鹽酸氨溴索滲透泵控釋片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，屬于鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備領(lǐng)域。本發(fā)明鹽酸氨溴索滲透泵控釋片包括由含藥層和助推層組成的片芯，在片芯外包有半透薄膜衣，在半透薄膜衣表面有一個(gè)或多個(gè)釋藥小孔，包防潮衣；所述含藥層由鹽酸氨溴索、助懸劑、促滲劑、滲透壓活性物質(zhì)、粘合劑、著色劑和潤滑劑組成；所述助推層由促滲劑、高分子溶脹材料、滲透壓活性物質(zhì)、著色劑、粘合劑和潤滑劑組成；所述半透薄膜衣由薄膜材料、增塑劑、致孔劑和溶劑組成。本發(fā)明鹽酸氨溴索滲透泵控釋片具有給藥方便、作用持久、0-12小時(shí)以近似恒速的速率釋放，維持穩(wěn)定的血藥濃度、降低毒副作用，減少服藥次數(shù)和具有適宜的片重，增強(qiáng)患者順應(yīng)性等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】鹽酸氨溴索滲透泵控釋片及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及滲透泵控釋片，尤其涉及鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，本發(fā)明還涉及鹽 酸氨溴索滲透泵控釋片的制備方法，屬于鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)為粘液溶解劑，能增加呼吸道黏膜衆(zhòng)液腺 的分泌，減少粘液腺分泌，從而降低痰液粘度；還可促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌，增加支氣 管纖毛運(yùn)動(dòng)，使痰液易于咳出，適用急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等 弓丨起的疲液粘桐、咳疲困難。
[0003] 鹽酸氨溴索為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，經(jīng)口服后迅速被吸收，約1小 時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，并從血液向組織迅速分布，以肺、肝、腎分布較多，主要經(jīng)過肝代謝，血 清半衰期約4小時(shí)，主要從尿中排泄，血漿蛋白結(jié)合率90%。目前，中國國內(nèi)有其緩釋片劑、 緩釋膠囊劑上市，所采用的制劑技術(shù)為凝膠骨架型緩釋制劑技術(shù)，該制劑易受體內(nèi)不同環(huán) 境的影響。與上述制劑相比滲透泵制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：①藥物以零級(jí)速度釋放，對(duì)血藥濃度 的控制優(yōu)于凝膠骨架型緩釋制劑，使藥物血藥濃度波動(dòng)所產(chǎn)生的毒副反應(yīng)降低到最?。虎?其釋藥速率不受體內(nèi)環(huán)境因素（如PH值、胃腸道蠕動(dòng)等）影響，因此個(gè)體差異小。
[0004] 現(xiàn)有的鹽酸氨溴索緩釋制劑不同程度的存在鹽酸氨溴索末端釋藥速率的下降及 釋藥不完全或片重過大，不利于患者吞服等缺陷。因此，亟待開發(fā)一種鹽酸氨溴索滲透泵控 釋片，使鹽酸氨溴索以全程近似恒速的速率釋放，達(dá)到血藥濃度穩(wěn)定持久、降低峰谷現(xiàn)象、 減少服藥次數(shù)和適宜的片重以增強(qiáng)患者順應(yīng)性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，具有適宜的片 重，鹽酸氨溴索0-12小時(shí)以近似恒速的速率釋放，作用持久，減少服藥次數(shù)。
[0006] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的的技術(shù)方案是：
[0007] 本發(fā)明首先公開了一種鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，包括：由含藥層和助推層組成 的片芯，在片芯外包有半透膜衣，在半透膜衣表面有一個(gè)或多個(gè)釋藥小孔，包防潮衣；其中， 所述含藥層由藥物活性成分鹽酸氨溴索、助懸劑、促滲劑、滲透壓活性物質(zhì)、粘合劑、著色劑 和潤滑劑組成；所述助推層由促滲劑、高分子溶脹材料、滲透壓活性物質(zhì)、著色劑、粘合劑和 潤滑劑組成；所述半透薄膜衣由薄膜材料、增塑劑、致孔劑和溶劑組成；
[0008] 各組分的重量份為：
