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一種紅色諾卡氏菌骨架乳化液的生產(chǎn)改進(jìn)方法

文檔序號:1313078閱讀:368來源:國知局
一種紅色諾卡氏菌骨架乳化液的生產(chǎn)改進(jìn)方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架乳化液的生產(chǎn)改進(jìn)方法,包括如下步驟:(1)按處方進(jìn)行原料配制;(2)利用高速剪切機(jī)對藥液進(jìn)行預(yù)處理,剪切速率為:10000-20000rpm,剪切時(shí)間為10-30min;(3)利用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì);均質(zhì)壓力為:1000-2000bar,均質(zhì)次數(shù):2-4次;(4)對乳化液進(jìn)行三級過濾,分別為:第1級為0.8-1.0μm,第2級為0.45-0.65μm;第3級為0.22μm。本發(fā)明所得產(chǎn)品不含鈦粉雜質(zhì),乳化效果穩(wěn)定,有利于實(shí)現(xiàn)除菌過濾。
【專利說明】一種紅色諾卡氏菌骨架乳化液的生產(chǎn)改進(jìn)方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及微生物【技術(shù)領(lǐng)域】中紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架乳化液的制備及過濾方 法,特別指紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架原粉經(jīng)乳化后除菌過濾的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 紅色諾卡氏菌(Nocardia rubra)是具有較強(qiáng)免疫活性的微生物,經(jīng)過細(xì)胞破碎、 去除細(xì)胞內(nèi)容物和細(xì)胞膜蛋白質(zhì)及脂類等組份物質(zhì),得到其細(xì)胞壁骨架。紅色諾卡氏菌細(xì) 胞壁骨架是一種含諾卡氏霉菌酸、中性多糖以及粘肽的活性物質(zhì),可非特異性地刺激細(xì)胞 免疫功能,并可促進(jìn)多種細(xì)胞因子分泌,參與抗腫瘤免疫過程,用于多種腫瘤的治療或輔助 治療。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中,紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架乳化液的生產(chǎn)方法為在超聲波儀中進(jìn)行乳 化,但采用該方法所得的產(chǎn)品存在含鈦粉雜質(zhì)(有黑色沉淀物)、乳化液較不穩(wěn)定(通常兩 天就會分層)以及難以過濾的缺陷。目前國內(nèi)對于紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架的研究多為劑 型及其治療用途的拓展,本發(fā)明則從紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架制劑的生產(chǎn)工藝著手,對其 進(jìn)行改進(jìn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是:目前生產(chǎn)工藝所得產(chǎn)品含鈦粉雜質(zhì)、乳化效果穩(wěn)定 性較差、難以實(shí)現(xiàn)除菌過濾的問題。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0006] -種紅色諾卡氏菌骨架乳化液的生產(chǎn)改進(jìn)方法,包括如下步驟:
[0007] (1)按處方進(jìn)行原料配制;
[0008] (2)利用高速剪切機(jī)對藥液進(jìn)行預(yù)處理,使不溶性的紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架較 好的分散于藥液中;剪切速率為:10000-20000rpm,剪切時(shí)間為10-30min ;
[0009] (3)利用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì),實(shí)現(xiàn)紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架均勻地混懸于藥液 中,并減小了其粒徑,得到均一、穩(wěn)定的乳化液;均質(zhì)壓力為:l〇〇〇-2〇〇〇bar,均質(zhì)次數(shù):2-4 次;
[0010] (4)對乳化液進(jìn)行三級過濾,利用不同孔徑的濾芯使乳化液中大顆粒物質(zhì)逐步得 到去除,減輕除菌過濾濾芯的負(fù)荷,避免堵塞而影響收率;分別為:第1級為0.8-1. 0 μ m,第 2 級為 0· 45-0. 65 μ m ;第 3 級為 0· 22 μ m。
[0011] 在本發(fā)明的較佳實(shí)施例中,步驟(4)中,第一次過濾所用濾芯孔徑為Ι.ομπι,第二 次過濾所用濾芯孔徑為〇. 65 μ m,第三次過濾濾芯孔徑為0. 22 μ m。
