咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物、其制備及作為藥物的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及對(duì)σ受體(尤其是σ-1受體)具有高親和力的新咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物(I)，還涉及其制備方法、包含它們的組合物、及其作為藥物的用途。
【專利說明】咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物、其制備及作為藥物的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及對(duì)σ受體（尤其是σ-1受體）具有高親和力的新咪唑并[2,Ι-b]噻 唑衍生物，還涉及其制備方法、包含它們的組合物、及其作為藥物的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，通過更好地了解與目標(biāo)疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)和其他生物分子的結(jié)構(gòu)， 對(duì)新治療劑的研宄已得到極大的幫助。這些蛋白質(zhì)中的重要一類是σ受體（Sigma receptor)，其為可與阿片樣物質(zhì)（opioid)的焦慮、致幻和心臟興奮作用相關(guān)的中樞神 經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS)細(xì)胞表面受體。通過對(duì)σ受體的生物學(xué)和 功能的研宄，已有證據(jù)表明σ受體配體可用于治療精神病和運(yùn)動(dòng)障礙，例如肌張力障 礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙以及與亨廷頓舞蹈癥（Huntingtor^schorea)或圖雷特綜合癥 (Tourette'ssyndrome)相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙，并且可用于治療帕金森?。≒arkinson's disease) (Walker，J.M.等，PharmacologicalReviews，1990,42,355)。據(jù)報(bào)道，已知的σ 受體配體林卡挫（rimcazole)在臨床上顯示出治療精神病的作用（Snyder，S.H.，Largent， B.L.J.Neuropsychiatry1989,1，7)。〇結(jié)合位點(diǎn)對(duì)某些阿片類苯并嗎啡烷的右旋異構(gòu)體 (例如（+) _SKF_10047、（+)-環(huán)佐辛和（+)-噴他佐辛）以及諸如氟哌啶醇的一些發(fā)作性睡 病藥物（narcoleptic)具有優(yōu)先的親和力。
[0003] 本申請(qǐng)中使用的" 〇受體"是公知的并使用下述引用對(duì)其進(jìn)行定義：該結(jié)合位點(diǎn) 表示不同于阿片樣物質(zhì)、NMDA、多巴胺能藥物以及其他公知的神經(jīng)遞質(zhì)或激素的受體家族 的典型蛋白質(zhì)（G.Ronsisvalle等PureAppl.Chem. 73,1499-1509 (2001)) 〇
[0004] σ受體具有至少兩種亞型，所述亞型可通過這些藥理活性藥物的立體選擇性異構(gòu) 體來區(qū)分。SKF-10047對(duì)〇 -l(sigma1)位點(diǎn)具有納摩爾級(jí)親和力，對(duì)〇 -2(sigma2)位點(diǎn) 具有微摩爾級(jí)親和力。氟哌啶醇對(duì)這兩種亞型具有類似的親和力。
[0005] O-1受體是一種在許多成年哺乳動(dòng)物組織（例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、卵巢、睪丸、 胎盤、腎上腺、脾、肝、腎、胃腸道）以及其最早階段的胚胎發(fā)育中表達(dá)的非阿片型受體 (non-opiaceoustypereceptor)，并且明顯參與許多生理功能。已描述過其對(duì)多種藥物 的高親和力，例如SKF-10047、（+)-噴他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑等以及具有鎮(zhèn)痛、抗焦慮、 抗抑郁、抗遺忘、抗精神病和神經(jīng)保護(hù)活性的已知配體。鑒于其在鎮(zhèn)痛、焦慮、成癮、遺忘、 抑郁、精神分裂癥、應(yīng)激、神經(jīng)保護(hù)和精神病相關(guān)過程中可能的生理作用，σ-1受體在藥理 學(xué)方面引起了極大的興趣[Kaiser等（1991)Neurotransmissions7(1) :1_5]、[Walker， J.M·等，PharmacologicalReviews，1990,42, 355]和[BowenW.D. (2000)Pharmaceutica ActaHelvetiae74 :211-218]〇
[0006] σ-2受體也在許多成年哺乳動(dòng)物組織（例如神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、 肝、腎）中表達(dá)。σ-2受體可以是可在調(diào)控細(xì)胞增殖中或在細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮重要作用的新 凋亡途徑中的組成部分。該途徑似乎由與細(xì)胞內(nèi)膜連接、位于儲(chǔ)存鈣之細(xì)胞器（例如內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)和線粒體）內(nèi)并且能夠從這些細(xì)胞器釋放鈣的σ-2受體組成。鈣信號(hào)可用于針對(duì)正常 細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)途徑和/或用于誘導(dǎo)凋亡。
