經(jīng)皮給予用疫苗組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供經(jīng)皮給予用疫苗組合物。本發(fā)明的目的在于，提供效能更高的癌癥疫苗用組合物。本發(fā)明提供包含（i）HER2/neu?E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu?E75肽；以及（ii）第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的用于誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物。
【專利說明】經(jīng)皮給予用疫苗組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及包含HER2抗原肽、尤其是HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neuE75肽、以及細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥疫苗有為了預(yù)防由病毒引發(fā)的癌癥而防止病毒感染的觀點(diǎn)的疫苗，和通過使免疫系統(tǒng)、特別是細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)發(fā)揮重要的作用的細(xì)胞免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤特異性抗原從而通過免疫體系特異性攻擊癌細(xì)胞的觀點(diǎn)的疫苗。前者對(duì)不是病毒引發(fā)的癌癥完全沒有效果，但后者屬于將癌細(xì)胞自身具有的抗原作為靶的癌癥治療策略，因此，我們認(rèn)為，通過確定抗原，對(duì)具有該抗原的癌癥是廣泛有效的。尤其是基于后者的觀點(diǎn)的癌癥疫苗能夠治療通過外科手術(shù)難以切除的尺寸的腫瘤，而且與化學(xué)療法、放射線療法等現(xiàn)有的治療方法相比較副作用低。
[0003]HER2/neu基因在以乳癌為代表的各種腺癌中擴(kuò)增及過表達(dá)，在癌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生過量的為HER2/neu基因生成物的HER2/neu蛋白。HER2/neu蛋白在癌細(xì)胞內(nèi)被片段化，產(chǎn)生由8~12個(gè)氨基酸構(gòu)成的屬于部分肽的HER2/neu肽。HER2/neu肽在癌細(xì)胞內(nèi)與MHC I類分子結(jié)合而得到的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞表面，在癌細(xì)胞表面以與MHC I類分子結(jié)合的形態(tài)作為抗原提呈，成為癌細(xì)胞的標(biāo)記。HER2/neu肽中，HLA-A2或A3單體型的MHC限制性肽HER2/neu E75肽被報(bào)道過在臨床試驗(yàn)中的效果而特別值得期待。HER2/neu E75肽的氨基酸序列為 Lys-1le-Phe-Gly-Ser-Leu-Ala-Phe_Leu(序列號(hào) I)。作為抗原，將 HER2/neu E75 妝、或者其一部分氨基酸被置換或者經(jīng)過修飾了的經(jīng)改變的HER2/neu E75肽給予到生物體時(shí)(這里，將作為抗原給予的HER2/neu E75肽或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽稱為“E75抗原肽”)，E75抗原肽在作為抗原提呈細(xì)胞的樹突狀細(xì)胞的表面與MHC I類分子結(jié)合、或暫時(shí)進(jìn)入樹突狀細(xì)胞內(nèi)而在樹突狀細(xì)胞內(nèi)與MHC I類分子結(jié)合而得到的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到樹突狀細(xì)胞表面，在樹突狀細(xì)胞表面以與MHC I類分子結(jié)合的形態(tài)作為抗原提呈。具有E75抗原肽/MHC I類分子復(fù)合體的激活了的樹突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)移到區(qū)域淋巴結(jié)，激活用于識(shí)別該E75抗原肽/MHCI類分子復(fù)合體的⑶8陽性T淋巴細(xì)胞，使其分化成細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)而增殖。CTL識(shí)別具備與E75抗原肽具有相同的氨基酸序列的HER2/neu E75肽(來源于內(nèi)源性HER2/neu蛋白)和MHC I類分子的復(fù)合體的腫瘤細(xì)胞、或者具備與E75抗原肽具有交叉免疫反應(yīng)性的氨基酸序列的HER2/neu E75肽(來源于內(nèi)源性HER2/neu蛋白)和MHC I類分子的復(fù)合體的腫瘤細(xì)胞，并攻擊該腫瘤細(xì)胞。因此，HER2/neu E75肽、及它們的一部分氨基酸被置換或者經(jīng)過修飾了的經(jīng)改變的HER2/neu E75肽作為癌癥疫苗是有用的。
[0004]為了提高HER2/neu E75肽的作為癌癥疫苗的作用，還已知利用佐劑。HER2/neuE75肽在注射免疫中被研究報(bào)道過，作為注射免疫中的佐劑，已知GM-CSF。
[0005]作為疫苗的給予途徑，皮下或皮內(nèi)注射是最一般的，除此以外，也嘗試了利用各種給予途徑例如經(jīng)皮給予(專利文獻(xiàn)I及非專利文獻(xiàn)I)、頰部給予、鼻腔給予、舌下給予等粘膜給予(非專利文獻(xiàn)2、 專利文獻(xiàn)2及專利文獻(xiàn)3)的免疫誘導(dǎo)。[0006]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007]專利文獻(xiàn)
[0008]專利文獻(xiàn)1:美國專利申請(qǐng)公開US2008/0193487號(hào)
[0009]專利文獻(xiàn)2:日本特表2002-531415號(hào)公報(bào)
[0010]專利文獻(xiàn)3:美國專利申請(qǐng)公開US2008/0112974號(hào)
[0011]專利文獻(xiàn)4:日本特表平7-505883號(hào)公報(bào)
[0012]專利文獻(xiàn)5:日本特表2007-529531號(hào)公報(bào)
