吲哚衍生物及其在藥物上的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一些吲哚衍生物或其立體異構體，互變異構體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽或前藥，用于治療阿爾茨海默癥。本發(fā)明還公開了含有這樣的化合物的藥物組合物和使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物治療阿爾茨海默癥的方法。
【專利說明】吲哚衍生物及其在藥物上的應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領域并且涉及用于治療阿爾茨海默癥的化合物、包含所述化合物 的組合物及其用途和使用方法。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可以作為5-肌 6拮抗劑的 吲哚衍生物。

【背景技術】
[0002] 多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、抑郁等均與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT)或血清 素的紊亂有關。作為腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT)的功能是通 過被稱為5-%，5-HT 2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6和5-HT7的大量受體家族介導的?；谀X 中高水平的5-HT6受體mRNA，已經(jīng)提出5-HT 6受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理學和治療 中發(fā)揮作用。具體而言，已經(jīng)確定5-HT6選擇性配體對某些CNS病癥有潛在治療作用，例如 帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、強迫癥、偏頭痛、阿爾 茨海默癥（認知記憶增強）、睡眠障礙、進食障礙如食欲缺乏和食欲過盛、驚恐發(fā)作、ADHD、 注意力缺陷障礙、濫用藥物例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜草類引起的脫隱性腦綜 合征、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷或頭部損傷有關的病癥如腦積水。預計所述化合物還可 用于治療某些胃腸類疾病如功能性腸病。（參見例如R〇th，B.L.等，J.Pharmacol.Exp. Ther.，268,1403-14120 頁（1994)、Sibley，D. R?等，Mol,Pharmacol.，43, 320-327(1993)、 A. J. Sleight 等，Neurotransmission,11,1-5(1995)和 Sleight, A. J.等，Serotonin ID Research Alert, 1997, 2 (3)，115-8)。研究發(fā)現(xiàn)，已知的5-HT6選擇性拮抗劑明顯地提高額 葉皮質(zhì)中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲腎上激素、多巴胺或5-HT 6的水平。這 種在記憶和認知過程中注意到的特定神經(jīng)化學物質(zhì)的選擇性升高強烈地表明了 5-HT6配體 在認知中的作用（Dawson，L.A. ;Nguyen，H.Q. ;Li，P. ,British Journal of Pharmacology， 2000,130 (I)，23-26)。用已知的選擇性5-HT6拮抗劑對動物的記憶和學習進行的研究有 一些積極的效果（Rogers，D. C. ;Hatcher，P. D. ;Hagan，J. J. , Society of Neuroscience， Abstracts，2000, 26,680)。5-HT6配體的相關潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意力 缺陷癥。因為5-HT 6拮抗劑看起來提高了黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑的活性，以及因為ADHD與 尾狀核中的異常有關（Ernst，M;Zametkin，A. J. ;Matochik，J.H. ;Jons，P.A. ;Cohen，R. M.，Journal of Neuroscience，1998,18 (5) ,5901-5907)，所以，5-HT6 拮抗劑可以治療注意 力缺陷癥。還已經(jīng)確定5_HT6拮抗劑是治療肥胖癥的潛在有用化合物。參見例如Bentley 等，Br. J. Pharmac. 1999,增刊 126 ;Bentley 等，J. Psychopharmacol. 1997,增刊 A64 :255 ; Wooley 等，Neuropharmacology2001，41 :210-129 和 TO02098878。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明涉及新的吲哚衍生物和治療阿爾茨海默癥的方法。本發(fā)明化合物或包含所 述化合物的藥物組合物對5_HT 6有較好的親和作用，特別是對阿爾茨海默癥有較好的治療 效果。
[0004] 一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I )所示的結構或式（I )所示結構的 立體異構體，互變異構體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽或前藥，
[0005]

