一種靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械及其制備方法
【專利摘要】一種靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械及其制備方法，其特征在于：所述靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械由介入類醫(yī)療器械和緩釋藥物涂層組成，緩釋藥物涂層涂敷在所述介入類醫(yī)療器械的表面；制備方法包括在介入類醫(yī)療器械上經(jīng)過藥物涂敷，構(gòu)成靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械，介入類醫(yī)療器械的藥物涂敷由下列步驟依次組成：緩釋藥物涂層由藥物材料、藥物載體材料、抗氧化劑以及粘合劑組成；（1）緩釋藥物涂層的制備；(2)緩釋藥物涂層的涂敷；(3)干燥。本發(fā)明的緩釋藥物涂層與介入類醫(yī)療器械表面粘結(jié)強度高，在后續(xù)加工過程中，藥物材料不會有損失，靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械的藥物治療效果好。
【專利說明】一種靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及可以靶向定點給藥、實現(xiàn)治療藥物在靶向病變區(qū)域緩釋的一體式結(jié)構(gòu)設(shè)計的腔內(nèi)治療用器械及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著藥物緩釋支架系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用和新技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對藥物緩釋支架系統(tǒng)的研究更加深入。在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)支架植入血管內(nèi)，由于金屬或非金屬結(jié)構(gòu)的支架的擴張支撐，不可避免的對血管內(nèi)壁進(jìn)行刮擦，從而造成了損傷。在術(shù)后，患者需要服用抗凝血藥物以避免血栓的形成。相對于沒有藥物涂層的裸支架，30天內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞可以自動愈合，患者不必再服用抗凝血藥物，但是發(fā)生再狹窄的幾率為25飛O %。而藥物(包括雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物)緩釋支架雖然有效的抑制了血管內(nèi)膜增生，但由于藥物的緩慢釋放而延遲了血管內(nèi)皮細(xì)胞的愈合。造成了支架植入晚期發(fā)生急性血栓致死的潛在危險。根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，藥物緩釋支架在植入血管兩年后仍然有發(fā)生急性血栓的病例出現(xiàn)。故西方一些國家藥物緩釋支架系統(tǒng)(DES)的植入率從前兩年的90%下降到目前的70%。
[0003]于是近年 來新器械和治療策略不斷涌現(xiàn)旨在攻克這一難題，藥物釋放球囊(DEB)是其中較有前途的技術(shù)之一。藥物洗脫球囊是傳統(tǒng)的球囊形成術(shù)和先進(jìn)的藥物釋放技術(shù)的結(jié)合產(chǎn)物。理論上，球囊是抗增殖藥物的理想載體，藥物在擴張過程中被迅速、均勻一致地擠壓釋放至局部血管壁而發(fā)揮預(yù)防再狹窄的作用，由于抗增殖作用所需的局部高濃度持續(xù)時間較短，故而有利于血管壁內(nèi)皮化的快速進(jìn)行，從而避免血栓的發(fā)生。作為支架術(shù)的一種有效補充證逐漸顯示出其優(yōu)越性。
[0004]但在目前上市的藥物釋放介入類醫(yī)療器械產(chǎn)品中，很多產(chǎn)品在體外擴張過程中出現(xiàn)藥物涂層剝離嚴(yán)重的現(xiàn)象，這會導(dǎo)致藥物在體內(nèi)輸送過程中，藥物損失嚴(yán)重，進(jìn)一步影響到涂層的靶向目標(biāo)位藥量不穩(wěn)定，從而影響治療效果。這是由于涂層配方及涂層工藝的不完善，造成現(xiàn)有產(chǎn)品在后續(xù)折疊加工過程中，藥物損失嚴(yán)重，影響了手術(shù)中的藥物靶向治療。目前涂層中治療用的藥物基本為脂溶性藥物(紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物等)，而作為促進(jìn)藥物釋放的載體材料為水溶性藥物(碘克沙醇、碘普羅胺、尿素、聚乙烯醇等)，藥物和載體的結(jié)合強度低，從而導(dǎo)致了涂層粘結(jié)強度低，后續(xù)加工困難。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明目的是提供一種靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械及其制備方法，解決了在目前工藝下普遍存在藥物涂層與介入類醫(yī)療器械表面粘結(jié)強度低，從而影響器械藥物治療效果的難題。