[0013]非專利文獻(xiàn)
[0014]非專利文獻(xiàn)1:Hosoi Akihiro et al., Cancer Research, 68, 3941-3949 (2008)
[0015]非專利文獻(xiàn)2:Zhengrong Cui et al.,Pharmaceutical Research,Vol.19,N0.7,947-953(2002)
[0016]非專利文獻(xiàn)3:Mitt endorf EA et al., Cancer Tmmunol Immunother, 57 (10),1511-1521 (2008)
[0017]非專利文獻(xiàn)4:George EP et al., Journal of Clinical Oncology, 23 (30)，7536-7545 (2005)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018]發(fā)明要解決的問題
[0019]為了提高疫苗的效能而使用佐劑是大家所周知的，但適合的佐劑通常隨著抗原的種類、給予途徑、想要誘導(dǎo)的免疫(即細(xì)胞免疫或體液免疫)等而改變。另外，除佐劑以外，還存在各種各樣的用于促進(jìn)免疫誘導(dǎo)的物質(zhì)。本發(fā)明的目的在于，提供效能更高、便利性更高的癌癥疫苗用組合物。
[0020]被廣泛使用的疫苗是為了誘導(dǎo)免疫而給予微生物或者病毒自身或它們的一部分的物質(zhì)。通常，微生物、病毒由于其尺寸的原因，其侵入會(huì)被皮膚阻止，因此，疫苗需要侵入式地給予到體內(nèi)。因而，免疫通常使用注射。但是，注射存在如下的問題:疼痛、恐懼心理、注射傷痕及注射傷痕發(fā)展而成的疤痕、只有醫(yī)務(wù)工作者才能進(jìn)行注射、免疫效果高的皮內(nèi)注射的給予手藝難、存在醫(yī)務(wù)工作者的針扎感染事故的風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)行反復(fù)給予時(shí)需要經(jīng)常去醫(yī)院而成為患者的生活負(fù)擔(dān)、產(chǎn)生注射針等需要特殊廢棄的醫(yī)療廢棄物等問題，因此，其并不能說是最佳的給予途徑。
[0021]HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽可以借助MHC I類分子誘導(dǎo)CTL (細(xì)胞毒性T細(xì)胞)。另外，HER2/neu E75肽為由9個(gè)氨基酸構(gòu)成的分子量約1000的分子，雖然說不上是低分子，但比微生物、病毒自身小非常多，因此，也可以考慮通過注射以外的給予途徑給予的可能性，但這樣的制劑尚未開發(fā)出來。其理由多種多樣，例如為適合的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑尚不明確、是否能將抗原送達(dá)至適合于誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的組織尚不明確等。尤其是在除注射以外的給予途徑中為了誘導(dǎo)細(xì)胞免疫而給予抗原時(shí)能夠使用的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑尚不明確。
[0022]用于解決問題的方案
[0023]本發(fā)明人對(duì)適合于利用HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽的經(jīng)皮給予來進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)的物質(zhì)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，適宜使用的是:TLRl/2配體、TLR2及Dectinl配體、TLR2/6配體、TLR3配體、TLR4配體、TLR5配體、TLR7和/或TLR8配體、以及TLR9配體這樣的TLR配體；環(huán)狀二 GMP及環(huán)狀二 AMP這樣的環(huán)狀二核苷酸；貝他定、匹多莫德及左旋咪唑鹽酸鹽這樣的免疫調(diào)節(jié)低分子藥物；依托度酸及洛索洛芬這樣的環(huán)氧酶抑制劑；EP2受體拮抗劑、EP4受體拮抗劑、DP受體拮抗劑、IP受體拮抗劑這樣的前列腺素受體拮抗劑；EP3受體激動(dòng)劑這樣的前列腺素受體激動(dòng)劑；鹽酸小檗堿及柚皮素這樣的TSLP產(chǎn)生抑制劑；2’，5’ -雙脫氧腺苷這樣的腺苷酸環(huán)化酶抑制劑；二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸這樣的ω-3脂肪酸；PPAR_a激動(dòng)劑、PPAR-δ激動(dòng)劑、PPAR-Y激動(dòng)劑這樣的PPAR激動(dòng)劑；D1受體拮抗劑、D5受體拮抗劑這樣的多巴胺受體拮抗劑；D2受體激動(dòng)劑、D3受體激動(dòng)劑、D4受體激動(dòng)劑這樣的多巴胺受體激動(dòng)劑；H1受體拮抗劑、H2受體拮抗劑這樣的組胺受體拮抗劑；H1受體激動(dòng)劑、H3受體激動(dòng)劑、H4受體激動(dòng)劑這樣的組胺受體激動(dòng)劑；5-HT2受體拮抗劑、5-HT4受體拮抗劑、5-HT6受體拮抗劑、5-HT7受體拮抗劑這樣的血清素受體拮抗劑；5-ΗΤ1受體激動(dòng)劑、5-HT2受體激動(dòng)劑這樣的血清素受體激動(dòng)劑；V2受體拮抗劑這樣的加壓素受體拮抗劑受體激動(dòng)劑這樣的加壓素受體激動(dòng)劑；M1受體拮抗劑、M3受體拮抗劑、M5受體拮抗劑這樣的毒蕈堿受體拮抗劑；M1受體激動(dòng)劑、M2受體激動(dòng)劑、M3受體激動(dòng)劑、M4受體激動(dòng)劑、M5受體激動(dòng)劑這樣的毒蕈堿受體激動(dòng)劑；a I受體拮抗劑、β I受體拮抗劑、β 2受體拮抗劑、β 3受體拮抗劑這樣的腎上腺素受體拮抗劑；a I受體激動(dòng)劑、a 