【權利要求】
1?一種化合物，其為式（I)所示的結構或式（I)所示結構的立體異構體，互變異構 體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽或前藥，
其中： k為 0，1，2,3 或 4 ; m為 0，1，2,3 或 4 ; n為1，2或3 ; Y為CH或N; 當為單鍵時，X為CH或N，當=為雙鍵時，X為C; R1 為H，D，（V6 烷基，C3_8 環(huán)烷基，鹵代(V6 烷基，-C( = 0)R7, -C( = 0)0R7,C6_1Q 芳基， (V9雜芳基，C6_1(l芳基(V6烷基或Cg雜芳基Cm烷基； 各R2 和R3 獨立地為H，D，F(xiàn)，Cl，&，I，CN，N02,OH，NH2,S02C1，R7aR7N-，-C( = 0)R7,-C(= 0)NR7R7a，-0C( = 0)NR7R7a，-0C( = 0)0R7, -N(R7)C( = 0)NR7R7a，-N(R7)C( = 0)0R7a，-N(R7) C( = 0)-R7a，R7S( = 0)2-，HO-Ch烷基，烷基，R7S( =OXh烷基，R7R7aN-C(= 〇) -CV6 烷基，RfN-C^ 烷氧基，R7S( = 0) -CV6 烷氧基，R7R7aN-C( = 0) -CV6 烷氧基，C6_1Q 芳 基，Ci_9雜芳基，烷氧基，烷氨基，(V6烷基，鹵代(V6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C2_9雜 環(huán)基，c3_8環(huán)烷基，Ch烷硫基，C6_1(l芳氧基，C6_1(l芳硫基，C6_1(l芳基(^_6烷基，c6_1(l芳氨基， (V9雜芳基氨基，c6_1(l芳基(V6烷氨基，Ci_9雜芳基(^6烷氨基，Ci_9雜芳基氧基，Ci_9雜芳基 (V6烷基，c6_1(l芳基(^6烷氧基，Ci_9雜芳基(^6烷氧基，c2_9雜環(huán)基氧基，c2_9雜環(huán)基(^6烷 氧基，C2_9雜環(huán)基氣基或C2_9雜環(huán)基燒氣基； R4和R5各自獨立地為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，（V6烷基，C3_9環(huán)烷基，鹵代(^_6烷基，（V6 燒氧基或齒代Ci_6燒氧基； R6 為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，OH，NH2,S02C1，Ch烷基，C3_8 環(huán)烷基，(^_6 烷氧基，-C( = 0)R7, -C( = 0)0R7, -C( = 0)NR7R7a，C6_1Q 芳基或C6_1Q 芳基Ch烷基；和 各R7和R7a獨立地為H，D，(V6烷基，Cm雜烷基，(V6鹵代烷基，羥基，氨基，Cm烷氧基，C6_10C2_9 ^3^^,C3_8C6_10C2_9C3_8C6_10 基，C2_9雜環(huán)基氨基，C3_8環(huán)烷基氨基，Ci_9雜芳基或C3_8碳環(huán)基；當R7和R7a連在同一個氮原 子上，R7,R7a和與之相連的氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8個原子組成的環(huán)。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中，R1為H，D，(V4烷基，C3_6環(huán)烷基或C6_1(l芳基(V4 燒基。
3. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中，各R2和R3獨立地為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，CN， NH2, Ci_4燒基，C3_6環(huán)燒基，Ci_4燒氧基，C 2_4稀基，C2_4塊基或C6_ 1(l芳基。
4. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中，R4和R5各自獨立為H，D，Ch烷基，C3_6環(huán)烷 基，齒代Ci_4燒基或Ci_4燒氧基。
5. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中，R6為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，-COOH，（V4烷基，C3_6 環(huán)烷基，c6_1(l芳基或C6_1(l芳基Ch烷基。
6.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其為式（II)所示的結構或式（II)所示結構的立 體異構體，互變異構體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽或前藥， 其中：
k為 0，1，2,3 或 4 ; m為 0，1，2,3 或 4 ; n為1，2或3 ; R1為H，D，Ci_4烷基，C3_ 6環(huán)烷基，或C6_1(l芳基Ci_4烷基； 各R2 和R3 獨立為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，OH，NH2, (V4 烷基，C3_6 環(huán)烷基，(V4 烷氧基，C2_4 烯基，C2_4炔基或C6_1(l芳基； R4和R5各自獨立為H，D，k烷基，C3_6環(huán)烷基，鹵代Ch烷基或k烷氧基； R6 為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I或C6_1Q 芳基Ci_4 烷基。
7. 根據(jù)權利要求1或6所述的化合物，其中，R1為H，D，甲基，乙基，丙基，丁基，環(huán)丙基 或環(huán)丁基。
8. 根據(jù)權利要求1或6所述的化合物，其中，各R2和R3獨立為H，D，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN， 〇H，NH2，甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，環(huán)丙基或環(huán)丁基。
9. 根據(jù)權利要求1或6所述的化合物，其具有以下其中之一的結構：

互變異構體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽或前藥。
10. -種藥物組合物包含權利要求1-9任意一項所述的化合物，和藥學上可接受的載 體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
11. 根據(jù)權利要求10所述的藥物組合物，其中更進一步地包含附加治療劑，這些附加 治療劑為用于治療阿茨海默癥的藥物，用于神經(jīng)病癥的藥物或它們的組合。
12. 根據(jù)權利要求11所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是：多奈哌齊 (donepezil)，納美芬（nalmefene)，利培酮（risperidone)，維他命E(VitaminE)， SAM-760,AVN-211，AVN-101，RP-5063,tozadenant，PRX-3140,PRX-8066,SB-742457， naluzaton，Lu_AE58054，他克林（tacrinE)，卡巴拉?。╮ivastigmine)，加蘭他敏 (galantamine)，美金剛（memantine)，米他扎平（Mirtazapine)，文拉法辛（venlafaxine)， 去郁敏（desipramine)，去甲替林（nortriptyline)，唑卩比坦（zolpidem)，佐匹克隆 (zopiclone)，尼麥角林（nicergoline)，卩比拉西坦（piracetam)，司來吉蘭（selegiline)， 己酮可可堿（pentoxifylline)或他們的組合。
13. 權利要求1-9任意一項所述化合物或權利要求10-12任意一項所述的藥物組合物 在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防與5-HT6有關的疾病。
14. 根據(jù)權利要求13所述的用途，其中所述與5-HT6有關的疾病為CNS病癥。
15. 根據(jù)權利要求14所述的用途，其中所述的CNS病癥包括:ADHD，焦慮，與精神緊張 相關的疾病，精神分裂癥，強迫觀念與行為障礙，躁狂抑郁癥，神經(jīng)病癥，記憶障礙，注意力 缺陷障礙，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化，阿爾茨海默癥和亨廷頓舞蹈病。
16. 根據(jù)權利要求13所述的用途，其中所述與5-HT6有關的疾病為胃腸道病癥。
17. 根據(jù)權利要求13所述的用途，其中所述與5-HT6有關的疾病為肥胖癥。
【文檔編號】A61P25/14GK104276993SQ201410331513
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2014年7月11日 優(yōu)先權日:2013年7月12日
【發(fā)明者】張英俊, 金傳飛, 鐘文和, 陳康智, 張, 張時群 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司