一種爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡，包括磷脂雙分子層膜、氣體和載爭(zhēng)光霉素的白蛋白納米粒，其中氣體和載爭(zhēng)光霉素的白蛋白納米粒均包裹在磷脂雙分子層膜內(nèi)部。本發(fā)明具有相對(duì)較高的載藥量和包封率，可提高靶位的血藥濃度，延長(zhǎng)藥物在靶位的作用時(shí)間，減少藥物降解，提高藥物穩(wěn)定性，并且納米粒具有促進(jìn)藥物的選擇性分布，利于傳遞藥物進(jìn)入病變組織，可以增加藥效并減少毒副作用。本發(fā)明還公開了這種脂質(zhì)微泡的制備方法，制備工藝簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化，制備過(guò)程不涉及化學(xué)反應(yīng)，未采用毒性大的有機(jī)溶劑，安全性高，環(huán)境友好性強(qiáng)。
【專利說(shuō)明】一種爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及爭(zhēng)光霉素，具體涉及爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 爭(zhēng)光霉素又叫平陽(yáng)霉素、博來(lái)霉素，為光譜抗腫瘤藥物。爭(zhēng)光霉素對(duì)鱗狀上皮細(xì)胞 癌、宮頸癌和腦癌都有效。研究表明，服用爭(zhēng)光霉素會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、口腔炎、皮膚反應(yīng)、 藥物熱、食欲減退、脫發(fā)、色素沉著、指甲變色、手足指趾紅斑、硬結(jié)、腫脹及脫皮等常見副反 應(yīng)，而且會(huì)導(dǎo)致肺炎樣癥狀及肺纖維化癥狀。由于口服無(wú)效，臨床上采用肌內(nèi)或靜脈注射。
[0003] 靶向研究的出現(xiàn)給爭(zhēng)光霉素的大量使用帶來(lái)了新的可能性，靶向給藥的關(guān)鍵是高 效、低毒且具有良好生物相容性的藥物載體。靶向給藥系統(tǒng)發(fā)展的趨勢(shì)是利用脂質(zhì)體作為 藥物載體，其中脂質(zhì)體由于可體內(nèi)降解、無(wú)毒、無(wú)免疫抑制作用等特點(diǎn)，作為藥物載體越來(lái) 越受到人們的重視。但是脂質(zhì)體也存在很多的局限性，如靶向性不明顯，包封率較低，易滲 透。尤其是到達(dá)靶位后釋藥緩慢，往往很難達(dá)到有效治療濃度。
[0004] 隨著超生顯影技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)微泡能夠顯著改善超生圖像的對(duì)比質(zhì)量，由 此發(fā)展出中間含氣的超生微泡作為超生造影劑。超生造影劑作為增強(qiáng)心肌、肝、腦等實(shí)質(zhì)器 官的二維超生顯像和血流多普勒效應(yīng)，明顯提高超生對(duì)于病變區(qū)形態(tài)的分辨能力。
[0005] 盡管微泡在造影劑方面的研究日趨成熟，但是將微泡作為一種新型的藥物載體來(lái) 研究并不多見。盡管微泡在靶向給藥及促進(jìn)藥物在靶部位的吸收具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但存在 很多目前無(wú)法克服的技術(shù)難題：如微泡作為藥物載體，其載藥量較低，造成輸送到靶位的藥 物濃度較低，對(duì)藥物來(lái)說(shuō)不足以產(chǎn)生有效的藥理作用等。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷，本發(fā)明提供一種爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡。
[0007] 本發(fā)明的另一目的是提供一種爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：
[0009] -種爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡，其特征在于：所述脂質(zhì)微泡包括磷脂雙分子層膜、氣體和 載爭(zhēng)光霉素的白蛋白納米粒；所述氣體和載爭(zhēng)光霉素的白蛋白納米粒均包裹在磷脂雙分子 層膜內(nèi)部。
[0010] 所述白蛋白為牛血清白蛋白。
