障眼明片在制備防治干眼癥的藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了障眼明片在制備防治干眼癥的藥物中的應(yīng)用。障眼明片對(duì)預(yù)防和治療干眼癥具有較好的作用效果，其可顯著增加淚液的分泌、改善淚膜的穩(wěn)定性和眼表細(xì)胞結(jié)構(gòu)，還對(duì)由于雄激素水平下降所致的干眼癥即淚腺分泌功能損害和角膜上皮缺失及局部炎癥反應(yīng)，具有顯著的治療效果，這表明其具有類雄激素樣的作用。
【專利說明】P早眼明片在制備防治干眼癥的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及障眼明片在制備防治干眼癥的藥物中的應(yīng)用?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]干眼癥(Keratoconjunctivitis Sicca或dry eye)是指任何原因引起的淚液質(zhì)和量異?；騽?dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜穩(wěn)定性下降，導(dǎo)致眼表組織病變?yōu)樘卣鞯亩喾N疾病的總稱。臨床表現(xiàn)有眼部干澀感、異物感、燒灼感、癢感、畏光、眼紅、視物模糊、視力波動(dòng)及視疲勞等。干眼癥又稱為干性角膜結(jié)膜炎，祖國(guó)醫(yī)學(xué)稱之白澀癥，屬“燥癥”范疇，是臨床的常見疾病。干眼癥是由淚液動(dòng)力學(xué)的異常及眼表面上皮異常所引起。由于眼表面上皮和淚膜之間緊密相關(guān)，相互依賴并作為一個(gè)整體發(fā)揮作用，而不是孤立存在的，所以，干眼癥是由多種原因引起的，其病因十分復(fù)雜。各種原發(fā)性淚腺疾病、類肉瘤、移植物抗宿主病、HIV、淚腺阻塞、原發(fā)性Sjogren綜合征、繼發(fā)性Sjogren綜合征、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、砂眼、燒傷、癱痕性類天疙瘡、神經(jīng)麻痹性角膜炎、面癱、瞼板腺功能障礙、瞼緣炎、粘蛋白缺乏、瞬目異常、瞼緣位置異常、角結(jié)膜手術(shù)切口、紫外線、接觸鏡配戴不當(dāng)以及某些藥物(如三環(huán)類抗抑郁藥、抗帕金氏藥、口服避孕藥、某些抗高血壓及抗心律失常藥)均可引起干眼癥發(fā)生。
[0003]干眼癥的主要類別是水液缺乏型干眼癥(ADDE)以及蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼癥(EDE)。ADDE是由于淚腺的淚液分泌的衰竭，并且這種分類可以進(jìn)一步再分為斯耶格倫綜合征干眼癥(由一個(gè)自身免疫過程，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎靶向淚腺和唾液腺)和非斯耶格倫綜合征干眼癥(淚液功能障礙，但斯耶格倫綜合征的系統(tǒng)性自身免疫特征除外，例如年齡相關(guān)性干眼癥)。EDE歸因于在正常淚液分泌功能存在下從暴露的眼表面損失了過多的水分。它的原因可以是內(nèi)因性的(由于內(nèi)在的疾病影響眼瞼結(jié)構(gòu)或動(dòng)力學(xué)，例如瞼板腺功能障礙)或外因性的(其中眼表面疾病的發(fā)生歸因于一些外因性暴露，例如維生素A缺乏)。
[0004]干眼癥是一個(gè)最常見的眼部疾病，據(jù)流行率估計(jì)，85%都市工作人群患有干眼癥，目前，越來越多的白領(lǐng)人士身處視覺“亞健康”狀態(tài)。由于干眼癥可由多種原因引起，其病因十分復(fù)雜，所以干眼癥發(fā)病人群非常廣泛；從兒童、青年、中年到老年人都有可能引發(fā)干眼癥，其中兒童、青年多為環(huán)境或藥物因素引發(fā)，而中老年人則多為生理或病理因素引發(fā)，其總的治療原則是根據(jù)病因個(gè)體化綜合治療。當(dāng)前臨床治療中，多采用外用滴眼液、軟膏或凝膠制劑進(jìn)行治療，但外用滴眼劑僅對(duì)環(huán)境或藥物因素引發(fā)的干眼癥有一定的療效，而對(duì)中老年人的生理或病理因素引發(fā)的干眼癥則只能緩解其癥狀，不能治本；而中藥內(nèi)服治療，采用辨證施治,標(biāo)本兼顧對(duì)本病的治療有一定的優(yōu)勢(shì)。
[0005]障眼明片是廣州白云山中一藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的獨(dú)家產(chǎn)品，由石菖蒲、決明子、肉蓯蓉、葛根、青葙子、黨參、蔓荊子、枸杞子、車前子、白芍、山茱萸、甘草、菟絲子、升麻、蕤仁、菊花、密蒙花、川芎、酒黃精、熟地黃、關(guān)黃柏和黃芪等22味原料藥制成，收載于《中國(guó)藥典》2010版，具有補(bǔ)益肝腎、健脾調(diào)中、升陽利竅、退翳明目之功，目前用于治療初期及中期老年性白內(nèi)障。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]基于此，本發(fā)明的目的在于提供障眼明片的新應(yīng)用。
[0007]解決上述技術(shù)問題的具體技術(shù)方案如下:
[0008]障眼明片在制備防治干眼癥的藥物中的應(yīng)用。
[0009]在其中一些實(shí)施例中，所述干眼癥為視頻終端干眼癥、中老年人群干眼癥、白內(nèi)障病性干眼癥、糖尿病性干眼癥或性激素失衡引起的干眼癥。
[0010]在其中一些實(shí)施例中，所述藥物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液、外用制劑或注射劑。