2受體激動(dòng)劑這樣的腎上腺素受體激動(dòng)劑；AT2受體激動(dòng)劑這樣的血管緊張素受體激動(dòng)劑；GABAB受體激動(dòng)劑這樣的GABA受體激動(dòng)劑；PAR-1受體拮抗劑這樣的凝血酶受體拮抗劑；PAR_1受體激動(dòng)劑這樣的凝血酶受體激動(dòng)劑；丁丙諾啡這樣的阿片類受體激動(dòng)劑；CysLTl受體拮抗劑、CysLT2受體拮抗劑這樣的白三烯受體拮抗劑；BLT受體激動(dòng)劑這樣的白三烯受體激動(dòng)劑；腺苷二磷酸這樣的ADP受體激動(dòng)劑；褪黑素這樣的褪黑素受體激動(dòng)劑；奧曲肽這樣的生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑；屈大麻酚這樣的大麻素受體激動(dòng)劑；芬戈莫德這樣的鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑；mGluR2受體激動(dòng)劑、mGluR3受體激動(dòng)劑、mGluR4受體激動(dòng)劑、mGluR6受體激動(dòng)齊L1、mGluR7受體激動(dòng)劑、mGluR8受體激動(dòng)劑這樣的代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑；甘草酸這樣的磷脂酶A2抑制劑； 吡非尼酮這樣的TGF-β產(chǎn)生抑制劑；甲磺司特這樣的Th2細(xì)胞因子抑制劑；及癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、異硬脂酸、油酸這樣的藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽。進(jìn)而還發(fā)現(xiàn)通過用Peptide-25這樣的輔助肽(helper peptide)代替它們或在它們的基礎(chǔ)上使用P印tide-25這樣的輔助肽，能夠促進(jìn)利用HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽的經(jīng)皮給予來進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)。即，發(fā)現(xiàn)利用下述組合能顯著地增強(qiáng)細(xì)胞免疫=TLR配體和輔助肽的組合、環(huán)狀二核苷酸和輔助肽的組合、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物和輔助肽的組合、環(huán)氧酶抑制劑和輔助肽的組合、前列腺素受體拮抗劑和輔助肽的組合、前列腺素受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、TSLP產(chǎn)生抑制劑和輔助肽的組合、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑和輔助肽的組合、ω-3脂肪酸和輔助肽的組合、PPAR激動(dòng)劑和輔助肽的組合、多巴胺受體拮抗劑和輔助肽的組合、多巴胺受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、組胺受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、組胺受體拮抗劑和輔助肽的組合、血清素受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、血清素受體拮抗劑和輔助肽的組合、加壓素受體拮抗劑和輔助肽的組合、加壓素受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、毒蕈堿受體拮抗劑和輔助肽的組合、毒蕈堿受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、腎上腺素受體拮抗劑和輔助肽的組合、腎上腺素受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、血管緊張素受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、GABA受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、凝血酶受體拮抗劑和輔助肽的組合、凝血酶受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、阿片類受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、ADP受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、白三烯受體拮抗劑和輔助肽的組合、白三烯受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、褪黑素受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、大麻素受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑和輔助肽的組合、磷脂酶A2抑制劑和輔助肽的組合、TGF- β產(chǎn)生抑制劑和輔助肽的組合、Th2細(xì)胞因子抑制劑和輔助肽的組合、或藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽與輔助肽的組合。
[0024]進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，通過在低刺激條件下進(jìn)行給予，能夠得到高的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果。具體而言，通過在選擇作為給予經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物前的皮膚刺激評(píng)價(jià)用動(dòng)物模型的皮膚狀態(tài)的指標(biāo)的、經(jīng)皮水分散發(fā)量(TEWL)(g/h*m2)為50以下的低刺激狀態(tài)的基礎(chǔ)上，給予經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，能夠獲得高的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果?；蛘?，通過將經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物的皮膚刺激特性設(shè)為給予結(jié)束時(shí)的皮膚刺激評(píng)價(jià)用動(dòng)物模型的皮膚內(nèi)TSLP水平(pg/mg蛋白質(zhì))為10000以下的低刺激特性，也能夠獲得高的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)效果。
[0 025]因此，本發(fā)明在第一實(shí)施方式中提供以下列舉的實(shí)施方式:
[0026](I) 一種經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其用于誘導(dǎo)細(xì)胞免疫，所述組合物包含:
[0027](i ) HER2/neu E75 肽和 / 或經(jīng)改變的 HER2/neu E75 肽；以及
[0028](ii)第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑，其選自TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)齊?、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF- β產(chǎn)生抑制劑、Th2細(xì)胞因子抑制劑、及它們的2種以上的組合；
[0029](2)根據(jù)(I)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，還包含作為第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽；
[0030](3)根據(jù)(I )或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為TLR配體；
[0031](4)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為環(huán)狀二核苷酸；
[0032](5)根據(jù)(I )或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為免疫調(diào)節(jié)低分子藥物；
[0033](6)根據(jù)(I )或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為環(huán)氧酶抑制劑；
[0034](7)根據(jù)(I )或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為前列腺素受體拮抗劑，進(jìn)而，前列腺素受體拮抗劑為EP2受體拮抗劑、EP4受體拮抗劑、DP受體拮抗劑、IP受體拮抗劑；[0035](8)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為前列腺素受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，前列腺素受體激動(dòng)劑為EP3受體激動(dòng)劑；
[0036](9)根據(jù)(I )或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為TSLP產(chǎn)生抑制劑；
[0037](10)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為腺苷酸環(huán)化酶抑制劑；
[0038]( 11)根據(jù)(I)或(2 )所 述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為ω-3脂肪酸；
[0039](12)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為PPAR激動(dòng)劑，進(jìn)而，PPAR激動(dòng)劑為PPAR- α激動(dòng)劑、PPAR- δ激動(dòng)劑、PPAR- Y激動(dòng)劑；
[0040](13)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為多巴胺受體拮抗劑，進(jìn)而，多巴胺受體拮抗劑為Dl受體拮抗劑、D5受體拮抗劑；[0041 ] (14)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為多巴胺受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，多巴胺受體激動(dòng)劑為D2受體激動(dòng)劑、D3受體激動(dòng)劑、D4受體激動(dòng)劑；
[0042](15)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為組胺受體拮抗劑，進(jìn)而，組胺受體拮抗劑為Hl受體拮抗劑、Η2受體拮抗劑；
[0043](16)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為組胺受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，組胺受體激動(dòng)劑為Hl受體激動(dòng)劑、Η3受體激動(dòng)劑、Η4受體激動(dòng)劑；
[0044](17)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為血清素受體拮抗劑，進(jìn)而，血清素受體拮抗劑為5-ΗΤ2受體拮抗劑、5-ΗΤ4受體拮抗劑、5-ΗΤ6受體拮抗劑、5-ΗΤ7受體拮抗劑；
[0045](18)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為血清素受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，血清素受體激動(dòng)劑為5-ΗΤ1受體激動(dòng)劑、5-ΗΤ2受體激動(dòng)劑；
[0046](19)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為加壓素受體拮抗劑，進(jìn)而，加壓素受體拮抗劑為V2受體拮抗劑；
[0047](20)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為加壓素受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，加壓素受體激動(dòng)劑為Vi受體激動(dòng)劑；
[0048](21)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為毒蕈堿受體拮抗劑，進(jìn)而，毒蕈堿受體拮抗劑為Ml受體拮抗劑、M3受體拮抗劑、Μ5受體拮抗劑；
[0049](22)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為毒蕈堿受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，毒蕈堿受體激動(dòng)劑為Ml受體激動(dòng)劑、M2受體激動(dòng)劑、M3受體激動(dòng)劑、Μ4受體激動(dòng)劑、Μ5受體激動(dòng)劑；