[0011] 發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，制備的爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡，容易出現(xiàn)外殼較硬，彈性相對(duì) 差，在超聲時(shí)空化作用效應(yīng)弱，不能被低能量超聲所擊碎，倘若加大超聲能量又會(huì)造成正常 組織損傷。
[0012] 上述磷脂優(yōu)選天然磷脂。
[0013] 在滿足脂質(zhì)微泡容易被超聲擊破的情況下，發(fā)明人在研究中還發(fā)現(xiàn)，爭(zhēng)光霉素脂 質(zhì)微泡中氣體的選擇有很大的講究，一旦控制不好就容易出現(xiàn)：微泡里的氣體擴(kuò)散很快，球 壁塌陷而迅速失去聲反射性，并且不能隨血液分布全身，從而一定程度上影響爭(zhēng)光霉素的 治療效果。
[0014] 上述氣體以氮?dú)鉃榧选?br> [0015]在滿足脂質(zhì)微泡容易被超聲擊破的情況下，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，若控制不好，制得的爭(zhēng) 光霉素脂質(zhì)微泡在體內(nèi)的傳輸效率緩慢，藥物起效時(shí)間相對(duì)較慢，從而一定程度上影響爭(zhēng) 光霉素的用藥。
[0016]進(jìn)一步，天然磷脂優(yōu)選蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂和磷脂酰乙醇胺中的一種或幾種 混合。
[0017]所述的白蛋白納米粒包括表面有修飾葉酸、甘草次酸的載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米 粒，和表面沒(méi)有修飾的載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒。
[0018] 上述爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡的制備方法，包括載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米?；鞈乙旱闹苽?和包裹載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒脂質(zhì)微泡的制備。
[0019]載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米?；鞈乙旱闹苽洌?br> [0020] 分別配制白蛋白水溶液和爭(zhēng)光霉素的乙醇溶液，然后將爭(zhēng)光霉素乙醇溶液緩慢滴 加到白蛋白水溶液中，然后加入戊二醛，攪拌固化，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，即得載藥白蛋白納 米粒混懸液。
[0021] 包裹載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒脂質(zhì)微泡的制備：
[0022] 將磷脂、甘油和磷酸鹽緩沖液按比例混合，再加入適量步驟1中制得的白蛋白納 米?；鞈乙翰⒓訜幔缓蟪淙霘怏w振蕩，制得包裹載藥白蛋白納米粒的脂質(zhì)微泡。
[0023] 上述爭(zhēng)光霉素的用量為臨床處方量。本發(fā)明使用戊二醛為固化劑，其用量為本領(lǐng) 域技術(shù)人員根據(jù)實(shí)際情況確定。
[0024] 發(fā)明人在實(shí)際過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，在采用上述制備方法制備脂質(zhì)微泡過(guò)程中，若控制不 好，易使得制得的爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡易滲漏，穩(wěn)定性差，保存時(shí)間短，從而嚴(yán)重影響爭(zhēng)光霉 素脂質(zhì)微泡的用藥效果。
[0025] 優(yōu)選地，上述白蛋白水溶液的濃度為0. 8%?5%;戊二醛的濃度為0. 2%?0. 3%; 磷脂、甘油和磷酸鹽緩沖液的比例為55?60 : 5?8 : 100。
[0026]進(jìn)一步，在保證制得的爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡不易滲漏，穩(wěn)定性好的情況下，發(fā)明人在 研究中還發(fā)現(xiàn)，若控制不好，易出現(xiàn)制得的脂質(zhì)微泡包封率低的技術(shù)問(wèn)題。
[0027] 更優(yōu)選地，上述白蛋白水溶液的濃度為0.8%?5%;戊二醛的濃度為0.2%? 0.3%;磷脂、甘油和磷酸鹽緩沖液的比例為55?60 : 5?8 : 100;爭(zhēng)光霉素的乙醇溶液 加入到白蛋白水溶液中的滴速控制在〇. 1?6mL/min。