[0011]本發(fā)明所述的障眼明片的新應(yīng)用具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果:
[0012]本發(fā)明經(jīng)發(fā)明人的大量研究和實(shí)驗(yàn)得出:障眼明片對(duì)預(yù)防和治療干眼癥具有良好的作用效果，尤其是其可顯著增加淚液的分泌、改善淚膜穩(wěn)定性和眼表細(xì)胞結(jié)構(gòu)，還對(duì)由于雄激素水平下降所致的干眼癥即淚腺分泌功能損害和角膜上皮缺失及局部炎癥反應(yīng)，具有顯著的治療效果，這表明其具有類雄激素樣的作用。 【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]圖1為試驗(yàn)I中正常對(duì)照組及障眼明片組杯狀細(xì)胞密度結(jié)果柱狀圖；
[0014]圖2為試驗(yàn)I中正常對(duì)照組及障眼明片組的杯狀細(xì)胞密度和形態(tài)圖，其中，A為正常對(duì)照組的杯狀細(xì)胞密度和形態(tài)圖；B為障眼明片組治療前的杯狀細(xì)胞密度和形態(tài)圖;C為障眼明片組治療20天的杯狀細(xì)胞密度和形態(tài)圖；D為障眼明片組治療30天的杯狀細(xì)胞密度和形態(tài)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0015]以下將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
[0016]試驗(yàn)I障眼明片對(duì)干眼癥的影響
[0017]一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br> [0018]本試驗(yàn)通過制作新西蘭大白兔干眼癥模型，觀察障眼明片對(duì)兔干眼癥模型淚液分泌、淚膜穩(wěn)定性及眼表結(jié)構(gòu)的影響，探討障眼明片對(duì)干眼癥的防治作用。
[0019]二、試驗(yàn)材料與方法
[0020]2.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組
[0021]健康新西蘭大白兔，雌雄不限，體重2.0~2.5kg。動(dòng)物的飼養(yǎng)及環(huán)境均遵循國(guó)際眼科與視覺科學(xué)研究中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。取36只新西蘭大白兔按隨機(jī)數(shù)字表法分為3組:空白對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)對(duì)照組、障眼明片組，每組12只。
[0022]2.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型制作
[0023]所有動(dòng)物選取右眼為實(shí)驗(yàn)眼滴用0.1 %苯扎氯胺(BAC) 4周，2次/d，建立干眼動(dòng)物模型(具體參見:Burstein NL.Preservative cytotoxic threshold for benzal-koniumchloride and Chlorhexidine digluconate in cat and rabbit cro-neas[J].1nvestOphthalmol Vis Sci, 1980，19:308-313)，4周后，檢查干眼模型兔，見角結(jié)膜外觀干燥，淚液量少，Schirmer試驗(yàn)值均< 10mm/5min (對(duì)照組均> 1mm);淚膜破裂時(shí)間(BUT)均< 1s ；熒光素染色見角結(jié)膜點(diǎn)、片狀著色，即為模型制作成功。
[0024]2.3主要試藥和儀器
[0025]障眼明片為廣州白云山中一藥業(yè)有限公司生產(chǎn)(產(chǎn)品批號(hào)P00042)，實(shí)驗(yàn)前粉碎，過100目篩,雙蒸水配制成濃度0.2g/ml 口服混懸液；苯扎氯胺(BAC, Sigma公司產(chǎn)品)三蒸水配制成濃度0.1%溶液；SChirmer試驗(yàn)濾紙條(天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司)；熒光素鈉眼科檢測(cè)試紙(天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司)；硝酸纖維素膜(PALL);過碘酸-席夫(PAS)染色試劑盒(上海源葉生物科技有限公司)。kica石蠟切片機(jī)(德國(guó)Leica公司生產(chǎn))；Hitachih-600型透射電子顯微鏡(日本日立公司生產(chǎn))。
[0026]2.4給藥方法
[0027]障眼明片口服混懸液，濃度0.2g/ml，用前搖勻。藥物治療組在建立動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上給予障眼明片灌胃干預(yù)，根據(jù)兔體重配比率(lml/kg)每日灌胃I次；實(shí)驗(yàn)對(duì)照組同時(shí)灌胃等體積生理鹽水；空白對(duì)照組不做任何治療，其正常眼作為正常對(duì)照組。
[0028]2.5標(biāo)本取材及檢測(cè)
[0029]實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均由同一人檢查。檢查時(shí)間、地點(diǎn)、照明亮度及溫度相同。于給藥后第10，20，30d,分別在裂隙燈下觀察兔角結(jié)膜外觀、熒光素染色、BUT ;同時(shí)做Schirmer試驗(yàn)，結(jié)膜印跡細(xì)胞學(xué)檢查(CIC)。給藥后30d，以空氣栓塞法處死動(dòng)物后，每組隨機(jī)取6只新西蘭兔剪取角膜和距角膜緣2mm上方中央球結(jié)膜組織，光鏡下觀察組織病理學(xué)改變。