[0009] (1)含藥層：鹽酸氨溴索75份，助懸劑30?70份，促滲劑10?25份，滲透壓活 性物質(zhì)5?15份，粘合劑適量，著色劑1份，潤滑劑1?2份；
[0010] (2)助推層：促滲劑20?50份，高分子溶脹材料60?80份，滲透壓活性物質(zhì)10? 15份，著色劑1?2份，粘合劑適量，潤滑劑1?2份；
[0011] ⑶半透薄膜衣：薄膜材料40份，增塑劑0?10份，致孔劑0?10份，溶劑適量；
[0012] (4)防潮衣：胃溶型包衣粉18份，純化水82份；
[0013] 優(yōu)選的，各組分的重量份為：
[0014] (1)含藥層：鹽酸氨溴索75份，助懸劑40?65份，促滲劑12?21份，滲透壓活 性物質(zhì)8?11份，粘合劑適量，著色劑1份，潤滑劑1?2份；
[0015] (2)助推層：促滲劑20?43份，高分子溶脹材料62?78份，滲透壓活性物質(zhì)10? 15份，著色劑1?2份，粘合劑適量，潤滑劑1?2份；
[0016] (3)半透薄膜衣：薄膜材料40份，增塑劑0?10份，致孔劑0?10份，溶劑適量；
[0017] (4)防潮衣：胃溶型包衣粉18份，純化水82份；
[0018] 最優(yōu)選的，各組分的重量份為：
[0019] (1)含藥層：鹽酸氨溴索75份，助懸劑53份，促滲劑21份，滲透壓活性物質(zhì)8份， 粘合劑適量，著色劑1份，潤滑劑2份；
[0020] (2)助推層：促滲劑43份，高分子溶脹材料62份，滲透壓活性物質(zhì)10份，著色劑 1. 4份，粘合劑適量，潤滑劑1. 6份；
[0021] (3)半透薄膜衣：薄膜材料40份，增塑劑或致孔劑8份，溶劑適量；
[0022] (4)防潮衣：胃溶型包衣粉18份，純化水82份；
[0023] 本發(fā)明鹽酸氨溴索滲透泵控釋片中，所述助懸劑選自聚維酮、羥丙甲基纖維素、甲 基纖維素、聚氧乙烯或海藻酸鈉中的任意一種或多種，優(yōu)選為聚維酮；
[0024] 所述促滲劑選自共聚維酮、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆、阿拉伯膠、羧甲基淀粉鈉、 聚維酮或卡波姆中的任意一種或多種，優(yōu)選為共聚維酮；
[0025] 所述高分子溶脹材料選自聚氧乙烯、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖 維素或甲基纖維素中的任意一種或多種，優(yōu)選為羧甲基淀粉鈉；
[0026] 所述滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉、乳糖、蔗糖、甘露醇、果糖或葡萄糖的任意一種 或多種，優(yōu)選為氯化鈉；
[0027] 所述薄膜材料選自乙基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類或羥丙甲基纖維素的 任意一種，優(yōu)選為醋酸纖維素；所述致孔劑選自聚乙二醇、聚維酮、甘露醇、蔗糖或羥丙甲基 纖維素中的任意一種或多種，優(yōu)選為聚乙二醇；所述增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二 甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇或聚維酮中的任意一種或多種，優(yōu)選為聚乙二醇；
[0028] 本發(fā)明鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，所述含藥層和助推層的重量比為1 :0. 5?1. 5 ; 優(yōu)選為1 :〇. 5?I. 0 ;最優(yōu)選為1 :0. 7 ;
[0029] 所述半透薄膜衣重量為片芯重量的5 %?15 %，優(yōu)選為10% ;防潮衣增重為含半 透薄膜衣片芯重量的3?5%，優(yōu)選為4% ;所述一個(gè)或多個(gè)釋藥小孔為分布于含藥層一側(cè) 的一個(gè)釋藥小孔或分別分布于含藥層和助推層兩側(cè)各一個(gè)或一個(gè)以上釋藥小孔；所述釋藥 小孔由機(jī)械或激光方式所制，孔徑為〇. 2?I. 2mm，優(yōu)選為0. 4mm。
[0030] 本發(fā)明將鹽酸氨溴索制備成單室雙層型滲透泵控釋片，能夠達(dá)到鹽酸氨溴索以全 程近似恒速的速率釋放，達(dá)到血藥濃度穩(wěn)定持久、降低峰谷現(xiàn)象、減少服藥次數(shù)；具有適宜 的片重，增強(qiáng)患者順應(yīng)性；同時(shí)也避免了采用聚氧乙烯為載體制備此類制劑，依賴進(jìn)口輔料 所產(chǎn)生的高工業(yè)化生產(chǎn)成本。