[0006]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的一種靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械的技術(shù)方案是:所述靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械由介入類醫(yī)療器械和緩釋藥物涂層組成，緩釋藥物涂層涂敷在所述介入類醫(yī)療器械的表面；所述緩釋藥物涂層由藥物材料、藥物載體材料、抗氧化劑以及粘合劑組成；所述藥物材料選用下列材料中的任意一種或至少兩種的混合物:肝素鈉、巴曲酶、抗栓酶、阿司匹林、水蛭素、秋水仙堿、雷帕霉素、Everolimus、Biolimus、Zotarolimus、Tracrolimus、阿托伐他汀、普伐他汀、環(huán)孢素、Ant1-⑶34、地塞米松、博來霉素、普卡霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、紫杉醇、雷公藤紅素、甲氨喋呤；
所述藥物載體材料選用下列材料中的任意一種或至少兩種的混合物:聚磷酸酯、生物類磷灰石、肝素化聚合物、肝磷脂、聚乳酸、碘克沙醇、碘普羅胺、尿素、聚乙烯醇、紫膠、甲殼質(zhì)；
所述抗氧化劑選用下列材料中的任意一種或至少兩種的混合物:丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、抗壞血酸鈣、磷脂、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、維生素E、迷迭香提取物和竹葉抗氧化物；
所述粘合劑選用下列材料中的任意一種或至少兩種的混合物:聚甲基丙烯酸甲酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸丁酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸異丁酯及其衍生物。
[0007]上述技術(shù)方案中的有關(guān)內(nèi)容解釋如下:
1、上述方案中，較佳的方案是所述介入類醫(yī)療器械為血管介入類醫(yī)療器械和非血管介入醫(yī)療器械；其中所述血管介入類醫(yī)療器械為冠脈球囊擴張導(dǎo)管及支架或外周血管球囊擴張導(dǎo)管及支架；所述非血管介入類醫(yī)療器械為尿道擴張支架、輸尿管擴張支架、膽道擴張支架或食道擴張支架。本發(fā)明的靶向藥物釋放腔內(nèi)介入類醫(yī)療器械特別適合于治療冠狀動脈、外周血管、食道、膽道、尿道等體腔類疾病。
[0008]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的一種靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械的制備方法的技術(shù)方案是:該制備方法包括在介入類醫(yī)療器械上經(jīng)過藥物涂敷構(gòu)成靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械，所述介入類醫(yī)療器械的藥物涂敷由下列步驟依次組成:
(I)、緩釋藥物涂層的制備
A、準(zhǔn)備緩釋藥物涂層材料，所述緩釋藥物涂層材料由藥物材料、藥物載體材料、抗氧化劑以及粘合劑組成；
①、所述藥物載體材料選用下列材料中的任意一種或至少兩種以任意比例的混合物:聚磷酸酯、生物類磷灰石、肝素化聚合物、肝磷脂、聚乳酸、碘克沙醇、碘普羅胺、尿素、聚乙烯醇、紫膠、甲殼質(zhì)；
②、所述藥物材料選用下列材料中的任意一種或至少兩種的混合物:肝素鈉、巴曲酶、抗栓酶、阿司匹林、水蛭素、秋水仙堿、雷帕霉素、Everolimus、Biolimus、Zotarolimus、Tracrolimus、阿托伐他汀、普伐他汀、環(huán)孢素、Ant1-⑶34、地塞米松、博來霉素、普卡霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、紫杉醇、雷公藤紅素、甲氨喋呤；