[0030]2.5.1Schirmer 試驗(yàn)
[0031]鹽酸奧布卡因表面麻醉后Imin后，棉簽蘸干眼瞼周圍液體，將Schirmer試紙置于兔下方結(jié)膜囊的中、外1/3交界處，其余部分懸垂于皮膚表面，閉眼，5min后取出濾紙條，測(cè)濾紙條的浸濕長(zhǎng)度。
[0032]2.5.2淚膜破裂時(shí)間(BUT)
[0033]將熒光素鈉眼科檢測(cè)試紙條放置在下瞼結(jié)膜囊片刻，使熒光素鈉均勻分布于眼表后維持眼瞼張開，在裂隙燈顯微鏡下用鈷藍(lán)光觀察，直至淚膜上出現(xiàn)第I個(gè)干燥斑，記錄從眼瞼張開到第I個(gè)干燥斑出現(xiàn)的時(shí)間，連續(xù)測(cè)量三次，取平均值并記錄。
[0034]2.5.3角膜熒光素染色
[0035]玻璃棒蘸熒光素涂抹于下瞼結(jié)膜囊，肉眼及裂隙燈下觀察角結(jié)膜著色情況。
[0036]2.5.4結(jié)膜印跡細(xì)胞學(xué)檢查(CIC)
[0037]治療后第10，20，30d各組分別行結(jié)膜印記細(xì)胞學(xué)檢查。將硝酸纖維素膜剪成
3.5mmX 3.5mm大小，以蒸餾水浸泡4h，烘干，備用。表面麻醉后分別將兩片硝酸纖維素膜粗糙面向下置于鼻上和顳上象限球結(jié)膜，持續(xù)按壓10秒印取表層上皮細(xì)胞。將濾膜置于95%乙醇中固定。過碘酸席夫試劑(PAS)染色。光學(xué)顯微鏡下計(jì)數(shù)杯狀細(xì)胞，根據(jù)Nelson評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[具體參見:Nelson JD.1mpress1n cytology [J].Cornea, 1988, 7:71-81]進(jìn)行分級(jí)。
[0038]2.5.5組織病理學(xué)檢查
[0039]將剪下的角膜和結(jié)膜組織置于10%福爾馬林固定24h。梯度脫水后，石蠟包埋和切片，HE染色，結(jié)膜加做PAS染色。
[0040]2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
[0041]采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(^士 S )表示。同一時(shí)間點(diǎn)，各組Schirmer test值、BUT值比較均采用單因素方差分析法,并進(jìn)一步采用LSD — t檢驗(yàn)法兩兩比較。比較同一組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)之間的差異，則采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P < 0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0042]三、試驗(yàn)結(jié)果
[0043]3.1Schirmer 試驗(yàn)
[0044]結(jié)果參見表1,從表1可知:兔干眼癥模型Schirmer test值均< 10mm。治療前空白對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)對(duì)照組和障眼明片組的Schirmer test值分別為(8.42±0.83)mm、(8.58±0.79)mm、(8.47±0.73)mm，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)。治療第20d，障眼明片組Schirmer test值為(13.19±0.67)mm，較用藥前明顯升高(P < 0.01)，較空白對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)對(duì)照組亦明顯升高(P < 0.01)，空白對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >
0.05);用藥30d后，障眼明片組Schirmertest值為(16.32± 1.43)mm，較治療前明顯升高(P <0.01),較空白對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)對(duì)照組亦明顯升高(P < 0.01)，空白對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)。
[0045]表1各組用藥后Schirmer test值的變化(mm)
[0046]
【權(quán)利要求】
1.障眼明片在制備防治干眼癥的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述干眼癥為視頻終端干眼癥、中老年人群干眼癥、白內(nèi)障病性干眼癥、糖尿病性干眼癥或性激素失衡引起的干眼癥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口 服液、外用制劑或注射劑。
【文檔編號(hào)】A61P27/02GK104027510SQ201410281276
【公開日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2014年6月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月20日
【發(fā)明者】鄒琦, 張春波, 耿春賢, 周杰, 李吉來, 梁海清, 吳鋼, 尹震 申請(qǐng)人:廣州白云山中一藥業(yè)有限公司