6,11-雙環(huán)類的9-羥基衍生物的抗菌活性的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明披露了具有化學(xué)式(I)的化合物或它們的多種藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體：它們呈現(xiàn)出優(yōu)越的抗菌特性、特別是針對(duì)流感嗜血桿菌。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含上述化合物的藥用組合物，該組合物被用來(lái)給予需要抗生素治療的一位受試者。本發(fā)明還涉及通過(guò)給予一種包含本發(fā)明的化合物的藥用組合物對(duì)受試者體內(nèi)的細(xì)菌感染進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明進(jìn)一步揭示了包括用來(lái)制備本發(fā)明的化合物的方法。
【專利說(shuō)明】6, 11-雙環(huán)類的9-羥基衍生物的抗菌活性
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年5月8日、申請(qǐng)?zhí)枮?00980126252. 6、發(fā)明名稱為 "6, 11-雙環(huán)類的9-羥基衍生物的抗菌活性"的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)
[0003] 本申請(qǐng)要求2008年5月9日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/051,991的權(quán)益。通過(guò)引 用將以上申請(qǐng)的全部傳授內(nèi)容結(jié)合在此。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004] 本發(fā)明涉及具有抗菌活性的新穎的半合成大環(huán)內(nèi)酯類，這些大環(huán)內(nèi)酯在細(xì)菌傳染 的治療和預(yù)防中是有用的。更具體的是，本發(fā)明涉及sp 3C9氧化化合物、包含這類化合物的 組合物、以及使用它們的方法、連同用于制造這類化合物的方法。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 大環(huán)內(nèi)酯（包括紅霉素）的活性譜覆蓋了大多數(shù)與上下呼吸道感染有關(guān)的細(xì)菌種 類。
[0007] 14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類由于它們的總體療效、安全性以及沒(méi)有嚴(yán)重的副作用而為人所 熟知。然而，紅霉素在胃的酸性介質(zhì)中會(huì)快速降解為無(wú)活性的產(chǎn)物，導(dǎo)致低的生物利用率以 及胃腸道副作用。通過(guò)合成在酸性環(huán)境中更穩(wěn)定的衍生物，例如羅紅霉素、克拉仙霉素、以 及15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯阿奇霉素，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了紅霉素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改善。然而，所有這 些藥物（包括16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯）都存在一些缺陷。它們對(duì)于抗MLS B_鏈球菌（MLSB =大環(huán) 內(nèi)酯類-林可酰胺類抗生素-B類鏈陽(yáng)性菌素）都沒(méi)有活性并且除阿奇霉素之外，對(duì)流感嗜 血桿菌有較弱的活性。而且，近年來(lái)，肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素的抗藥性有顯著的增長(zhǎng)（5%至大 于40% )。在這些隔離群中對(duì)青霉素有有很高比例的交叉耐藥性，其中在一些地區(qū)中甚至 達(dá)到10%至40%的世界范圍的流行擴(kuò)散。
[0008] Kashimura等人已經(jīng)在發(fā)表于1991年11月11日的歐洲申請(qǐng)559896中披露了具 有一種三環(huán)堿性核結(jié)構(gòu)的6-0-甲基紅霉素衍生物。還有，Asaka等人已經(jīng)在于1992年4 月22日公開(kāi)的PCT申請(qǐng)W093/21200中披露了包含一種三環(huán)氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)的5-0-德糖 胺基紅霉內(nèi)酯（5H3 -desoaminylerythronolide)衍生物。