[0050](23)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為腎上腺素受體拮抗劑，進(jìn)而，腎上腺素受體拮抗劑為α I受體拮抗劑、β I受體拮抗劑、β 2受體拮抗劑、β 3受體拮抗劑；
[0051 ] (24)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為腎上腺素受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，腎上腺素受體激動(dòng)劑為α I受體激動(dòng)劑、α2受體激動(dòng)劑；
[0052](25)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為血管緊張素受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，血管緊張素受體激動(dòng)劑為ΑΤ2受體激動(dòng)劑；
[0053](26)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為GABA受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，GABA受體激動(dòng)劑為GABAb受體激動(dòng)劑；
[0054](27)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為凝血酶受體拮抗劑，進(jìn)而，凝血酶受體拮抗劑為PAR-1受體拮抗劑；
[0055](28)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為凝血酶受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，凝血酶受體激動(dòng)劑為PAR-1受體激動(dòng)劑；
[0056](29)根 據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為阿片類受體激動(dòng)劑；
[0057](30)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為白三烯受體拮抗劑，進(jìn)而，白三烯受體拮抗劑為CysLTl受體拮抗劑、CysLT2受體拮抗劑；
[0058](31)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為白三烯受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，白三烯受體激動(dòng)劑為BLT受體激動(dòng)劑。
[0059](32)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為褪黑素受體激動(dòng)劑。
[0060](33)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑。
[0061 ] (34)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為大麻素受體激動(dòng)劑。
[0062](35)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑。
[0063](36)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑，進(jìn)而，代謝型谷氨酸受體為mGluR2受體激動(dòng)劑、mGluR3受體激動(dòng)劑、mGluR4受體激動(dòng)劑、mGluR6受體激動(dòng)劑、mGluR7受體激動(dòng)劑、mGluR8受體激動(dòng)劑。
[0064](37)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為ADP受體激動(dòng)劑；
[0065](38)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為磷脂酶A2抑制劑；
[0066](39)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為TGF-β產(chǎn)生抑制劑；
[0067](40)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為Th2細(xì)胞因子抑制劑；[0068](41)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為輔助肽；
[0069](42)根據(jù)(I)或(2)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、及Th2細(xì)胞因子抑制劑組成的組中的I種以上物質(zhì)與輔助肽的組合；
[0070](43)根據(jù)(I)~(42)中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其在低刺激條件下進(jìn)行給予；
[0071](44)根據(jù)(43)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評(píng)價(jià)用動(dòng)物模型的給予前的經(jīng)皮水分散發(fā)量(TEWL)為50g/h.m2以下的條件；及
[0072](45)根據(jù)(43)或(44)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評(píng)價(jià)用動(dòng)物模型的給予結(jié)束時(shí)的皮膚內(nèi)TSLP水平為10000pg/mg蛋白質(zhì)以下的條件；及
[0073](46)—種經(jīng) 皮給予用癌癥疫苗帶狀制劑，其在支撐體的一面具備粘合劑層，粘合劑層包含(I)~(45)中任一項(xiàng)所述的組合物；
[0074](47) 一種經(jīng)皮給予用癌癥疫苗外用液體制劑,為外用液體制劑的形態(tài),所述液體制劑包含(I)~(45)中任一項(xiàng)所述的組合物；