[0012] 在本發(fā)明的較佳實(shí)施例中,步驟(4)中,第一次過濾所用濾芯孔徑為0.8μπι,第二 次過濾所用濾芯孔徑為〇. 45 μ m,第三次過濾濾芯孔徑為0. 22 μ m。
[0013] 在本發(fā)明的較佳實(shí)施例中,步驟(2)中,剪切速率優(yōu)選為17000rpm,剪切20min。
[0014] 在本發(fā)明的較佳實(shí)施例中,步驟(3)中均質(zhì)壓力為1500bar。
[0015] 本發(fā)明提供了一種紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架乳化液的制備方法。本發(fā)明方法根據(jù) 紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架的理化特性,在按處方進(jìn)行配制后,利用剪切機(jī)對配制后液體進(jìn) 行分散后,再利用高壓均質(zhì)機(jī),對其進(jìn)行均質(zhì),可以獲得均一、穩(wěn)定的乳化液,且外觀佳:
[0016] 1.利用高速剪切機(jī)剪切速率為:10000-20000rpm,剪切時(shí)間為10-30min(優(yōu)選 15000-17000rpm,20min),對藥液進(jìn)行預(yù)處理,可以使不溶性的紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架較 好的分散于藥液中;
[0017] 2.利用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì),均質(zhì)壓力為:1000-2000bar,均質(zhì)次數(shù):2_4次,可以 實(shí)現(xiàn)紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架均勻地混懸于藥液中,不含鈦粉雜質(zhì),并減小了其粒徑,易于 過濾,得到均一、穩(wěn)定的乳化液;
[0018] 3.對乳化液進(jìn)行三級過濾,利用不同孔徑的濾芯使乳化液中大顆粒物質(zhì)逐步得到 去除,減輕除菌過濾濾芯的負(fù)荷,避免堵塞而影響收率。
[0019] 本發(fā)明的有益效果:
[0020] 1.本發(fā)明所采用剪切機(jī)及高壓均質(zhì)機(jī)對紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架藥液進(jìn)行分散 及均質(zhì),有利于藥液的乳化,保證藥液乳化效果;
[0021] 2.大大減小了紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架原粉在藥液中的粒徑大小,明顯提高除菌 過濾效果;
[0022] 3.高壓均質(zhì)乳化可連續(xù)處理,有利于提高效率與處理規(guī)模;
[0023] 4.本發(fā)明采用高壓均質(zhì)乳化,不會帶入黑色鈦粉雜質(zhì),避免了現(xiàn)有技術(shù)污染產(chǎn)品 的風(fēng)險(xiǎn);
[0024] 5.本發(fā)明采用的高壓均質(zhì)機(jī)可在恒溫水浴下操作,避免了破壁過程發(fā)熱升溫而影 響產(chǎn)品質(zhì)量;
[0025] 6.本發(fā)明采用三級過濾的方式,逐步去除藥液中較大顆粒雜質(zhì),利于除菌過濾的 有效進(jìn)行。
[0026] 本發(fā)明所得的產(chǎn)品為均一乳白色,且放置超過2天未出現(xiàn)分層現(xiàn)象;不含鈦粉雜 質(zhì)(黑色沉淀);過濾液無菌試驗(yàn)合格。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0027] 圖1為對比例1的結(jié)果,有黑色沉淀;
[0028] 圖2為實(shí)施例2的結(jié)果,無黑色沉淀。

【具體實(shí)施方式】
[0029] 對比例1超聲波乳化法(現(xiàn)有技術(shù))
[0030] 1.紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架原粉及輔料按處方量進(jìn)行準(zhǔn)確稱量、配制。
[0031] 處方:
[0032] 紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架原粉lg
[0033] 角鯊烯 2_4ml
[0034] 介質(zhì) 適量
[0035] 介質(zhì)配方:
[0036] 20 %甘露醇注射液 250ml
[0037] 聚山梨酯 80 l-2ml
[0038] 注射用水 1500_1600ml
[0039] 2.超聲波處理參數(shù):
[0040] 輸出功率60% ;每次超聲時(shí)間6min ;間歇6min ;每次處理量500ml。
[0041] 3.藥液經(jīng)過處理后,將乳化液轉(zhuǎn)移至過濾系統(tǒng)中進(jìn)行過濾,濾芯孔徑為0. 22 μ m。
[0042] 對比例2
[0043] 1.紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架原粉及輔料按處方量(處方同對比例1)進(jìn)行準(zhǔn)確稱 量、配制。
[0044] 2.將高速剪切機(jī)分散頭深入藥液,至底部約l-2cm,開啟電源進(jìn)行剪切分散。將轉(zhuǎn) 速調(diào)至9000rpm,剪切20min。
[0045] 對比例3