[0028] 上述百分比為重量百分比。磷脂、甘油與磷酸鹽緩沖液的比例為質(zhì)量比。
[0029]最優(yōu)選地，上述白蛋白水溶液的濃度為0. 8%?5%;戊二醛的濃度為0. 25%;磷 月旨、甘油和磷酸鹽緩沖液的比例為55?60 : 5?8 : 100;爭(zhēng)光霉素的乙醇溶液加入到白 蛋白水溶液中的滴速控制在〇. 5?3mL/min。
[0030]在保證包封效率的基礎(chǔ)上，發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，震蕩時(shí)間與加熱時(shí)間控制不好 會(huì)帶來(lái)制得的爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡的粒徑不均勻，從而一定程度上影響脂質(zhì)微泡透過(guò)體內(nèi)膜 的比例及效率。
[0031]進(jìn)一步，上述制備方法優(yōu)選白蛋白水溶液的濃度為0. 8%?5% ;戊二醛的濃度為 0.25%;磷脂、甘油和磷酸鹽緩沖液的比例為55?60 : 5?8 : 100;爭(zhēng)光霉素的乙醇溶 液加入到白蛋白水溶液中的滴速控制在0. 5?3mL/min;充入氣體后震蕩的時(shí)間為5-300S;加熱時(shí)間為2?3h。
[0032] 具體的說(shuō)，一種爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡的制備方法，包括如下步驟：
[0033] 1)載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米?；鞈乙旱闹苽洌?br> [0034] 分別配制濃度為0. 8%?5%白蛋白水溶液和爭(zhēng)光霉素的乙醇溶液，然后將爭(zhēng)光 霉素乙醇溶液以0. 5?3mL/min滴加到白蛋白水溶液中，然后加入適量濃度為0. 25%的戊 二醛，攪拌固化，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，即得載藥白蛋白納米粒混懸液。
[0035] 2)包裹載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒脂質(zhì)微泡的制備：
[0036] 將磷脂、甘油和磷酸鹽緩沖液按55?60:5?8:100的比例混合，再加入適量 步驟1中制得的白蛋白納米?；鞈乙翰⒓訜??3h，然后充入氮?dú)鈾C(jī)械法振蕩30s?50s， 制得包裹載藥白蛋白納米粒的脂質(zhì)微泡。
[0037] 上述載爭(zhēng)光霉素白蛋白脂質(zhì)微泡直徑為4?7微米。
[0038] 本發(fā)明所得的微泡可靜注用于臨床，或者制成凍干粉針劑用于臨床。
[0039] -種爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟：
[0040] 1)載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米?；鞈乙旱闹苽洌?br> [0041] 分別配制濃度為0. 8%?5%白蛋白水溶液和爭(zhēng)光霉素的乙醇溶液，然后將爭(zhēng)光 霉素乙醇溶液以0. 5?3mL/min滴加到白蛋白水溶液中，然后加入適量濃度為0. 25%的戊 二醛，攪拌固化，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，即得載藥白蛋白納米?；鞈乙?。
[0042] 2)包裹載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒脂質(zhì)微泡的制備：
[0043] 將磷脂、甘油和磷酸鹽緩沖液按55?60:5?8:100的比例混合，再加入適量 步驟1中制得的白蛋白納米粒混懸液并加熱2?3h，然后充入氮?dú)鈾C(jī)械法振蕩30s?50s， 制得包裹載藥白蛋白納米粒的脂質(zhì)微泡。
[0044] 3)、預(yù)凍：把分裝好的爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡放入凍干箱內(nèi)隔板上，在手動(dòng)界面中，設(shè) 板層溫度為〇°C、Imin (開啟電加熱），進(jìn)箱完畢后，待制品達(dá)到I°C以下保持60min ;打開兩 個(gè)壓縮機(jī)，設(shè)板溫-40°C、lmin，使制品在-35°C以下保持60min ;設(shè)板溫-lit：、60min，待制 品達(dá)-ire時(shí)，使制品在-ire保持60min;設(shè)板溫-38°c、lmin，使制品在-35°c以下保持 60min〇