③、所述抗氧化劑選用下列材料中的任意一種或至少兩種以任意比例的混合物:丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、抗壞血酸鈣、磷脂、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、維生素E、迷迭香提取物和竹葉抗氧化物；
④、所述粘合劑選用下列材料中的任意一種或至少兩種的混合物:聚甲基丙烯酸甲酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸丁酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸異丁酯及其衍生物；
B、準(zhǔn)備溶劑，所述溶劑選用中的任意一種或至少兩種以任意比例的混合物:甲酸、乙酸、丙三醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、環(huán)己酮，醋酸乙脂、醋酸丁酯、四氫呋喃、二氯甲烷和正己烷；C、將緩釋藥物涂層材料加入溶劑中，混合后攪拌均勻，其中，所述藥物載體材料、抗氧化劑、藥物材料以及粘合劑分別與溶劑的質(zhì)量比為0.001~0.35,0.00002^0.0020、
0.0005~0.20 和 0.00002~0.20 ；
(2)、緩釋藥物涂層的涂敷
將溶解有藥物材料、藥物載體材料、抗氧化劑以及粘合劑的緩釋藥物涂層通過以下工藝方法涂敷于介入類醫(yī)療器械的表面:
超聲霧化嗔涂、吸液涂布、注射涂布、氣助嗔涂、靜電嗔涂、壓電嗔涂、靜電紡絲或浸涂的方法涂敷到介入類醫(yī)療器械的表面，介入類醫(yī)療器械表面藥物含量為0.riOyg/mm2 ；
(3)、干燥
將涂敷有緩釋藥物涂層的介入類醫(yī)療器械移入溫度小于或等于90 °C、大于或等于15°C的真空干燥箱內(nèi)進(jìn)行干燥。
[0009]上述技術(shù)方案中的有關(guān)內(nèi)容解釋如下:
1、上述方案中，較佳的方案是所述介入類醫(yī)療器械為血管介入類醫(yī)療器械和非血管介入醫(yī)療器械；其中所述血管介入類醫(yī)療器械為冠脈球囊擴張導(dǎo)管及支架或外周血管球囊擴張導(dǎo)管及支架；所述 非血管介入類醫(yī)療器械為尿道擴張支架、輸尿管擴張支架、膽道擴張支架或食道擴張支架等。
[0010]本發(fā)明設(shè)計原理以及有益效果是:本發(fā)明加入了抗氧化劑材料，一方面可以確保腔內(nèi)介入類醫(yī)療器械在流通儲存環(huán)節(jié)中，藥物不會因為環(huán)境條件的不穩(wěn)定性而產(chǎn)生降解、分解、溶解的現(xiàn)象，從而影響治療效果；其次，粘合劑材料的使用增強了涂層溶液與器械之間的結(jié)合力，使涂層后的球囊在后續(xù)的折疊加工，及體外擴張試驗中，不會產(chǎn)生明顯的裂痕及脫落，確保了體內(nèi)靶向病變處的藥物劑量范圍，從而達(dá)到治療效果。本發(fā)明的靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械上的緩釋藥物涂層與腔內(nèi)介入類醫(yī)療器械表面粘結(jié)強度高，在后續(xù)加工過程中，藥物材料不會有損失，靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械的藥物治療效果好。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0011]附圖1為本發(fā)明實施例一的球囊擴張導(dǎo)管折疊前的藥物涂層SEM圖片。
[0012]附圖2為本發(fā)明實施例一的球囊擴張導(dǎo)管折疊后的藥物涂層SEM圖片。
【具體實施方式】
[0013]下面結(jié)合附圖及實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述:
實施例一:一種靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械及其制備方法
所用的介入類醫(yī)療器械為冠脈球囊擴張導(dǎo)管。將IOOmg的紫杉醇、30mg的聚乳酸、5mg的聚甲基丙烯酸甲酯，溶解在2ml丙酮與甲酸及維生素E的溶液(體積比為丙酮:甲酸:維生素E=8: 1:1)中，超聲lOmin，得到分散均勻的藥物涂層儲備液。將上述溶液噴涂在尺寸規(guī)格為3.0 X 20mm的球囊表面，使載藥量達(dá)到3 μ g/mm2左右，烘干，折疊，即得到藥物球囊，附圖1為其折疊前藥物涂層表面SEM圖片，從圖中我們可以看出球囊表面平整、無裂紋、無碎片產(chǎn)生，附圖2為折疊后藥物涂層表面SEM圖片，從圖中我們可以看出涂層沒有缺失，碎片等，仍保持了完好的涂層結(jié)構(gòu)。
