N-苯甲酰基-星孢素的多晶型形式iii和iv的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及N-苯甲?；?星孢素的多晶型形式III和IV。本發(fā)明涉及N-苯甲?；擎咚氐木蜪II和晶形IV。N-苯甲?；擎咚匾卜Q為米哚妥林或PKC412。
【專利說明】N-苯甲?；?星孢素的多晶型形式I I I和IV
[0001] 本申請(qǐng)為2010年11月29日提交的、發(fā)明名稱為"N-苯甲?；?星孢素的多晶型 形式III和IV"的PCT申請(qǐng)PCT/EP2010/068359的分案申請(qǐng)，所述PCT申請(qǐng)進(jìn)入中國國家 階段的日期為2012年5月30日，申請(qǐng)?zhí)枮?01080054097. 4。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及N-苯甲?；擎咚氐男碌木魏椭苽溥@些晶形的方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 蛋白激酶C(下文縮寫為PKC)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵酶之一，且其在細(xì)胞 增殖和分化的控制中具有關(guān)鍵作用。PKC是一個(gè)絲氨酸/蘇氨酸激酶的家族。
[0004] 已經(jīng)鑒定了至少12種PKC的同工型，基于其結(jié)構(gòu)和對(duì)底物的要求，它們通常被分 為三類。最近在研究蛋白酪氨酸激酶抑制劑PKC412對(duì)攜有FLT3蛋白突變的AML患者的作 用的臨床試驗(yàn)中獲得了充滿希望的結(jié)果。
[0005] 米哚妥林是以下結(jié)構(gòu)的 N-[(9S，10R，11R，13R)-2,3, 10, 11，12, 13-六氫-10-甲 氧基-9-甲基-1-氧代-9, 13-橋氧-1H，9H-二吲哚并[l，2,3-gh:3'，2'，Γ -Im]吡咯并 [3, 4-j] [1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. N-苯甲?；擎咚氐木蜪II，其在波長(zhǎng)1.54060 A在衍射角2Θ為5. 3、6. 9、 7. 9、15. 9±0. 2°處顯示X-射線衍射峰。
2. 依據(jù)權(quán)利要求1的晶形III，其還在波長(zhǎng)1.54060 A在衍射角2 Θ為5. 3、6.9、7. 9、 13. 7、15· 9、18· 7、20· 1±0· 2° 處顯示 X-射線衍射峰。
3. 依據(jù)權(quán)利要求1或2的晶形III，其具有206± KTC的熔點(diǎn)Tm,其通過差示掃描量熱 法DSC測(cè)定。 4. N-苯甲?；擎咚氐木蜪V，其在波長(zhǎng)1.54060 A在衍射角2Θ為10. 0、12.0、 15. 8±0. 2°處顯示X-射線衍射峰。
5. 依據(jù)權(quán)利要求4的晶形IV，其還在波長(zhǎng)1.54060 A在衍射角2Θ為7. 9、10.0、 12. 0、12. 9、13. 5、15. 8、17. 8±0· 2° 處顯示 X-射線衍射峰。
6. 依據(jù)權(quán)利要求4或5的晶形IV，其具有215± KTC的熔點(diǎn)Tm,其通過差示掃描量熱 法DSC測(cè)定。
7. 制備N-苯甲?；擎咚氐木蜪II或晶形IV的方法，其包括以下步驟： (i) 向用于結(jié)晶的容器中提供N-苯甲?；擎咚卦谒臍溥秽械娜芤? (ii) 在加工溫度Tp向在所述用于結(jié)晶的容器中的該溶液中加入壓縮的二氧化碳，其 中所述加工溫度范圍為20°C至60°C，和 (iii) 從所述用于結(jié)晶的容器中分離沉淀的結(jié)晶N-苯甲?；擎咚?。
8. 依據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中步驟（i)中制備的溶液中的N-苯甲?；擎咚氐臐舛?為lmg/ml至50mg/ml的在加工溫度Tp的溶解度。
9. 依據(jù)權(quán)利要求7或8的方法，其中將無定形N-苯甲酰基星孢素溶于四氫呋喃中以得 至IJ步驟⑴的溶液。
10. 依據(jù)權(quán)利要求7至9中任意一項(xiàng)的方法，其中壓縮的二氧化碳處于超臨界狀態(tài)。
11. 依據(jù)權(quán)利要求7至10中任意一項(xiàng)的方法，其中步驟（ii)的加工溫度Tp范圍為 20°C至 60°C。
12. 依據(jù)權(quán)利要求7至11中任意一項(xiàng)的方法，其中步驟（ii)的加工溫度Tp范圍為 23°C至 45°C。
13. 藥物組合物，其包含依據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的N-苯甲?；擎咚氐木?III和/或依據(jù)權(quán)利要求5至8中任意一項(xiàng)的N-苯甲?；擎咚氐木蜪V以及至少一種 可藥用賦形劑。
14. 依據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的N-苯甲?；擎咚氐木蜪II和/或依據(jù)權(quán)利 要求5至8中任意一項(xiàng)的N-苯甲?；擎咚氐木蜪V在通過熔體擠出制備藥物組合物中 的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P35/02GK104211717SQ201410345641
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2010年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2009年11月30日
【發(fā)明者】R·塔庫爾 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司