[0031] 本發(fā)明中鹽酸氨溴索與各輔料的用量配比、含藥層和助推層的重量比、半透薄膜 衣增量、防潮衣增重或釋藥小孔孔徑等因素均對(duì)鹽酸氨溴索的穩(wěn)定釋放起重要作用。本發(fā) 明鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的含藥層不含滲透壓活性物質(zhì)如氯化鈉，達(dá)不到0-12小時(shí)釋 藥穩(wěn)定、作用持久的技術(shù)效果；而且滲透壓活性物質(zhì)如氯化鈉只有在所述的用量范圍內(nèi)才 能達(dá)到0-12小時(shí)釋藥穩(wěn)定的效果；高于或低于此用量范圍，釋藥穩(wěn)定性及釋藥時(shí)間均達(dá)不 到預(yù)期效果。
[0032] 本發(fā)明進(jìn)一步公開了一種鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備方法，包括以下步驟：
[0033] (1)含藥層顆粒制備：按照所述配比稱取鹽酸氨溴索、助懸劑、促滲劑、滲透壓活 性物質(zhì)和著色劑，粉碎，過篩，混合均勻，用乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，制濕顆粒，干燥， 整粒，加入所述配比的潤滑劑，混合均勻，即得含藥層顆粒；
[0034] (2)助推層顆粒制備：按照所述配比稱取促滲劑、高分子溶脹材料、滲透壓活性物 質(zhì)和著色劑，粉碎，過篩，混合均勻，用乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，制濕顆粒，干燥，整 粒，加入所述配比的潤滑劑，混合均勻，即得助推層顆粒；
[0035] (3)壓片與包衣：在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片 芯，控制片劑硬度為3?5kg，在片芯外包制半透薄膜衣，半透薄膜衣增重為片芯重量的 5-15% ；
[0036] (4)打孔與包防潮衣：采用機(jī)械或激光打孔，在含藥層一側(cè)打一個(gè)孔徑為0. 2? I. 2mm的釋藥小孔；包制防潮衣，防潮衣增重為含半透薄膜衣片芯重量的3?5%，即得。
[0037] 本發(fā)明鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備方法便于生產(chǎn)，產(chǎn)品易于貯存。
[0038] 本發(fā)明技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果：
[0039] 本發(fā)明鹽酸氨溴索滲透泵控釋片具有給藥方便、作用持久、0-12小時(shí)以近似恒速 的速率釋放，維持穩(wěn)定的血藥濃度、降低毒副作用，用藥安全，減少服藥次數(shù)和具有適宜的 片重，增強(qiáng)患者順應(yīng)性等優(yōu)點(diǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0040] 圖1為實(shí)施例1鹽酸氨溴索累積釋放曲線；
[0041] 圖2為實(shí)施例1鹽酸氨溴索累積釋放速率；
[0042] 圖3為實(shí)施例2鹽酸氨溴索累積釋放曲線；
[0043] 圖4為實(shí)施例2鹽酸氨溴索累積釋放速率；
[0044] 圖5為實(shí)施例3鹽酸氨溴索累積釋放曲線；
[0045] 圖6為實(shí)施例3鹽酸氨溴索累積釋放速率；
[0046] 圖7為實(shí)施例4鹽酸氨溴索累積釋放曲線；
[0047] 圖8為實(shí)施例4鹽酸氨溴索累積釋放速率；
[0048] 圖9為實(shí)施例5鹽酸氨溴索累積釋放曲線；
[0049] 圖10為實(shí)施例5鹽酸氨溴索累積釋放速率；
[0050] 圖11為實(shí)施例6鹽酸氨溴索累積釋放曲線；
[0051] 圖12為實(shí)施例6鹽酸氨溴索累積釋放速率；
[0052] 圖13為實(shí)施例7鹽酸氨溴索累積釋放曲線；
[0053] 圖14為實(shí)施例7鹽酸氨溴索累積釋放速率；
[0054] 圖15為實(shí)施例8鹽酸氨溴索累積釋放曲線；
[0055] 圖16為實(shí)施例8鹽酸氨溴索累積釋放速率。

【具體實(shí)施方式】
[0056] 下面結(jié)合具體實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)將會(huì)隨著描述而 更為清楚。但是應(yīng)理解所述實(shí)施例僅是范例性的，不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng) 域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的細(xì)節(jié) 和形式進(jìn)行修改或替換，但這些修改或替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0057] 實(shí)施例1鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備
[0058] (1)含藥層