[0014]實施例二:一種靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械及其制備方法所用的介入類醫(yī)療器械為外周血管球囊擴張導(dǎo)管。將200mg的紫杉醇、50mg的甲殼質(zhì)、18mg的聚甲基丙烯酸丁酯，溶解在IOml乙醇、乙酸與維生素E的溶液(體積比為乙醇:乙酸:維生素E=7: 2:1)中，超聲lOmin，形成分散均勻的藥物涂層儲備液。將上述溶液浸涂于尺寸規(guī)格為4.0xlOOmm的球囊表面，使載藥量達(dá)到2 μ g/mm2左右，烘干，折疊，即得到藥物球囊。
[0015]實施例三:一種靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械及其制備方法
所用的介入類醫(yī)療器械為尿道擴張支架。將400mg的普卡霉素、700mg的碘克沙醇、400mg的聚甲基丙烯酸異丁酯，溶解在2ml丙三醇、丙酮與丁基羥基茴香醚的溶液(體積比為丙三醇:丙酮:丁基羥基茴香醚=3: 6:1)中，超聲lOmin，形成分散均勻的藥物涂層儲備液。將上述溶液吸液涂布于膽道擴張支架表面，使載藥量達(dá)到9 μ g/mm2左右，烘干，即得到藥物緩釋尿道擴張支架。
[0016]實施例四:一種靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械及其制備方法 所用的介入類醫(yī)療器械為膽道擴張支架。將0.1mg的雷公藤紅素、2mg的尿素、0.04mg的聚甲基丙烯酸丁酯，溶解在2ml四氫呋喃、乙醇與抗壞血酸的溶液(四氫呋喃:乙醇:抗壞血酸=45: 54:1)中，超聲lOmin，形成分散均勻的藥物涂層儲備液。將上述溶液靜電噴涂于膽道擴張支架表面，使載藥量達(dá)到I μ g/mm2左右，烘干，折疊，即得到藥物緩釋膽道擴張支架。
[0017]以上實施例中，所用的藥物材料還可以選用肝素鈉、蛇毒酶藥學(xué)可接受的提取物(如巴曲酶)、抗栓酶、阿司匹林、水蛭素、秋水仙堿、雷帕霉素、Everolimus、Biolimus、Zotarolimus、Tracrolimus、阿托伐他汀、普伐他汀、環(huán)孢素、Ant1-Q)34、地塞米松、博來霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、甲氨喋呤；所用的藥物載體材料還可以選用聚磷酸酯、生物類磷灰石、肝磷脂、聚乳酸、碘普羅胺、尿素、聚乙烯醇、紫膠、甲殼質(zhì)；所用的抗氧化劑還可以選用二丁基羥基甲苯、抗壞血酸鈣、磷脂、抗壞血酸鈉、迷迭香提取物或竹葉抗氧化物；所述粘合劑還可以選用聚甲基丙烯酸甲酯的衍生物、聚甲基丙烯酸丁酯的衍生物、或聚甲基丙烯酸異丁酯的衍生物；所用的溶劑還可以選用甲酸、異丙醇、丁酮、環(huán)己酮，醋酸乙脂、醋酸丁酯、二氯甲烷或正己烷。所用的介入類醫(yī)療器械還可以為冠脈擴張支架、外周擴張支架、尿道擴張支架、食道擴張支架、輸尿管擴張支架或膽道擴張支架等常用的本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的腔內(nèi)介入類醫(yī)療器械。
[0018]上述實施例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械，其特征在于:所述靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械由介入類醫(yī)療器械和緩釋藥物涂層組成，緩釋藥物涂層涂敷在所述介入類醫(yī)療器械的表面；所述緩釋藥物涂層由藥物材料、藥物載體材料、抗氧化劑以及粘合劑組成； 所述藥物材料選用下列材料中的任意一種或至少兩種的混合物:肝素鈉、巴曲酶、抗栓酶、阿司匹林、水蛭素、秋水仙堿、雷帕霉素、Everolimus、Biolimus、Zotarolimus、Tracrolimus、阿托伐他汀、普伐他汀、環(huán)孢素、Ant1-⑶34、地塞米松、博來霉素、普卡霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、紫杉醇、雷公藤紅素、甲氨喋呤； 所述藥物載體材料選用下列材料中的任意一種或至少兩種的混合物:聚磷酸酯、生物類磷灰石、肝素化聚合物、肝磷脂、聚乳酸、碘克沙醇、碘普羅胺、尿素、聚乙烯醇、紫膠、甲殼質(zhì)； 所述抗氧化劑選用下列材料中的任意一種或至少兩種的混合物:丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、抗壞血酸鈣、磷脂、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、維生素E、迷迭香提取物和竹葉抗氧化物； 所述粘合劑選用下列材料中的任意一種或至少兩種的混合物:聚甲基丙烯酸甲酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸丁酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸異丁酯及其衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械，其特征在于:所述介入類醫(yī)療器械為血管介入類醫(yī)療器械和非血管介入醫(yī)療器械；其中所述血管介入類醫(yī)療器械為冠脈球囊擴張導(dǎo)管及支架或外周血管球囊擴張導(dǎo)管及支架；所述非血管介入類醫(yī)療器械為尿道擴張支架、輸尿管擴張支架、膽道擴張支架或食道擴張支架。