一種甲基丙烯酰胺原酸酯類新單體及其酸敏感兩親性嵌段共聚物的合成方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種甲基丙烯酰胺原酸酯類新單體及其酸敏感兩親性嵌段共聚物的合成方法和應(yīng)用，屬于聚合物載體與緩控釋材料【技術(shù)領(lǐng)域】。所述甲基丙烯酰胺原酸酯類新單的結(jié)構(gòu)如化學(xué)式Ⅰ所示；由所述的甲基丙烯酰胺原酸酯類新單體合成的側(cè)鏈含兩個(gè)原酸酯五元環(huán)的酸敏感兩親性嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)如化學(xué)式Ⅱ所示。利用側(cè)鏈含兩個(gè)原酸酯五元環(huán)的酸敏感兩親性嵌段共聚物水溶液中自組裝形成的膠束可以在體內(nèi)輸送難溶于水的藥物(如抗腫瘤紫杉醇)。本發(fā)明的側(cè)鏈含兩個(gè)原酸酯五元環(huán)的酸敏感兩親性嵌段共聚物具有良好的酸敏感性，生物相容性和生物可降解性，在靶向治療領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。
【專利說明】一種甲基丙烯酰胺原酸酯類新單體及其酸敏感兩親性嵌段 共聚物的合成方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種甲基丙烯酰胺原酸酯類新單體及其酸敏感兩親性嵌段共聚物的 合成方法和應(yīng)用，屬于聚合物載體與緩控釋材料【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥嚴(yán)重危害著人類的生命健康，已經(jīng)被列為人類的第二號(hào)殺手。針對(duì)腫瘤的治 療，目前大多抗腫瘤藥物存在著明顯的不足：靶向性不明顯，治療過程經(jīng)常會(huì)對(duì)機(jī)體正常組 織造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，降低人體的免疫能力，從而延誤治療。因此，選擇合適的藥物載體 就成為了提高抗腫瘤藥物療效的關(guān)鍵。
[0003] 利用聚合物膠束輸送抗癌藥物來提高藥物的腫瘤靶向性能與克服腫瘤細(xì)胞耐藥 性引起了廣泛的研究興趣。pH響應(yīng)聚合物膠束主要通過雙親的嵌段共聚物自組裝形成膠束 制備而成，共聚物中含有在酸性條件下快速水解的化學(xué)鍵，如腙鍵、乙二縮醛鍵、酰胺鍵，原 酸酯鍵等，其中以原酸酯鍵為敏感基團(tuán)的聚合物目前已經(jīng)可以通過較少步驟且簡(jiǎn)單的反應(yīng) 獲得（中國專利CN 103588752中國專利CN 101880265 A)，但是這些聚合物在酸性環(huán)境中 降解緩慢，包埋藥物后釋放緩慢，導(dǎo)致藥效降低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的就是為了提供一種甲基丙烯酰胺原酸酯類新單體及其酸敏感兩親性 嵌段共聚物的合成方法和應(yīng)用。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0006] 本發(fā)明合成的甲基丙烯酰胺原酸酯類新單體的結(jié)構(gòu)如化學(xué)式I所示：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種甲基丙烯酰胺原酸酯類新單體，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如化學(xué)式I所示：
2. -種如權(quán)利要求1所述的甲基丙烯烯酰胺原酸酯類新單體的合成方法，其特征在于 包括以下步驟： (1) 在催化劑的作用下，4, 4' -二亞甲基氧-二-(2-甲氧基-1,3-二氧戊烷）與 N-(2-羥基乙基）三氟乙酰胺反應(yīng)，其摩爾比為1:1-1.2,在130°C下反應(yīng)6h;反應(yīng)體系加 入乙酸乙酯溶解，經(jīng)碳酸鈉水溶液洗，干燥得到純化合物2, 2, 2-三氟-N-{2-甲氧基-[1，3] 二氧戊環(huán)-2- [4- (2-甲氧基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞甲基氧基）]-乙基}-乙酰胺，直接用 于下一步反應(yīng)； (2) 將2, 2, 2-二氟-N_{2-甲氧基-[1，3]二氧戊環(huán)_2-[4-(2_甲氧基-[1，3]二氧戊 環(huán)-4-亞甲基氧）]-乙基}-乙酰胺溶于有機(jī)溶劑中，加入1. 0-2. 0M的氫氧化鈉溶液，室溫 攪拌過夜，二氯甲烷萃取，干燥得到純化合物2-[2_甲氧基_[1，3]二氧戊環(huán)-4-(2-甲氧 基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞甲基氧）]乙胺； (3) 將2-[2_甲氧基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-(2-甲氧基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞甲基 氧）]乙胺、甲基丙烯酸N-琥珀酰亞胺酯和4-二甲氨基吡啶溶于有機(jī)溶劑，其摩爾比為1 : (1-1. 