[0059] 鹽酸氨溴索 75g 聚維酮 53g 共聚維酮 21g 氯化鈉 8g 氧化鐵黃 Ig 硬脂酸鎂 1.2g 微粉娃膠 0.8g
[0060] (2)助推層
[0061] 聚維酮 43g 羰甲基淀粉納 62g 氯化鈉 IOg 氧化鐵紅 1.4g 硬脂酸鎂 Ig 微粉娃肢 0.6g 共制成1000片，
[0062] (3)包衣液
[0063] 醋酸纖維素 40g
[0064] 聚乙二醇 8g
[0065] 丙酮 適量
[0066] (4)防潮包衣液處方
[0067] 胃溶型包衣粉18g
[0068] 純化水 82g
[0069] 共制成 IOOg
[0070] 含藥層顆粒制備：按照所述配比稱取鹽酸氨溴索、聚維酮、共聚維酮、氯化鈉、氧化 鐵黃，粉碎過120目篩，混合均勻，用濃度不低于40 %的乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，20 目篩制濕顆粒，50°C干燥至含水量為3?5 %，整粒，加入所述配比的硬脂酸鎂、微粉硅膠， 混合均勻，即得含藥層顆粒。
[0071] 助推層顆粒制備：按照所述配比稱取聚維酮、羧甲基淀粉鈉、氯化鈉、氧化鐵紅，粉 碎過120目篩，混合均勻，用濃度不低于40%的乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，20目篩制濕 顆粒，50°C干燥至含水量為3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻， 即得助推層顆粒。
[0072] 壓片與包衣：在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，控制 片劑硬度為3?5kg，采用（3)所制包衣液在片芯外包制半透薄膜衣，控制薄膜衣增重為片 芯重量的10%。
[0073] 打孔與包防潮衣：采用激光打孔，在含藥層一側(cè)打一個(gè)孔徑為0. 4mm的釋藥小孔， 采用（4)所制包衣液包制防潮衣，防潮衣增重為含半透薄膜衣片芯重量的4%，即得。
[0074] 釋放度測定：根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄XD第一法用溶出度測定方法第二 法的裝置測定實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的體外釋放度，轉(zhuǎn)速為50r/min，以 脫氣蒸餾水溶液900ml為釋放介質(zhì)，溫度為37°C，片劑放入溶出杯中，分別在1、2、4、6、8、 10、12h取樣5ml，同時(shí)補(bǔ)加同溫同體積的脫氣蒸餾水溶液，結(jié)果見圖1和圖2。
[0075] 實(shí)施例2鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備
[0076] (1)含藥層
[0077] 鹽酸氨溴索 75g
[0078] 聚維酮 65g 泊洛沙姆 12g 氯化納 Ilg 氧化鐵黃 Ig 硬脂酸鍰 1.2g 微粉娃膠 0.8g
[0079] (2)助推層
[0080] 共聚維酮 23g 後曱基淀粉納 76g 氯化鈉 15g 氧化鐵紅 1.4g 硬脂酸鎂 Ig 微粉娃肢 0.6g 共制成1000片，
[0081] ⑶包衣液
[0082] 醋酸纖維素40g
[0083] 聚乙二醇 6g
[0084] 丙酮 適量
[0085] (4)防潮包衣液處方
[0086] 胃溶型包衣粉18g
[0087] 純化水 82g
[0088] 共制成 IOOg
[0089] 含藥層顆粒制備：按照所述配比稱取鹽酸氨溴索、聚維酮、泊洛沙姆、氯化鈉、氧化 鐵黃，粉碎過120目篩，混合均勻，用濃度不低于40 %的乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，20 目篩制濕顆粒，50°C干燥至含水量為3?5 %，整粒，加入所述配比的硬脂酸鎂、微粉硅膠， 混合均勻，即得含藥層顆粒。
[0090] 助推層顆粒制備：按照所述配比稱取共聚維酮、羧甲基淀粉鈉、氯化鈉、氧化鐵紅， 粉碎過120目篩，混合均勻，用濃度不低于40%的乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，20目篩制 濕顆粒，50°C干燥至含水量為3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均 勻，即得助推層顆粒。
[0091] 壓片與包衣：在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，控制 片劑硬度為3?5kg，采用（3)所制包衣液在片芯外包制半透薄膜衣，控制半透膜衣增重為 片芯重量的10%。
[0092] 打孔與包防潮衣：采用激光打孔，在片芯兩側(cè)分別打一個(gè)孔徑為0. 3mm的釋藥小 孔，采用（4)所制包衣液包制防潮衣，防潮衣增重為含半透薄膜衣片芯重量的4%，即得。