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械的制備方法，包括在介入類醫(yī)療器械上經(jīng)過藥物涂敷構(gòu)成靶向藥物釋放介入類醫(yī)療器械，其特征在于:所述介入類醫(yī)療器械的藥物涂敷由下列步驟依次組成: (I)、緩釋藥物涂層的制備 A、準(zhǔn)備緩釋藥物涂層材料，所述緩釋藥物涂層材料由藥物材料、藥物載體材料、抗氧化劑以及粘合劑組成； ①、所述藥物載體材料選用下列材料中的任意一種或至少兩種以任意比例的混合物:聚磷酸酯、生物類磷灰石、肝素化聚合物、肝磷脂、聚乳酸、碘克沙醇、碘普羅胺、尿素、聚乙烯醇、紫膠、甲殼質(zhì)； ②、所述藥物材料選用下列材料中的任意一種或至少兩種的混合物:肝素鈉、巴曲酶、抗栓酶、阿司匹林、水蛭素、秋水仙堿、雷帕霉素、Everolimus、Biolimus、Zotarolimus、Tracrolimus、阿托伐他汀、普伐他汀、環(huán)孢素、Ant1-⑶34、地塞米松、博來霉素、普卡霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、紫杉醇、雷公藤紅素、甲氨喋呤； ③、所述抗氧化劑選用下列材料中的任意一種或至少兩種以任意比例的混合物:丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、抗壞血酸鈣、磷脂、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、維生素E、迷迭香提取物和竹葉抗氧化物； ④、所述粘合劑選用下列材料中的任意一種或至少兩種的混合物:聚甲基丙烯酸甲酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸丁酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸異丁酯及其衍生物； B、準(zhǔn)備溶劑，所述溶劑選用中的任意一種或至少兩種以任意比例的混合物:甲酸、乙酸、丙三醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、環(huán)己酮，醋酸乙脂、醋酸丁酯、四氫呋喃、二氯甲烷和正己烷； C、將緩釋藥物涂層材料加入溶劑中，混合后攪拌均勻，其中，所述藥物載體材料、抗氧化劑、藥物材料以及粘合劑分別與溶劑的質(zhì)量比為0.001~0.35,0.00002、.0020、.0.0005~0.20 和 0.00002~0.20 ； (2)、緩釋藥物涂層的涂敷 將溶解有藥物材料、藥物載體材料、抗氧化劑以及粘合劑的緩釋藥物涂層通過以下工藝方法涂敷于介入類醫(yī)療器械的表面: 超聲霧化嗔涂、吸液涂布、注射涂布、氣助嗔涂、靜電嗔涂、壓電嗔涂、靜電紡絲或浸涂的方法涂敷到介入類醫(yī)療器械的表面，介入類醫(yī)療器械表面藥物含量為0.riOyg/mm2 ； (3)、干燥 將涂敷有緩釋藥物涂層的介入類醫(yī)療器械移入溫度小于或等于90 °C、大于或等于15°C的真空干燥箱內(nèi)進(jìn)行干燥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種靶向藥物釋放腔內(nèi)介入類醫(yī)療器械的制備方法，其特征在于:所述介入類醫(yī)療器械為血管介入類醫(yī)療器械和非血管介入醫(yī)療器械；其中所述血管介入類醫(yī)療器械為冠脈球囊擴張導(dǎo)管及支 架或外周血管球囊擴張導(dǎo)管及支架；所述非血管介入類醫(yī)療器械為尿道擴張支架、輸尿管擴張支架、膽道擴張支架或食道擴張支架。
【文檔編號】A61L31/16GK103948975SQ201410209648
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年5月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月19日
【發(fā)明者】陳毅生, 胡鐵鋒, 張秀麗 申請人:上海贏生醫(yī)療科技有限公司