[0075](48) 一種經(jīng)皮給予用癌癥疫苗霜?jiǎng)?，為霜?jiǎng)┑男螒B(tài)，所述霜?jiǎng)┌?I)~(45)中任一項(xiàng)所述的組合物。
[0076]在其它的實(shí)施方式中，本發(fā)明的癌癥疫苗可以用于癌癥的治療或預(yù)防。因此，本發(fā)明還提供以下列舉的實(shí)施方式:
[0077](49) 一種癌癥的治療或預(yù)防方法，其包括將對(duì)治療有效的量的(i)HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽、以及(ii)細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑經(jīng)皮給予到對(duì)象，所述細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑選自TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、Th2細(xì)胞因子抑制劑、及它們的2種以上的組合；及
[0078](50)—種癌癥的治療或預(yù)防方法，其包括將對(duì)治療有效的量的(I)~(45)中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物或(46)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗帶狀制劑或(47)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗外用液體制劑或(48)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗霜?jiǎng)┙o予到對(duì)象。
[0079]在其它的實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供作為HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的、TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生 長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、Th2細(xì)胞因子抑制劑、或它們的2種以上的組合。因此，本發(fā)明還提供以下的實(shí)施方式:
[0080](51) TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、Th2細(xì)胞因子抑制劑、或它們的2種以上的組合作為HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽的經(jīng)皮給予用細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑中的應(yīng)用。
[0081]另外，本發(fā)明還提供以下記載的實(shí)施方式:
[0082](52)—種細(xì)胞免疫誘導(dǎo)方法，其包括將(i )HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽、以及(ii)第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑經(jīng)皮給予到對(duì)象，所述第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑選自TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、Th2細(xì)胞因子抑制劑及它們的2種以上的組合；
[0083](53) TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、Th2細(xì)胞因子抑制劑、或它們的2種以上的組合在促進(jìn)利用HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽的經(jīng)皮給予來進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用；
[0084](54) (i)HER2/neu E75 肽和 / 或經(jīng)改變的 HER2/neu E75 肽和(ii)第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的組合在利用HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽的經(jīng)皮給予來進(jìn)行的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)中的應(yīng)用，所述第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑選自TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、Th2細(xì)胞因子抑制劑及它們的2種以上的組合；
[0085](55)用于癌癥的治療或預(yù)防的、(i)HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neuE75肽和(ii )細(xì)胞免 疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的組合，其通過經(jīng)皮給予來給予到對(duì)象，所述細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑選自TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、Th2細(xì)胞因子抑制劑及它們的2種以上的組合；及
[0086](56) (i)HER2/neu E75 肽和 / 或經(jīng)改變的 HER2/neu E75 肽、以及(ii)細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑在經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物的制造中的應(yīng)用，所述細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑選自TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω -3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶A2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、Th2細(xì)胞因子抑制劑及它們的2種以上的組合。