[0045]4)、一次干燥（升華干燥）
[0046] 對(duì)后箱制冷，待后箱溫度達(dá)-40°C時(shí)，開啟真空泵，2s后開小蝶閥，對(duì)后箱抽真空。
[0047] 待后箱真空彡90Pa時(shí)，開中隔閥，待前箱真空彡12pa時(shí)，設(shè)定導(dǎo)熱油溫度為0°C， 有限量泄露為8 ± 2pa，對(duì)制品加熱180min，設(shè)定導(dǎo)熱油溫度為KTC，有限量泄露為8 ± 2pa， 至制品完全抽白。整個(gè)升華過(guò)程中，前、后箱真空度應(yīng)< 30Pa，制品溫度< -20°C，冷凝器溫 度< -50°C。如出現(xiàn)異常情況應(yīng)減慢加熱速度、停止加熱或降低板溫。
[0048]5)、二次干燥（解析干燥）
[0049] 設(shè)定板層溫度為20°C，待制品溫度越過(guò)-25?-20°C溫度段后，打開有限量泄漏 20±5(彡30Pa)，使制品溫度迅速上升到20°C后，關(guān)閉有限量泄漏，恒溫干燥5小時(shí)以上。
[0050] 整個(gè)過(guò)程中，冷阱溫度應(yīng)彡-50°C。恒溫階段前、后箱真空為彡5Pa。
[0051] 本發(fā)明的有益效果：
[0052] 本發(fā)明為載藥超聲微泡給藥系統(tǒng)，進(jìn)入體內(nèi)后，體表采用超聲輻射，使微泡定向爆 破，在體內(nèi)靶部位釋放藥物；同時(shí)微泡的爆破可以造成"聲孔效應(yīng)"，增強(qiáng)局部微血管和細(xì)胞 膜通透性，促進(jìn)藥物滲透，從而實(shí)現(xiàn)藥物的靶向給藥。
[0053] 本發(fā)明選用的天然磷脂能清除自由基，延緩機(jī)體衰老；改善脂類代謝，防治靜動(dòng)脈 硬化，參與組成細(xì)胞膜，增強(qiáng)免疫功能，促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)，提高大腦活力。
[0054] 本發(fā)明與將納米粒吸附或連接于微泡表面的系統(tǒng)相比，本發(fā)明首次制備包裹載藥 白蛋白納米粒的脂質(zhì)微泡，將載藥白蛋白納米粒包裹于微泡脂膜內(nèi)部，可在體表超聲輻照 下在體內(nèi)精確定位爆破，釋放出其包裹的白蛋白納米粒，從而提高納米粒的革巴向給藥效率。
[0055] 本發(fā)明具有相對(duì)較高的載藥量和包封率，可提高靶位的血藥濃度，延長(zhǎng)藥物在靶 位的作用時(shí)間，減少藥物降解，提高藥物穩(wěn)定性，并且納米粒具有促進(jìn)藥物的選擇性分布， 利于傳遞藥物進(jìn)入病變組織，可以增加藥效并減少毒副作用。
[0056] 本發(fā)明采用的制備方法可顯著提高微泡的載藥量，降低藥物的降解，實(shí)現(xiàn)藥物在 靶位的緩釋，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，增加了藥物的療效；本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，制備過(guò)程不涉 及化學(xué)反應(yīng)，未采用毒性大的有機(jī)溶劑，安全性高，環(huán)境友好性強(qiáng)，易于工業(yè)化。
[0057] 本發(fā)明制備的爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡凍干粉針極大地方便了藥物的貯藏與運(yùn)輸，保存 時(shí)間大大延長(zhǎng)。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】：
[0058] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1所制備的載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒脂質(zhì)微泡的光學(xué)顯微鏡 (400倍）下的圖像。
[0059] 圖2為本發(fā)明制備的載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒和氮?dú)獾闹|(zhì)微泡的示意圖。
[0060] 圖3為本發(fā)明制備的包載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒和氮?dú)獾闹|(zhì)微泡的粒徑分析 圖。