[0009] 在美國(guó)專利號(hào)5, 866, 549和6, 075, 011連同PCT申請(qǐng)W000/78773中已經(jīng)披露了 在6-0位置包含多種取代基的紅霉素衍生物。此外，Ma等人已經(jīng)描述了具有栓連到C-6位 置上的芳基的紅霉素衍生物（Ma et al.，J.Med Chem.，44，pp4137-4156(2001))。1997 年 3月20日公布的PCT申請(qǐng)W097/10251披露了對(duì)于制備6-0-甲基3-脫克拉定糖紅霉素衍 生物類（6H3iethyl3-descladinose erythromycin derivative)有用的中間體。在美國(guó) 專利號(hào) 5, 866, 549 和 6, 075, 011、6, 878, 691、7, 064, 100 以及 2000 年 12 月 28 日公布的 PCT 申請(qǐng)W000/78773中還披露了某些6-0-取代的紅霉素衍生物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供了一種新穎類別的sp3C-9氧化化合物，這些化合物具有優(yōu)越的抗菌活 性、特別是針對(duì)流感嗜血桿菌。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種新的合成路線，該合成路線允許將 SP3氧化的C-9結(jié)合在一種6, 11橋接體系上。
[0011] 本發(fā)明的化合物由如以下所展示的化學(xué)式（I)表示：
[0012]

【權(quán)利要求】
1.由化學(xué)式⑴代表的化合物：
或其一種消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、藥 學(xué)上可接受的鹽、酯以及藥物前體。 其中V是選自下組，其組成為： (a) -Rf，其中Ri是取代或未取代的亞燒基-、_C2_C8亞鏈烯基-、或_C2_C 8亞塊 基_，它們各自包含選自〇、S或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子； (b) -Rr(C = 0)-R2-，其中R2是獨(dú)立地選自& ; = N-E-R3)-R2-，其中 E 是不存在的、0、NH、NH(C = 0)、NH(C = 0)ΝΗ 或 NHS02 ; 其中R3是獨(dú)立地選自下組，其組成為： Q)氫； (ii) 芳基；取代的芳基；雜芳基；取代的雜芳基； (iii) -r4，其中R4是取代或未取代的-Ci-Q烷基、-c 2-c8鏈烯基、或-c2-c8炔基，它們各 自包含選自0、s或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子； (iv) -R5，其中R5是取代和未取代的-C3-C12環(huán)烷基，它們各自包含選自0、S或N的0、 1、2、或3個(gè)雜原子； ⑷-札-⑴=CH-J-R6)-R2-;其中 J 是不存在的、0、CO、S02、NH、NH(CO)、NH(C0)NH 或 NHS02 ;并且其中R6是獨(dú)立地選自鹵素和R3 ; (0R8)]-R2-，其中仏與馬選自下組，其組成為烷基、芳基或取代 的芳基；或R7與R8 -起是-(CRaRb)^，其中r是2或3 ;Ra與Rb是獨(dú)立地選自氫、芳基、以及 R4 ;或 (f)-Rr[C(SR7) (SR8)]-R2-； R是選自下組，其組成為： (a) -R3 ; (b) -C(0)R3 ； (c) -C(0)0R3 ； (d) -S(0)2R3 ； (e) 羥基藥物前體基團(tuán)； (f) 羥基保護(hù)基團(tuán)；以及 (g) -C (0) N(R9R1Q);其中R9和R1Q各自是獨(dú)立地選自R 3 ;可替代地，R9和R1Q與它們所連 接的氮原子一起形成一個(gè)3-至10-元的環(huán)，該環(huán)可任選包含一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜官能 團(tuán)，該組的組成為：_〇_、_N(R3) -、_S (0)n-，其中η = 0、1或2 ; W選自： (a) 氫； (b) 羥基藥物前體基團(tuán)； (c) _R4 ; (d) -C(0)R3 ； (e) -C(0)0-R3 ;以及 (f) -C(0)N(R9R10)； A與B之一是Rn，并且另一個(gè)是ORn，其中Rn是獨(dú)立地選自： (a) 氫； (b) -R4 ； (c) -C(0)R3 ； (d) -C (0) NHR3 ； (e) -S(0)2R3 ； (f) 單糖；以及 (g) -二糖； 可替代地，A和B與它們所連接的碳原子一起形成： (a) C = 0 ;或 (b) C = ch-j-r6 ； L是獨(dú)立地選自R4 ; Q是： (a) -R3 ; (b) -(C = 0)R3 ； (c) - (C = 0) NHR3 ； (d) -(C = 0)0R3 ； (e) -(S0)2R3 ； (f) 單糖； (g) 二糖；或者 (h) 三糖； Z是： (a) 氫； (b) -N3； (c) -CN； (d) -N02 ； (e) -C0NH2 ； (f) -C00H ； (g) -CHO ； (h) -R4 ； (i) -C00R4 ； (j) -(c = 0)R4 ;或 (k) -(c = 0)NR9R1(l ;并且 X與Y各自是獨(dú)立地： a) 氫； b) 羥基； c) 鹵素；或 d) _R4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由以下化學(xué)式（II)代表：