[0093] 釋放度測定：同實(shí)施例1，結(jié)果見圖3和圖4。
[0094] 實(shí)施例3鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備
[0095] (1)含藥層
[0096] 鹽酸氨溴索 75g 聚維酮 40g 聚氧乙烯 45g 氯化納 IOg 氧化鐵黃 Ig 硬脂酸鎂 1.2g 微粉娃膠 0.8g
[0097] (2)助推層
[0098] 羧甲基纖維素鈉 20g 羧甲基淀粉鈉 78g 氯化鈉 15g 氧化鐵紅 1.4g 硬脂酸鎂 Ig 微粉桂膠 0.6g 共制成1000片，
[0099] (3)包衣液
[0100] 醋酸纖維素 40g
[0101] 聚乙二醇 8g
[0102] 丙酮 適量
[0103] (4)防潮包衣液處方
[0104] 胃溶型包衣粉18g
[0105] 純化水 82g
[0106] 共制成 IOOg
[0107] 含藥層顆粒制備：按照所述配比稱取鹽酸氨溴索、聚維酮、聚氧乙烯、氯化鈉、氧化 鐵黃，粉碎過120目篩，混合均勻，用濃度不低于40 %的乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，20 目篩制濕顆粒，40°C干燥至含水量為3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸鎂、微粉硅膠， 混合均勻，即得含藥層顆粒。
[0108] 助推層顆粒制備：按照所述配比稱取羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、氯化鈉、氧 化鐵紅，粉碎過120目篩，混合均勻，用濃度不低于40 %的乙醇溶液配制的粘合劑制軟材， 20目篩制濕顆粒，40°C干燥至含水量為3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸鎂、微粉硅 膠，混合均勻，即得助推層顆粒。
[0109] 壓片與包衣：在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，控制 片劑硬度為3?5kg，采用（3)所制包衣液在片芯外包制半透薄膜衣，控制半透膜衣增重為 片芯重量的10%。
[0110] 打孔與包防潮衣：采用激光打孔，在含藥層一側(cè)打一個(gè)孔徑為〇. 4mm的釋藥小孔， 采用（4)所制包衣液包制防潮衣，防潮衣增重為含半透薄膜衣片芯重量的4%，即得。
[0111] 釋放度測定：同實(shí)施例1，結(jié)果見圖5和圖6。
[0112] 實(shí)施例4鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備
[0113] (1)含藥層
[0114] 鹽酸氨溴索 75g 聚維酮 53g 共聚維酮 21g 氯化鈉 4g 氧化鐵黃 Ig 硬脂酸鎂 1.2g 微粉娃股 0.8g
[0115] (2)助推層
[0116] 聚維酮 43g 羧甲基淀粉鈉 62g 氯化鈉 IOg 氧化鐵紅 IAg 硬脂酸鎂 Ig 微粉硅膠 0.6g 共制成1000片，
[0117] (3)包衣液
[0118] 醋酸纖維素40g
[0119] 聚乙二醇 8g
[0120] 丙酮 適量
[0121] (4)防潮包衣液處方
[0122] 胃溶型包衣粉18g
[0123] 純化水 82g
[0124] 共制成 IOOg
[0125] 含藥層顆粒制備：按照所述配比稱取鹽酸氨溴索、聚維酮、共聚維酮、氯化鈉、氧化 鐵黃，粉碎過120目篩，混合均勻，用濃度不低于40 %的乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，20 目篩制濕顆粒，50°C干燥至含水量為3?5 %，整粒，加入所述配比的硬脂酸鎂、微粉硅膠， 混合均勻，即得含藥層顆粒。
[0126] 助推層顆粒制備：按照所述配比稱取聚維酮、羧甲基淀粉鈉、氯化鈉、氧化鐵紅，粉 碎過120目篩，混合均勻，用濃度不低于40%的乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，20目篩制濕 顆粒，50°C干燥至含水量為3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻， 即得助推層顆粒。
[0127] 壓片與包衣：在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，控制 片劑硬度為3?5kg，采用（3)所制包衣液在片芯外包制半透薄膜衣，控制薄膜衣增重為片 芯重量的10%。
[0128] 打孔與包防潮衣：采用激光打孔，在含藥層一側(cè)打一個(gè)孔徑為0. 4mm的釋藥小孔， 采用（4)所制包衣液包制防潮衣，防潮衣增重為含半透薄膜衣片芯重量的4%，即得。