[0061] 圖4為本發(fā)明制備的包載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒和氮?dú)獾闹|(zhì)微泡的體外顯影 圖。
[0062] 圖5為本發(fā)明制備的包載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒和氮?dú)獾闹|(zhì)微泡的兔肝臟顯 影圖。
[0063] 圖6為本發(fā)明制備的包載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒和氣氣的脂質(zhì)微泡在超聲如后 的體外釋放情況。

【具體實(shí)施方式】：
[0064] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述，但本發(fā)明并不僅限于下述實(shí)施例。
[0065] 實(shí)施例1
[0066] 1)、卵磷脂混合液的制備
[0067] 將蛋黃卵磷脂：甘油：磷酸鹽緩沖液以6 : 58 : 100的比例混合均勻，以質(zhì)量百 分比計(jì)。
[0068] 2)、爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒的制備
[0069] 采用去溶劑化法制備爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒，精密稱取20mg牛血清白蛋白溶于 2mL水中，另稱取40mg爭(zhēng)光霉素溶于12mL無(wú)水乙醇中，以lmL/min的體積流量將爭(zhēng)光霉素 乙醇溶液滴加到白蛋白水溶液中，加入IOOmL濃度為0. 25%的戊二醛，避光攪拌4h固化，于 35°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，即得爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒混懸液，結(jié)果見圖1。離心法測(cè)得其包 封率為88. 48%。
[0070] 3)、載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒脂質(zhì)微泡的制備
[0071] 取步驟1制得的卵磷脂混合液4mL與步驟2制得的爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒ImL混 合均勻，加熱培養(yǎng)2個(gè)小時(shí)，然后充入氮?dú)庵溜柡秃蟛捎脵C(jī)械振蕩法震蕩30s，制得載爭(zhēng)光 霉素白蛋白納米粒的脂質(zhì)微泡。將所得微泡于光學(xué)顯微鏡下觀察，結(jié)果見圖2。
[0072] 4)載藥微泡的粒徑分析
[0073] 采用馬爾文MS2000激光粒度儀測(cè)定載藥微泡的粒徑分布。
[0074] 將制備得到的爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡加到裝有800ml經(jīng)超聲脫氣的純化水的燒杯中， 置于MS2000激光粒度儀，2500rpm、超聲強(qiáng)度15、時(shí)間2min分散處理，檢測(cè)粒徑分布，所得微 泡的粒徑分布圖見圖3。
[0075] 5)、將制得的載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒脂質(zhì)微泡用水囊包裹，測(cè)定其顯影效果。結(jié) 果表明本發(fā)明制備的微泡具有良好的體外顯影效果（圖4)。
[0076] 6)、新西蘭大白兔肝臟顯影
[0077] 以新西蘭大白兔（新西蘭大白兔來(lái)源于重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心）為實(shí)驗(yàn)對(duì) 象，應(yīng)用速眠新II型（lmL/Kg)肌肉注射麻醉大白兔后，仰臥位固體，采用自身前后對(duì)照的 方法，造影前，將ImL的載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒脂質(zhì)微泡，經(jīng)兔耳緣靜脈注入兔體內(nèi)，觀 察兔肝臟部位的顯影效果。結(jié)果表明本發(fā)明制備的微泡具有良好的體內(nèi)顯影效果（見圖 5)。
[0078] 7)、體外超聲釋放
[0079] 應(yīng)用透析袋法，考察制得的載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒脂質(zhì)微泡在超聲或不加超聲 情況下不同時(shí)間點(diǎn)的爭(zhēng)光霉素累計(jì)釋放率（見圖6)。結(jié)果表明在超聲作用下，微泡的釋藥 速率大大提高，證明該微泡具有良好的超聲響應(yīng)性，在超聲作用下，脂膜破裂，釋放其包裹 的爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒，釋藥速率大大提高。