[0046] 1.紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架原粉及輔料按處方量(處方同對比例1)進(jìn)行準(zhǔn)確稱 量、配制。
[0047] 2.將高速剪切機(jī)分散頭深入藥液,至底部約l-2cm,開啟電源進(jìn)行剪切分散。將轉(zhuǎn) 速調(diào)至21000rpm,剪切20min。
[0048] 實(shí)施例1
[0049] 1.紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架原粉及輔料按處方量(處方同對比例1)進(jìn)行準(zhǔn)確稱 量、配制。
[0050] 2.將高速剪切機(jī)分散頭深入藥液,至底部約l-2cm,開啟電源進(jìn)行剪切分散。將轉(zhuǎn) 速調(diào)至17〇〇〇rpm,剪切20min。
[0051] 3.剪切后將藥液轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)樣杯中,開啟高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì),工作壓 力為 l5〇Obar。
[0052] 4.收集均質(zhì)后藥液,進(jìn)行第二次均質(zhì)。
[0053] 5.藥液經(jīng)過兩次均質(zhì)后,得到均一的乳化液。將乳化液轉(zhuǎn)移至過濾系統(tǒng)中進(jìn)行過 濾。過濾濾芯孔徑為〇. 22 μ m。
[0054] 實(shí)施例2
[0055] 1.紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架原粉及輔料按處方量(處方同對比例1)進(jìn)行準(zhǔn)確稱 量、配制。
[0056] 2.將高速剪切機(jī)分散頭深入藥液,至底部約l-2cm,開啟電源進(jìn)行剪切分散。將轉(zhuǎn) 速調(diào)至17〇〇〇rpm,剪切20min。
[0057] 3.剪切后將藥液轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)樣杯中,開啟高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì),工作壓 力為 l5〇Obar。
[0058] 4.收集均質(zhì)后藥液,進(jìn)行第二次均質(zhì)。
[0059] 5.藥液經(jīng)過兩次均質(zhì)后,得到均一的乳化液。將乳化液轉(zhuǎn)移至過濾系統(tǒng)中進(jìn)行過 濾。第一次過濾所用濾芯孔徑為1. 〇 μ m,第二次過濾所用濾芯孔徑為0. 65 μ m,第三次過濾 濾芯孔徑為0. 22 μ m。
[0060] 實(shí)施例3
[0061] 1.紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架原粉及輔料按處方量(處方同對比例1)進(jìn)行準(zhǔn)確稱 量、配制。
[0062] 2.將高速剪切機(jī)分散頭深入藥液,至底部約l-2cm,開啟電源進(jìn)行剪切分散。將轉(zhuǎn) 速調(diào)至15000rpm,剪切20min。
[0063] 3.剪切后將藥液轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)樣杯中,開啟高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì),工作壓 力為 l5〇Obar。
[0064] 4.收集均質(zhì)后藥液,進(jìn)行第二次均質(zhì)。
[0065] 5.藥液經(jīng)過兩次均質(zhì)后,得到均一的乳化液。將乳化液轉(zhuǎn)移至過濾系統(tǒng)中進(jìn)行過 濾。第一次過濾所用濾芯孔徑為1. 〇 μ m,第二次過濾所用濾芯孔徑為0. 65 μ m,第三次過濾 濾芯孔徑為0. 22 μ m。
[0066] 實(shí)施例4
[0067] 1.紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架原粉及輔料按處方量(處方同對比例1)進(jìn)行準(zhǔn)確稱 量、配制。
[0068] 2.將高速剪切機(jī)分散頭深入藥液,至底部約l-2cm,開啟電源進(jìn)行剪切分散。將轉(zhuǎn) 速調(diào)至20000rpm,剪切20min。
[0069] 3.剪切后將藥液轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)樣杯中,開啟高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì),工作壓 力為 l5〇Obar。
[0070] 4.收集均質(zhì)后藥液,進(jìn)行第二次均質(zhì)。
[0071] 5.藥液經(jīng)過兩次均質(zhì)后,得到均一的乳化液。將乳化液轉(zhuǎn)移至過濾系統(tǒng)中進(jìn)行過 濾。第一次過濾所用濾芯孔徑為1. 〇 μ m,第二次過濾所用濾芯孔徑為0. 65 μ m,第三次過濾 濾芯孔徑為0. 22 μ m。
[0072] 實(shí)施例5
[0073] 1.紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架原粉及輔料按處方量(處方同對比例1)進(jìn)行準(zhǔn)確稱 量、配制。
