氧雜或硫雜吳茱萸堿類抗腫瘤衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物及其制備方法與在制藥中的應(yīng)用。氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物是新發(fā)現(xiàn)的具有全新結(jié)構(gòu)的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，該化合物的結(jié)構(gòu)如通式I所示，具有明顯抗腫瘤活性。本發(fā)明還提供了該類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物的制備方法，以及在制備拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】氧雜或硫雜吳茱萸堿類抗腫瘤衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類抗腫瘤衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I (topoisomerasel, TopoI)是細(xì)胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)的必需酶，在腫瘤細(xì)胞中，尤其是結(jié)腸癌、子宮頸癌、卵巢癌等的TopoI含量大大高于正常組織，選擇性抑制TopoI的藥物可以對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較高的選擇性。該酶的抑制劑現(xiàn)已被美國NCI列為重點(diǎn)研究的六大類抗腫瘤藥物之一。
[0003]喜樹堿是經(jīng)典的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，目前已有三個(gè)喜樹堿類化合物進(jìn)入臨床使用，分別是依立替康(Irinotecan)、拓?fù)涮婵?Topotecan)和貝洛替康(Belotecan)。然而，該類化合物活性必需的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)在人體內(nèi)過快的水解成無活性的羧酸鹽，而且水溶性差、毒性大。為了克服喜樹堿類化合物的缺陷，近年來先后獲得苯并菲啶類化合物、茚并異喹啉類、吲哚并咔唑類等非喜樹堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。
[0004]在前期研究中，本 申請人:對(duì)吳茱萸堿進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾和改造，合成了一批吳茱萸堿類的衍生物，已經(jīng)申請的專利如下:中國專利CN201010117531.0，發(fā)明名稱為“取代吳茱萸堿類抗腫瘤和抗真菌化合物及其制備方法”，授權(quán)公布號(hào)為CN101787025B ;中國專利CN201110188588.4，發(fā)明名稱為“吳茱萸堿類化合物及其制備方法與應(yīng)用”，授權(quán)公布號(hào)為CN102311434B。
[0005]本發(fā)明是在前期工作的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過對(duì)吳茱萸堿進(jìn)行骨架躍遷，得到一類具有較強(qiáng)抗腫瘤活性的氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一類新的氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，本發(fā)明的另一目的是提供該類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物的制備方法，本發(fā)明的第三目的是提供該類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物的應(yīng)用。
[0007]本發(fā)明的第一方面，是提供一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物(包括其消旋體，以及d-型或1-型異構(gòu)體)及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述的化合物的結(jié)構(gòu)如通式I所示:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，包括其消旋體、d-型或1-型異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)如通式I所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，包括其消旋體、d-型或1-型異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，該化合物通式I中的Rl、X、Y、R2、R3的組合如下:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，包括其消旋體、d-型或1-型異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是有機(jī)酸鹽或無機(jī)酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，包括其消旋體、d-型或1-型異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的無機(jī)酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸；所述的有機(jī)酸包括乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸或草酸。
5.如權(quán)利要求1或2所述的一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，包括其消旋體、d-型或1-型異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于， 本發(fā)明的化合物的反應(yīng)流程如下:
6.如權(quán)利要求1或2所述的一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，包括其消旋體、d-型或1-型異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求1或2所述的一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，包括其消旋體、d-型或1-型異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，包括其消旋體、d-型或1-型異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤為肺癌、腸癌，或乳腺癌。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103992336SQ201410209588
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年5月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月19日
【發(fā)明者】盛春泉, 張萬年, 王勝正, 方堃, 董國強(qiáng), 繆震元, 姚建忠, 李振鋼, 何世鵬, 陳偉, 蔣琰 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)