[0007] 〇-2受體的激動(dòng)劑誘導(dǎo)細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變、一些類型的細(xì)胞系中的凋亡和調(diào)控 P-糖蛋白mRNA的表達(dá)，因此這些激動(dòng)劑潛在地用作用于治療癌癥的抗腫瘤劑。實(shí)際上，據(jù) 觀察，σ-2受體激動(dòng)劑在對(duì)常用的損傷DNA之抗腫瘤劑有抗性的乳腺腫瘤細(xì)胞系中誘導(dǎo)凋 亡。此外，σ-2受體激動(dòng)劑在其沒有細(xì)胞毒性的濃度下增強(qiáng)這些抗腫瘤劑的細(xì)胞毒作用。 因此，σ-2受體激動(dòng)劑可在誘導(dǎo)凋亡的劑量下或者在亞毒性劑量下與逆轉(zhuǎn)抗藥性的其他抗 腫瘤劑組合用作抗腫瘤劑，從而允許使用較低劑量的抗腫瘤劑并顯著降低其不良作用。
[0008] σ-2受體的拮抗劑可預(yù)防由典型的精神安定劑引起的不可逆運(yùn)動(dòng)副作用。實(shí)際 上，已發(fā)現(xiàn)，σ-2受體的拮抗劑可用作用于改善由使用諸如氟哌啶醇的典型抗精神藥物長(zhǎng) 期治療精神病導(dǎo)致患者中出現(xiàn)之遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的弱化效應(yīng)的藥劑。σ-2受體似乎還在阻 斷這些受體有用的某些變性疾病中發(fā)揮一定作用。
[0009] 內(nèi)源性σ配體不是已知的，但是已提出孕酮是其中之一?？赡艿摩椅稽c(diǎn)介導(dǎo)的 藥物作用包括調(diào)節(jié)谷氨酸受體功能、神經(jīng)遞質(zhì)應(yīng)答、神經(jīng)保護(hù)、行為和認(rèn)知功能（Quirion， R.等TrendsPharmacol.Sci.，1992，13 :85-86)。大多數(shù)研宄表明，σ結(jié)合位點(diǎn)（受 體）是信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的質(zhì)膜元件。已將被報(bào)道為選擇性σ配體的藥物評(píng)價(jià)為抗精神病藥 (Hanner，Μ.等Proc.Natl.Acad.Sci.，1996,93 :8072-8077)。CNS、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng) 中存在〇受體表明其可作為這三個(gè)系統(tǒng)之間聯(lián)系的可能性。
[0010] 鑒于σ受體激動(dòng)劑或拮抗劑的潛在治療應(yīng)用，已投入大量的努力以尋找選擇性 配體。已報(bào)道了不同的σ受體配體。
[0011] 例如，國(guó)際專利申請(qǐng)W02007/098961描述了對(duì)σ受體具有藥理活性的4,5,6,7四 氫苯并[b]噻吩衍生物。
[0012] 此外，EP1847542中公開的螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物以及吡唑衍 生物（EP1634873)均對(duì)σ受體具有藥理活性。
[0013] W02009071657還報(bào)道了對(duì)σ受體具有良好活性的三環(huán)三唑化合物。
[0014] 到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)中已公開了一些具有治療活性的咪唑并[2,1-b]噻唑衍生 物。例如文獻(xiàn)WO2009040552公開了用于通過抑制蛋白激酶來治療癌癥的咪唑并噻二唑。 CA1053239也公開了一些具有抗高血糖活性的咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物。W02005079735 和US20060156484教導(dǎo)了化合物咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物，但是這些衍生物作為針對(duì)角 蛋白的染色劑。然而，這些參考文獻(xiàn)均未公開本發(fā)明的咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物。此外， 這些參考文獻(xiàn)也均未提出咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物可對(duì)σ受體具有活性。
[0015] 盡管如此，仍然需要找到對(duì)〇受體具有藥理活性之有效且有選擇性并且具有良 好"可成藥性（drugability)"性質(zhì)（即與施用、分布、代謝和排泄相關(guān)的良好藥學(xué)性質(zhì)）的 化合物。
[0016] 發(fā)明概述
[0017] 本發(fā)明公開了對(duì)〇受體具有高親和力的新化合物，其可用于治療〇相關(guān)的障礙 或疾病。
[0018] 特別地，本發(fā)明的一個(gè)目的是通式（I)的新咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物：
[0019]

【權(quán)利要求】
1.通式（I)化合物或其可藥用鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物：