[0129] 釋放度測定：同實(shí)施例1，結(jié)果見圖7和圖8。
[0130] 實(shí)施例5鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備
[0131] (1)含藥層
[0132] 鹽酸氦溴索 75g 聚維酮 53g 共聚維酮 21g 氯化鈉 2 Og 氧化鐵黃 Ig 硬脂酸鍰 1.2g 微粉硅肢 0.8g
[0133] (2)助推層
[0134] 聚維酮 43g 羧甲基淀粉鈉 62g 氯化納 IOg 氧化鐵紅 1.4g 硬脂酸鎂 Ig 微粉娃膠 0.6g 共制成1000片，
[0135] (3)包衣液
[0136] 醋酸纖維素40g
[0137] 聚乙二醇 8g
[0138] 丙酮 適量
[0139] (4)防潮包衣液處方
[0140] 胃溶型包衣粉18g
[0141] 純化水 82g
[0142] 共制成 IOOg
[0143] 含藥層顆粒制備：按照所述配比稱取鹽酸氨溴索、聚維酮、共聚維酮、氯化鈉、氧化 鐵黃，粉碎過120目篩，混合均勻，用濃度不低于40 %的乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，20 目篩制濕顆粒，50°C干燥至含水量為3?5 %，整粒，加入所述配比的硬脂酸鎂、微粉硅膠， 混合均勻，即得含藥層顆粒。
[0144] 助推層顆粒制備：按照所述配比稱取聚維酮、羧甲基淀粉鈉、氯化鈉、氧化鐵紅，粉 碎過120目篩，混合均勻，用濃度不低于40%的乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，20目篩制濕 顆粒，50°C干燥至含水量為3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻， 即得助推層顆粒。
[0145] 壓片與包衣：在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，控制 片劑硬度為3?5kg，采用（3)所制包衣液在片芯外包制半透薄膜衣，控制薄膜衣增重為片 芯重量的10%。
[0146] 打孔與包防潮衣：采用激光打孔，在含藥層一側(cè)打一個(gè)孔徑為0. 4mm的釋藥小孔， 采用（4)所制包衣液包制防潮衣，防潮衣增重為含半透薄膜衣片芯重量的4%，即得。
[0147] 釋放度測定：同實(shí)施例1，結(jié)果見圖9和圖10。
[0148] 實(shí)施例6鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備
[0149] (1)含藥層
[0150] 鹽酸氨溴索 75g 聚維酮 53g 共聚維酮 21g 氧化鐵黃 Ig 硬脂酸鎂 1.2g 微粉娃膠 0.8g
[0151] (2)助推層
[0152] 聚維酮 43g 羧·甲基淀粉鈉 62g 氯化鈉 IOg 氧化鐵紅 1.4g 硬脂酸鎂 Ig 微粉娃肢 0.6g 共制成1000片，
[0153] (3)包衣液
[0154] 醋酸纖維素40g
[0155] 聚乙二醇 8g
[0156] 丙酮 適量
[0157] (4)防潮包衣液處方
[0158] 胃溶型包衣粉18g
[0159] 純化水 82g
[0160] 共制成 IOOg
[0161] 含藥層顆粒制備：按照所述配比稱取鹽酸氨溴索、聚維酮、共聚維酮、氧化鐵黃，粉 碎過120目篩，混合均勻，用濃度不低于40%的乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，20目篩制濕 顆粒，50°C干燥至含水量為3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻， 即得含藥層顆粒。
[0162] 助推層顆粒制備：按照所述配比稱取聚維酮、羧甲基淀粉鈉、氯化鈉、氧化鐵紅，粉 碎過120目篩，混合均勻，用濃度不低于40%的乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，20目篩制濕 顆粒，50°C干燥至含水量為3?5%，整粒，加入所述配比的硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻， 即得助推層顆粒。
[0163] 壓片與包衣：在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，控制 片劑硬度為3?5kg，采用（3)所制包衣液在片芯外包制半透薄膜衣，控制薄膜衣增重為片 芯重量的10%。
[0164] 打孔與包防潮衣：采用激光打孔，在含藥層一側(cè)打一個(gè)孔徑為0. 4mm的釋藥小孔， 采用（4)所制包衣液包制防潮衣，防潮衣增重為含半透薄膜衣片芯重量的4%，即得。
[0165] 釋放度測定：同實(shí)施例1，結(jié)果見圖11和圖12。