[0087]發(fā)明的效果
[0088]本發(fā)明的癌癥疫苗由于能夠經(jīng)皮給予而具有以下優(yōu)點(diǎn):優(yōu)異的依從性，例如非侵入式給予、無痛、不產(chǎn)生對(duì)注射的恐懼、因給予方便而患者可以自行給予、還可以避免醫(yī)務(wù)工作者的針扎感染事故的風(fēng)險(xiǎn)、能夠減少反復(fù)給予時(shí)的去醫(yī)院的頻率而有助于提高患者的生活品質(zhì)、不產(chǎn)生注射針這樣的需要特殊廢棄的醫(yī)療廢棄物。另外，為巴布劑、帶狀制劑(tapes)等貼劑形態(tài)時(shí)，具有能夠可靠地給予規(guī)定的給予量、能夠任意地控制藥物釋放速度、并且給予時(shí)不會(huì)附著在其它部位的優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)而，貼劑可以容易地貼附/撕除，因此，還具有在產(chǎn)生副作用時(shí)等自應(yīng)用部位除去貼劑從而患者自己便能立即終止給予的優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)而，本發(fā)明的癌癥疫苗還具有與單獨(dú)給予HER2/n eu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽的情況相比效能顯著提高的優(yōu)點(diǎn)。此外，本發(fā)明的經(jīng)皮疫苗還具有與抗原的注射給予相比獲得更強(qiáng)的細(xì)胞免疫誘導(dǎo)的優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0089]為了更容易理解本發(fā)明，首先，定義本說明書中使用的術(shù)語。未進(jìn)行定義的術(shù)語只要沒有上下文不同的啟示就表示本領(lǐng)域技術(shù)人員、尤其是醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)、高分子化學(xué)等領(lǐng)域的從業(yè)者所通常理解的意思。
[0090]1.定義
[0091]在本說明書中使用時(shí)，術(shù)語“HER2/neu E75肽”是指由序列Lys He Phe Gly SerLeu Ala Phe Leu (序列號(hào)I)構(gòu)成的來源于癌基因HER2/neu的生成物(HER2蛋白質(zhì))的肽。
[0092]在本說明書使用時(shí)，術(shù)語“經(jīng)改變的HER2/neu E75肽”是指HER2/neu E75肽的全部或一部分氨基酸通過置換、修飾等而被改變了的肽。
[0093]經(jīng)改變的HER2/neu E75肽包括例如:
[0094](a)由在HER2/neu E75肽的氨基酸序列中置換、缺失或附加I個(gè)~數(shù)個(gè)、例如I個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)或5個(gè)氨基酸而得到的氨基酸序列構(gòu)成的肽；及
[0095](b)由在HER2/neu E75肽的氨基酸序列中全部或一部分氨基酸、例如I個(gè)或多個(gè)、例如I個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、或9個(gè)氨基酸經(jīng)過修飾而得到的氨基酸序列構(gòu)成的肽。
[0096]作為經(jīng)改變的HER2/neu E75肽可以具有的氨基酸的“修飾”，并不限定于此，例如可以列舉出:乙?；?、甲基化等烷基化、糖基化、羥基化、羧基化、醛化、磷酸化、磺?；?、甲?；?、豆蘧酰化、棕櫚?；?、硬脂?；@樣的脂肪鏈附加修飾、辛?；?、酯化、酰胺化、脫酰胺化、胱氨酸修飾、谷胱甘肽修飾、巰基乙酸修飾這樣的二硫鍵形成修飾、糖化、泛素化、琥珀酰亞胺形成、谷酰化、異戊二烯化等。經(jīng)改變的HER2/neu E75肽也可以組合包含I個(gè)以上氨基酸的置換、缺失或附加、和I個(gè)以上氨基酸的修飾。
[0097]HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽可以為游離形態(tài)或藥理學(xué)上容許的任意的鹽形態(tài)，例如為酸鹽(醋酸鹽、TFA鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、氫溴酸鹽、琥珀酸鹽、硝酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、戊二酸鹽、各種氨基酸鹽等)、金屬鹽(堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽)、鋁鹽等)、胺鹽(三乙胺鹽、芐胺鹽、二乙醇胺鹽、叔丁胺鹽、二環(huán)己胺鹽、精氨酸鹽、二甲基銨鹽、銨鹽等)的形態(tài)。優(yōu)選的藥理學(xué)上容許的鹽為醋酸鹽或TFA鹽。HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽可以使用利用公知的方法來合成或生產(chǎn)、并進(jìn)行分離及精制而得到的肽。
[0098]在本說明書中使用時(shí)，術(shù)語“細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑”是指能夠使一同給予的抗原的誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的效率與沒有給予其時(shí)的效率相比能夠得到改善的所有物質(zhì)，不受促進(jìn)細(xì)胞免疫誘導(dǎo)的作用機(jī)制限定，是指本申請(qǐng)說明書中特定的物質(zhì)。
[0099]在本說明書中使用時(shí)，術(shù)語“TLR配體”是指Toll樣受體(TLR)的配體，例如包括TLRl~9的配體。作為TLR配體，可以列舉出TLRl及TLR2的異質(zhì)二聚體的配體(TLR1/2配體)、TLR2及TLR6的異質(zhì)二聚體的配體(TLR2/6配體)、TLR2及Dectinl的配體、TLR3的配體、TLR4的配體、TLR5的配體、TLR7和/或TLR8的配體、TLR9的配體等，這些配體在本發(fā)明中均可以作為細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑使用。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式中，TLR配體為TLR1/2配體、TLR2及Dectinl配體、TLR3配體、TLR4配體、TLR7和/或TLR8配體、和/或TLR9配體。