1) :1，避光室溫反應(yīng)24-48小時(shí)，蒸干除去有機(jī)溶劑后，加入乙酸乙酯，經(jīng)碳酸鈉水溶 液水洗，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析分離，得到產(chǎn)物N-{2-[2-甲氧基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-(2-甲氧 基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-亞甲基氧）]-乙基} -2-甲基丙烯酰胺單體； 步驟（1)中所述的催化劑是對(duì)甲基苯磺酸吡啶鹽或者對(duì)甲基苯磺酸與吡啶的混合物， 兩者摩爾比為1:1. 1-2,催化劑與羥基的摩爾比是0. 001-0. 01:1 ; 步驟（2)和步驟（3)中所述的有機(jī)溶劑是乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷或者二氧六 環(huán)； 步驟（3)中所述的硅膠分離淋洗液是乙酸乙酯。
3. -種由權(quán)利要求1所述的甲基丙烯酰胺原酸酯類新單體合成的側(cè)鏈含兩個(gè)原酸酯 五元環(huán)的酸敏感兩親性嵌段共聚物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如化學(xué)式II所示：
式中，X表示數(shù)值20-120。
4. 一種如權(quán)利要求3所述的側(cè)鏈含兩個(gè)原酸酯五元環(huán)的酸敏感兩親性嵌段共聚物的 合成方法，其特征在于，具體步驟如下：將甲基丙烯酰胺原酸酯類新單體、大分子鏈轉(zhuǎn)移劑、 引發(fā)劑，準(zhǔn)確稱量放入干燥的玻璃聚合管中，其投料摩爾比為（20-200) :1:(0. 1-0. 5)，通 氮?dú)饷摎?0分鐘后封管，然后聚合管被放入50-80°C的油浴中聚合，反應(yīng)2-24小時(shí)后，將反 應(yīng)物溶解于有機(jī)溶劑中，粗產(chǎn)物用冰乙醚沉降，過濾收集沉淀，室溫下真空干燥得到目標(biāo)共 聚物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的側(cè)鏈含兩個(gè)原酸酯五元環(huán)的酸敏感兩親性嵌段共聚物的合 成方法，其特征在于，所述的大分子鏈轉(zhuǎn)移劑結(jié)構(gòu)是化學(xué)式III的三硫代聚乙二醇類化合物， 其分子量是5400。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的側(cè)鏈含兩個(gè)原酸酯五元環(huán)的酸敏感兩親性嵌段共聚物的合 成方法，其特征在于，所述的側(cè)鏈含兩個(gè)原酸酯五元環(huán)的酸敏感兩親性嵌段共聚物的聚合 度是20-120 ;所述的有機(jī)溶劑是四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、氯仿、N，N-二甲基甲酰 胺，二氧六環(huán)、苯、甲苯、對(duì)二甲苯中的一種；所述的引發(fā)劑是2,2_偶氮二異丁氰。
7. -種如權(quán)利要求3所述的側(cè)鏈含兩個(gè)原酸酯五元環(huán)的酸敏感兩親性嵌段共聚物的 應(yīng)用，其特征在于，所述的側(cè)鏈含兩個(gè)原酸酯五元環(huán)的酸敏感兩親性嵌段共聚物在水溶液 中自組裝形成膠束結(jié)構(gòu)，根據(jù)親疏水嵌段比例不同導(dǎo)致膠束尺寸不同，并在自組裝過程中 負(fù)載藥物。
8. -種聚合物膠束藥物組合物，其特征在于，包括一種如權(quán)利要求3所述的側(cè)鏈含兩 個(gè)原酸酯五元環(huán)的酸敏感兩親性嵌段聚合物膠束，以及至少一種摻入在該膠束中的活性 齊?;其中所述的活性劑選自抗炎藥、癌癥化療藥物、免疫抑制劑、代謝藥物、抗過敏藥物、肝 病治療藥物、神經(jīng)系統(tǒng)治療藥物或者循環(huán)系統(tǒng)疾病治療藥物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的聚合物膠束藥物組合物，其特征在于，所述的癌癥化療藥物 選自紫杉醇、阿霉素、環(huán)孢霉素或者卡莫司汀。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的聚合物膠束藥物組合物，其特征在于，將所述的活性劑摻入 到側(cè)鏈含兩個(gè)原酸酯五元環(huán)的酸敏感兩親性嵌段聚合物膠束中的方法包括攪拌、加熱、超 聲波、溶劑蒸發(fā)或者滲透處理。
【文檔編號(hào)】A61K47/34GK104151284SQ201410245302
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2014年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月4日
【發(fā)明者】唐汝培, 曹志鵬, 周曉晶 申請(qǐng)人:安徽大學(xué)