[0166] 實(shí)施例7鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備
[0167] (1)含藥層
[0168] 鹽酸氨溴索 75g 聚維酮 30g 共聚維酮 IOg 氯化枘 5g 氧化鐵黃 Ig 硬脂酸鍰 1.2g 微粉硅膠 0.8g
[0169] (2)助推層
[0170] 聚維酮 20g 羧甲基淀粉鈉 60g 氯化鈉 IOg 氧化鐵紅 1.4g 硬脂酸鏌 Ig 微粉娃肢 0.6g 共制成1000片，
[0171] (3)包衣液
[0172] 醋酸纖維素40g
[0173] 聚乙二醇 8g
[0174] 丙酮 適量
[0175] (4)防潮包衣液處方
[0176] 胃溶型包衣粉18g
[0177] 純化水 82g
[0178] 共制成 IOOg
[0179] 鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備方法同實(shí)施例1，區(qū)別僅在于，半透薄膜衣增重為 片芯重量的5% ;采用機(jī)械或激光打孔，在含藥層一側(cè)打一個(gè)孔徑為0. 2mm的釋藥小孔；防 潮衣增重為含半透薄膜衣片芯重量的3%。
[0180] 釋放度測定：同實(shí)施例1，結(jié)果見圖13和圖14。
[0181] 實(shí)施例8鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備
[0182] (1)含藥層
[0183] 鹽酸氨溴索 75g 聚維酮 70g 共聚維酮 25g 氯化鈉 15g 氧化鐵黃 Ig 硬脂酸鎂 1.2g 微粉娃膠 0.8g
[0184] (2)助推層
[0185] 聚維酮 50g 羧甲基淀粉鈉 80g 氯化鈉 15g 氧化鐵紅 1.4g 硬脂酸鎂 Ig 微粉娃肢 0.6g 共制成1000片，
[0186] (3)包衣液
[0187] 醋酸纖維素 40g
[0188] 聚乙二醇 8g
[0189] 丙酮 適量
[0190] (4)防潮包衣液處方
[0191] 胃溶型包衣粉18g
[0192] 純化水 82g
[0193] 共制成 100g，
[0194] 鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備方法同實(shí)施例1，區(qū)別僅在于，半透薄膜衣增重為 片芯重量的15%;采用機(jī)械或激光打孔，在含藥層一側(cè)打一個(gè)孔徑為I. 2mm的釋藥小孔；包 制防潮衣，防潮衣增重為含半透薄膜衣片芯重量的5%。
[0195] 釋放度測定：同實(shí)施例1，結(jié)果見圖15和圖16。
【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，其特征在于，包括：由含藥層和助推層組成的片芯， 在片芯外包有半透薄膜衣，在半透薄膜衣表面有一個(gè)或多個(gè)釋藥小孔，包防潮衣；其中，所 述含藥層由藥物活性成分鹽酸氨溴索、助懸劑、促滲劑、滲透壓活性物質(zhì)、粘合劑、著色劑和 潤滑劑組成；所述助推層由促滲劑、高分子溶脹材料、滲透壓活性物質(zhì)、著色劑、粘合劑和潤 滑劑組成；所述半透薄膜衣由薄膜材料、增塑劑、致孔劑和溶劑組成。
2. 按照權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，其特征在于，各組分的重量份為： (1) 含藥層：鹽酸氨溴索75份，助懸劑30?70份，促滲劑10?25份，滲透壓活性物 質(zhì)5?15份，粘合劑適量，著色劑1份，潤滑劑1?2份； (2) 助推層：促滲劑20?50份，高分子溶脹材料60?80份，滲透壓活性物質(zhì)10?15 份，著色劑1?2份，粘合劑適量，潤滑劑1?2份； (3) 半透薄膜衣：薄膜材料40份，增塑劑0?10份，致孔劑0?10份，溶劑適量； (4) 防潮衣：胃溶型包衣粉18份，純化水82份； 優(yōu)選的，各組分的重量份為： (1) 含藥層：鹽酸氨溴索75份，助懸劑40?65份，促滲劑12?21份，滲透壓活性物 質(zhì)8?11份，粘合劑適量，著色劑1份，潤滑劑1?2份； (2) 助推層：促滲劑20?43份，高分子溶脹材料62?78份，滲透壓活性物質(zhì)10?15 份，著色劑1?2份，粘合劑適量，潤滑劑1?2份； (3) 半透薄膜衣：薄膜材料40份，增塑劑0?10份，致孔劑0?10份，溶劑適量； (4) 防潮衣：胃溶型包衣粉18份，純化水82份； 最優(yōu)選的，各組分的重量份為： (1) 含藥層：鹽酸氨溴索75份，助懸劑53份，促滲劑21份，滲透壓活性物質(zhì)8份，粘合 劑適量，著色劑1份，潤滑劑2份； (2) 助推層：促滲劑43份，高分子溶脹材料62份，滲透壓活性物質(zhì)10份，著色劑1. 4 份，粘合劑適量，潤滑劑1.6份； (3) 半透薄膜衣：薄膜材料40份，增塑劑或致孔劑8份，溶劑適量； (4) 防潮衣：胃溶型包衣粉18份，純化水82份。