[0100]在本說明書中使用時(shí)，術(shù)語“TLR1/2配體”是指Toll樣受體(TLR) I及Toll樣受體(TLR) 2的異質(zhì)二聚體的配體，例如包括來源于細(xì)菌的細(xì)胞壁的三?；鞍准捌潲}，它們也可以是提取物、生成物或合成品，但并不限定于它們。
[0101]本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式中，TLR1/2配體為Pam3CSK4。Pam3CSK4具有式
[0102]
【權(quán)利要求】
1.一種經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其用于誘導(dǎo)細(xì)胞免疫，所述組合物包含: (i ) HER2/neu E75肽和/或經(jīng)改變的HER2/neu E75肽；以及 (ii)第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑，其選自TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、輔助肽、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF- β產(chǎn)生抑制劑、Th2細(xì)胞因子抑制劑、及它們的2種以上的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，還包含作為第二細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑的藥理學(xué)上容許的酸或其藥理學(xué)上容許的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為輔助肽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，第一細(xì)胞免疫誘導(dǎo)促進(jìn)劑為選自由TLR配體、環(huán)狀二核苷酸、免疫調(diào)節(jié)低分子藥物、環(huán)氧酶抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素受體激動(dòng)劑、TSLP產(chǎn)生抑制劑、腺苷酸環(huán)化酶抑制劑、ω-3脂肪酸、PPAR激動(dòng)劑、多巴胺受 體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、組胺受體激動(dòng)劑、組胺受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑、血清素受體拮抗劑、加壓素受體拮抗劑、加壓素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿受體拮抗劑、毒蕈堿受體激動(dòng)劑、腎上腺素受體拮抗劑、腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體激動(dòng)劑、GABA受體激動(dòng)劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酶受體激動(dòng)劑、阿片類受體激動(dòng)劑、ADP受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯受體激動(dòng)劑、褪黑素受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑、大麻素受體激動(dòng)劑、鞘氨醇1-磷酸受體激動(dòng)劑、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑、磷脂酶Α2抑制劑、TGF-β產(chǎn)生抑制劑、及Th2細(xì)胞因子抑制劑組成的組中的I種以上與輔助肽的組八口 ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其在低刺激條件下進(jìn)行給予。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評(píng)價(jià)用動(dòng)物模型的所述組合物給予前的經(jīng)皮水分散發(fā)量即TEWL為50g/h.m2以下的條件。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的經(jīng)皮給予用癌癥疫苗組合物，其中，低刺激條件是皮膚刺激評(píng)價(jià)用動(dòng)物模型的所述組合物給予結(jié)束時(shí)的皮膚內(nèi)胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素即TSLP水平為10000pg/mg蛋白質(zhì)以下的條件。
8.一種經(jīng)皮給予用癌癥疫苗帶狀制劑，其在支撐體的一面具備粘合劑層，粘合劑層包含權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的癌癥疫苗組合物。
9.一種經(jīng)皮給予用癌癥疫苗外用液體制劑,其包含權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的癌癥疫苗組合物，為外用液體制劑的形態(tài)。
10.一種經(jīng)皮給予用癌癥疫苗霜?jiǎng)浒瑱?quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的癌癥疫苗組合物 ，為霜?jiǎng)┑男螒B(tài)。
【文檔編號(hào)】A61K39/39GK103961696SQ201410043336
【公開日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2014年1月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月5日
【發(fā)明者】大久保勝之, 前田佳己, 宍戶卓矢, 淺利大介, 岡崎有道, 松下恭平, 李文婧, 堀光彥, 杉山治夫 申請(qǐng)人:日東電工株式會(huì)社