[0074] 2.將高速剪切機(jī)分散頭深入藥液,至底部約l-2cm,開啟電源進(jìn)行剪切分散。將轉(zhuǎn) 速調(diào)至l〇〇〇〇rpm,剪切20min。
[0075] 3.剪切后將藥液轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)樣杯中,開啟高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì),工作壓 力為 l5〇Obar。
[0076] 4.收集均質(zhì)后藥液,進(jìn)行第二次均質(zhì)。
[0077] 5.藥液經(jīng)過兩次均質(zhì)后,得到均一的乳化液。將乳化液轉(zhuǎn)移至過濾系統(tǒng)中進(jìn)行過 濾。第一次過濾所用濾芯孔徑為1. 〇 μ m,第二次過濾所用濾芯孔徑為0. 65 μ m,第三次過濾 濾芯孔徑為0. 22 μ m。
[0078] 備注:對比例及實(shí)施例進(jìn)行過濾的過程中所用濾芯均為同規(guī)格的科百特囊式濾 芯,濾膜材質(zhì)為PES。
[0079] 不同乳化方法對比
[0080] 1.乳化情況
[0081] 對比例1 :超聲波乳化過程中,藥液升溫很快,需在冰浴下進(jìn)行。
[0082] 對比例2 :藥液經(jīng)9000rpm剪切20min后,仍可見較大的顆粒物質(zhì)。
[0083] 對比例3 :藥液在21000rpm剪切速度下出現(xiàn)大量起沫現(xiàn)象。
[0084] 實(shí)施例1、2、3 :乳化過程無起沫現(xiàn)象,均質(zhì)過程壓力無波動。
[0085] 實(shí)施例4 :藥液經(jīng)lOOOOrpm剪切20min后,未見明顯大顆粒物質(zhì)。但藥液轉(zhuǎn)移至 均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì)后,引起均質(zhì)機(jī)壓力出現(xiàn)小幅上升現(xiàn)象,說明藥液里顆粒粒徑仍未達(dá)到均 質(zhì)機(jī)的要求。
[0086] 實(shí)施例5 :藥液在20000rpm剪切速度下開始出現(xiàn)明顯起沫現(xiàn)象,泡沫掛壁后破碎, 藥液成份滯留容器內(nèi)壁上,導(dǎo)致藥液成份的損失。
[0087] 2.乳化結(jié)果對比
[0088]

【權(quán)利要求】
1. 一種紅色諾卡氏菌骨架乳化液的生產(chǎn)改進(jìn)方法,包括如下步驟: (1) 按處方進(jìn)行原料配制; (2) 利用高速剪切機(jī)對藥液進(jìn)行預(yù)處理,剪切速率為:10000-20000rpm,剪切時(shí)間為 l〇-30min ; (3) 利用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì);均質(zhì)壓力為:1000-2000bar,均質(zhì)次數(shù):2-4次; (4) 對乳化液進(jìn)行三級過濾,分別為:第1級為0. 8-1. Ο μ m,第2級為0. 45-0. 65 μ m ; 第3級為0. 22 μ m。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種紅色諾卡氏菌骨架乳化液的生產(chǎn)改進(jìn)方法,其特征在于: 步驟(4)中,第一次過濾所用濾芯孔徑為Ι.Ομπι,第二次過濾所用濾芯孔徑為0.65μπι,第 三次過濾濾芯孔徑為0. 22 μ m。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種紅色諾卡氏菌骨架乳化液的生產(chǎn)改進(jìn)方法,其特征在于: 步驟(4)中,第一次過濾所用濾芯孔徑為0. 8 μ m,第二次過濾所用濾芯孔徑為0. 45 μ m,第 三次過濾濾芯孔徑為0. 22 μ m。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種紅色諾卡氏菌骨架乳化液的生產(chǎn)改進(jìn)方法,其特征在于: 步驟(2)中,剪切速率為15000-17000rpm,剪切20min。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種紅色諾卡氏菌骨架乳化液的生產(chǎn)改進(jìn)方法,其特征在于: 步驟(3)中均質(zhì)壓力為1500bar。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種制備紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架乳化液的改進(jìn)方法,其特征 在于:步驟(4)所用的過濾濾芯材質(zhì)為親水性濾膜,包括聚砜類或聚酰胺類或纖維素酯類 或改性PTFE。
【文檔編號】A61K9/107GK104083407SQ201410322540
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月8日
【發(fā)明者】徐鏡, 蔡金柱, 查貝貝, 謝必峰, 王曦, 邵恩文 申請人:福建省山河藥業(yè)有限公司
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