3. 按照權(quán)利要求1或2所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，其特征在于：所述助懸劑選 自聚維酮、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚氧乙烯或海藻酸鈉中的任意一種或多種，優(yōu)選 為聚維酮。
4. 按照權(quán)利要求1或2所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，其特征在于：所述促滲劑選 自共聚維酮、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆、阿拉伯膠、羧甲基淀粉鈉、聚維酮或卡波姆中的任 意一種或多種，優(yōu)選為共聚維酮。
5. 按照權(quán)利要求1或2所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，其特征在于：所述高分子溶 脹材料選自聚氧乙烯、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素或甲基纖維素中的 任意一種或多種，優(yōu)選為羧甲基淀粉鈉。
6. 按照權(quán)利要求1或2所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，其特征在于：所述滲透壓活 性物質(zhì)選自氯化鈉、乳糖、蔗糖、甘露醇、果糖或葡萄糖的任意一種或多種，優(yōu)選為氯化鈉。
7. 按照權(quán)利要求1或2所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，其特征在于：所述薄膜材料 選自乙基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類或羥丙甲基纖維素的任意一種，優(yōu)選為醋酸纖 維素；所述致孔劑選自聚乙二醇、聚維酮、甘露醇、蔗糖或羥丙甲基纖維素中的任意一種或 多種，優(yōu)選為聚乙二醇；所述增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三 乙酯、聚乙二醇或聚維酮中的任意一種或多種，優(yōu)選聚乙二醇。
8. 按照權(quán)利要求1或2所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，其特征在于：所述含藥層和 助推層的重量比為1 :〇. 5?1. 5 ;優(yōu)選為1 :0. 5?1. 0 ;最優(yōu)選為1 :0. 7。
9. 按照權(quán)利要求1或2所述的鹽酸氨溴索滲透泵控釋片，其特征在于：所述半透薄膜 衣重量為片芯重量的5 %?15 %，優(yōu)選為10 %;防潮衣增重為含半透薄膜衣片芯重量的3? 5%，優(yōu)選為4% ;所述一個(gè)或多個(gè)釋藥小孔為分布于含藥層一側(cè)的一個(gè)釋藥小孔或分別分 布于含藥層和助推層兩側(cè)各一個(gè)或一個(gè)以上釋藥小孔；所述釋藥小孔由機(jī)械或激光方式所 制，孔徑為0. 2?1. 2mm，優(yōu)選為0. 4mm。
10. -種權(quán)利要求1或2所述鹽酸氨溴索滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于，包括 以下步驟： (1) 含藥層顆粒制備：按照所述配比稱取鹽酸氨溴索、助懸劑、促滲劑、滲透壓活性物 質(zhì)和著色劑，粉碎，過篩，混合均勻，用乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，制濕顆粒，干燥，整 粒，加入所述配比的潤滑劑，混合均勻，即得含藥層顆粒； (2) 助推層顆粒制備：按照所述配比稱取促滲劑、高分子溶脹材料、滲透壓活性物質(zhì)和 著色劑，粉碎，過篩，混合均勻，用乙醇溶液配制的粘合劑制軟材，制濕顆粒，干燥，整粒，加 入所述配比的潤滑劑，混合均勻，即得助推層顆粒； (3) 壓片與包衣：在雙層壓片機(jī)上將含藥層顆粒與助推層顆粒壓制成雙層片芯，控制 片劑硬度為3?5kg，在片芯外包制半透薄膜衣，半透薄膜衣增重為片芯重量的5-15% ; (4) 打孔與包防潮衣：采用機(jī)械或激光打孔，在含藥層一側(cè)打一個(gè)孔徑為0. 2?1. 2mm 的釋藥小孔；包制防潮衣，防潮衣增重為含半透薄膜衣片芯重量的3?5%，即得。
【文檔編號(hào)】A61K47/32GK104434861SQ201410660554
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月18日
【發(fā)明者】張亮亮, 何勇, 楊賢龍, 吳宗好 申請(qǐng)人:合肥華方醫(yī)藥科技有限公司