙酮的體積比為1 2 1 4;步驟1)中 所述無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液與乙酸乙酯的體積比為1 1 1 3。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，步驟1)中 所述洗滌為用無(wú)水乙醇和丙酮的混合溶液洗滌1 3次。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，所述的注 射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末是在無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，將苯甲酸鈉和所制備的結(jié)晶形 式的頭孢唑肟鈉按所述用量投料混勻，然后分裝于抗生素玻璃瓶中，加塞、軋蓋、燈檢、檢驗(yàn) 合格，貼簽、包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末。所述的注射用頭孢唑肟鈉組合物無(wú)菌粉末含有99.0～99.9wt％頭孢唑肟鈉和0.10～1.00wt％苯甲酸鈉，其中頭孢唑肟鈉為結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉。該結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉是通過(guò)調(diào)節(jié)頭孢唑肟鈉溶液的pH值，控制溶液的溫度，并采用分次向溶液中加入適當(dāng)?shù)牟煌軇┑姆椒ǎ钥刂迫芤旱娘柡瓦^(guò)程，得到頭孢唑肟鈉均勻粒度分布的良好的晶型。本發(fā)明的方法生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)便易控、制備成本低廉，得到的結(jié)晶形式的頭孢唑肟鈉粒度分布均勻，比市售的頭孢唑肟鈉穩(wěn)定。
文檔編號(hào)C07D501/20GK101843589SQ20101020108
公開(kāi)日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月13日
發(fā)明者劉延珍, 張世偉, 李明華 申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司