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、酯或鹽，其中Zl與Z2是獨(dú)立地選自： (a) 氫； (b) 氘； (c) 鹵素 (d) _R3，其中R3是獨(dú)立地選自下組，其組成為： Q)氫； (ii) 芳基；取代的芳基；雜芳基；取代的雜芳基；以及 (iii) -r4，其中R4是取代或未取代的-Ci-C；烷基、-c 2-c6鏈烯基、或-c2-c6炔基，它們各 自包含選自0、s或N的0、1、2、或3個(gè)雜原子； (iv) -R5，其中R5是取代和未取代的-C3-C12環(huán)烷基，它們各自包含選自0、S或N的0、 1、2、或3個(gè)雜原子； (θ)-(：(0)-Λ-Κ3，其中Λ是不存在的、0、或S并且R3是如之前定義的； (f) -〇R3 ; (g) -〇(C = 0)R3 ； (h) -0 (C = 0) 0R3 ； (i) -〇(C = 0)NHR3 ； (j) -NH(C = 0)R3 ； (k) -NH(C = 0)NHR3 ； (l) -NH(C = 0)0R3 ； (m) -NH(S02)R3 ； (n) -NH(S02)NHR3 ； (o) -NR9R1Q，其中R9和R1Q是各自獨(dú)立地選自R 3 ;可替代地，R9和R1Q與它們所連接的氮 原子一起形成一個(gè)3至10元的環(huán)，它可任選包含一個(gè)或多個(gè)選自下組的雜官能團(tuán)，該組的 組成為：-殿91?1(|、-0-、，0?3)-、-5(0)11-，其中11 = 0、1或2;以及 (р) -C(0)-NR9R10 ； 可替代地，Zi和Z2與它們所連接的碳原子一起是： (a) C = 0 ； (b) C(OR7) (0R8)，其中心與馬選自下組，其組成為烷基、芳基或取代的芳基；或 R7與R8 -起是-(CRaRbh_，其中r是2或3 ;Ra與Rb是獨(dú)立地選自氫、芳基、以及R4 ; (с) C(SR7) (SR8)； (d) C = CHR3,其中R3如之前所定義；或 (e) C = N-E-R3，其中E是不存在的、0、NH、NH(C = 0)、NH(C = 0)NH、或NHS02; Rp是氫、羥基保護(hù)基、酯或羥基前體藥物基團(tuán)；并且A、B、R、W、Y、R9、以及R1(l是如之前 在權(quán)利要求1中所定義的。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，由以下化學(xué)式（III)代表：
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、或藥物前體，其中R、W、Zp Z2、Rp、R9、以及R1(l是如之 前在權(quán)利要求2中定義的。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，由以下化學(xué)式（IV)代表：
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、或鹽，其中R、W、Zp Z2、Rp、R9、以及R1(l是如之前在權(quán) 利要求2中定義的。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由以下化學(xué)式（V)代表：
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、或藥物前體，其中11?、￥、1^、1?9、1?3、以及1? 1(|是如之前 在權(quán)利要求1中定義的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由以下化學(xué)式（VI)代表：
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、酯、或藥物前體，其中11?、￥、1^、1?6、1?9、以及1? 1(|是如之前 在權(quán)利要求1中定義的。
7. 如權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物具有以下化學(xué)式A，選自下表1的化合物 1-28 ：
其中對(duì)于在表1中的每個(gè)例子描繪了 ￥和馬： 表1


8. -種藥用組合物，包括一個(gè)治療上有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或它的一種 藥學(xué)上可接受的鹽、酯或藥物前體，與一種藥學(xué)上可接受的載體相組合。
9. 一種用于治療受試者中的一種細(xì)菌感染的方法，該方法包括對(duì)所述受試者給予一個(gè) 治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種藥用組合物。
10. -種用于治療受試者中的囊性纖維病的方法，該方法包括對(duì)所述受試者給予一個(gè) 治療上有效量的如權(quán)利要求8所述的一種藥用組合物。
11. 一種用于治療受試者中的炎癥的方法，該方法包括對(duì)所述受試者給予一個(gè)治療上 有效量的如權(quán)利要求8所述的一種藥用組合物。
12. -種用于制備一種具有化學(xué)式（I)的化合物的方法，該方法包括以下步驟： (a) 使一種由以下化學(xué)式代表的化合物在一種鈀催化劑的存在下與具有化學(xué)式
°的烷化劑進(jìn)行反應(yīng)：
其中R、A、B、X、Y以及PG如在權(quán)利要求1中所定義，其 中R5。是-CfCu燒基、-CfCu鏈烯基、或-CfCu塊基； (b) 將該雙鍵氧化成為對(duì)應(yīng)的酮； (C)使來(lái)自步驟（b)的化合物在一種酸或一種堿的存在下與馬0顯2進(jìn)行反應(yīng)，其中R3 如權(quán)利要求1中所定義；并且 (d)可任選地將來(lái)自步驟（C)的化合物脫保護(hù)。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK104151381SQ201410322603
【公開(kāi)日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2009年5月8日 優(yōu)先權(quán)日:2008年5月9日
【發(fā)明者】R·耶恩加, 王燕春, 潘心理, 柯日新 申請(qǐng)人:安納特醫(yī)藥股份有限公司