[0080] 對(duì)比例1
[0081] 將實(shí)施例1中的氮?dú)鈸Q成空氣、氧氣或六氟化硫，其余與實(shí)施例1相同。制得的脂 質(zhì)微泡在超聲條件下發(fā)現(xiàn)，聲反應(yīng)弱，24h釋藥總量不足70 %。
[0082] 實(shí)施例2-10,按照以下參數(shù)運(yùn)行，其他同實(shí)施例1，所述累積釋放率實(shí)驗(yàn)為加超聲 的情況下檢測(cè)。
[0083]

【權(quán)利要求】
1. 一種爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡，其特征在于：所述脂質(zhì)微泡包括磷脂雙分子層膜、氣體和 載爭(zhēng)光霉素的白蛋白納米粒；所述氣體和載爭(zhēng)光霉素的白蛋白納米粒均包裹在磷脂雙分子 層膜內(nèi)部；所述白蛋白為牛血清白蛋白。
2. 如權(quán)利要求1所述的爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡，其特征在于：所述磷脂為天然磷脂。
3. 如權(quán)利要求2所述的爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡，其特征在于：所述天然磷脂為蛋黃卵磷脂、 大豆卵磷脂和磷脂酰乙醇胺中的一種或幾種混合。
4. 如權(quán)利要求1所述的爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡，其特征在于：所述氣體為氮?dú)狻?br> 5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述爭(zhēng)光霉素脂質(zhì)微泡的制備方法，其特征在于：包括以下 步驟： 1) 載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米?；鞈乙旱闹苽洌? 分別配制白蛋白水溶液和爭(zhēng)光霉素的乙醇溶液，然后將爭(zhēng)光霉素乙醇溶液緩慢滴加到 白蛋白水溶液中，然后加入戊二醛，攪拌固化，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，即得載藥白蛋白納米粒 混懸液； 2) 包裹載爭(zhēng)光霉素白蛋白納米粒脂質(zhì)微泡的制備： 將磷脂、甘油和磷酸鹽緩沖液按55?60 : 5?8 : 100的比例混合，再加入適量步驟 1)中制得的白蛋白納米?；鞈乙翰⒓訜?，然后充入氣體振蕩，制得包裹載藥白蛋白納米粒 的脂質(zhì)微泡，所述比例為重量百分比。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述白蛋白水溶液的濃度為0. 8%? 5% ;戊二醛的濃度為0. 2%?0. 3% ;磷脂、甘油和磷酸鹽緩沖液的比例為55?60 : 5? 8 : 100。
7. 如權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于：所述白蛋白水溶液的濃度為 0. 8%?5% ;戊二醛的濃度為0. 2%?0. 3% ;磷脂、甘油和磷酸鹽緩沖液的比例為55? 60 : 5?8 : 100;爭(zhēng)光霉素的乙醇溶液加入到白蛋白水溶液中的滴速控制在0.1?6mL/ min〇
8. 如權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于：所述白蛋白水溶液的濃度為 0.8%?5%;戊二醛的濃度為0.25%;磷脂、甘油和磷酸鹽緩沖液的比例為55?60 : 5? 8 : 100;爭(zhēng)光霉素的乙醇溶液加入到白蛋白水溶液中的滴速控制在0.5?3mL/min。
9. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述氣體充入后震蕩的時(shí)間為5-300s。
10. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述加熱時(shí)間為2?3h。
【文檔編號(hào)】A61K9/127GK104324005SQ201410550781
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月9日
【發(fā)明者】唐春林 申請(qǐng)人:唐春林