其中 RjPRb獨(dú)立地表示被鹵素或者支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的、任選至少被單取代 的烷基Cp6任選取代的5或6元芳基；具有選自N、O或S的至少一個(gè)雜原子作為環(huán)成員的 被鹵素或者支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的、任選至少被單取代的烷基CV 6任選取代的5 或6元雜芳基；或以下部分：
前提是RdP Rb中一個(gè)表示該部分，并且另一個(gè)表示被鹵素或者支鏈或非支鏈的、飽和 或不飽和的、任選至少被單取代的烷基CV6任選取代的5或6元芳基；或具有選自N、O或 S的至少一個(gè)雜原子作為環(huán)成員的被鹵素或者支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的、任選至少 被單取代的烷基Cp6任選取代的5或6元雜芳基， A為C或O ; B為C或N; 札和R 2獨(dú)立地表示H，或者R JP R 2與橋連N -起形成5至7元雜環(huán)，其可具有選自N、 O或S的至少一個(gè)額外雜原子并且可被支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的烷基CV6或者被經(jīng) 烷基Cp6、鹵素或OH基團(tuán)任選取代的芳基任選取代； η為0、1或2 ; m 為 0、1、2、3 或 4 ; 前提是當(dāng)A為0時(shí)，m不為0 ;并且 前提是當(dāng)B表示C且Rb表示被鹵素取代的苯基時(shí)，R a不能表示以下部分：
P . 其中&和R 2與橋連N -起形成哌嗪。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通式（Ia):
其中Ra jpRyA』、!!和m具有與權(quán)利要求1中相同的含義。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通式（Ib):
其中R^RpRyA』、!!和m具有與權(quán)利要求1中相同的含義。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 3或Rb表示選自以下的基團(tuán)：
其中R。表示Η、(^_6烷基、鹵素或-OR'基團(tuán)，其中R'表示直鏈或支鏈的C η烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R JP R 2與橋連N -起形成選自 以下的基團(tuán)：
其中Rd表示H、C η烷基或被C η烷基、鹵素或-OH基團(tuán)任選取代的苯基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A為C且m和η兩者均為0。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A為0，η為1且m為2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其選自： [1] 4-((2-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基）甲基）嗎啉馬來酸鹽， [2] 6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-2-(吡啶-4-基）咪唑并[2,1-b]噻唑馬來酸鹽， [3] 6-(2-(4_甲基哌嗪-1-基）乙基）-2-苯基咪唑并[2，l-b]噻唑馬來酸鹽， [4] 6-((2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基）乙氧基）甲基）-2-苯基咪唑并[2，l-b] [1，3,4]噻二 唑馬來酸鹽， [5] 2-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑馬來酸鹽， [6] 6-(氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基）-2-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑馬來酸鹽， [7] 6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-2-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑馬來酸鹽， [8] 4-(2-((2-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基）甲氧基）乙基）嗎啉馬來酸鹽， [9] 6-((2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基）乙氧基）甲基）-2-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑馬來酸 鹽， [10] 2-苯基-6-((2-(吡咯烷-1-基）乙氧基）甲基）咪唑并[2,1-b]噻唑馬來酸鹽， [11] 6-((4_甲基哌嗪-1-基）甲基）-2-苯基咪唑并[2，l-b] [1，3,4]噻二唑馬來酸 鹽， [12] 2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基）-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑馬來酸鹽， [13] 2-(4-氟苯基）-6-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）咪唑并[2,1-b]噻唑馬來酸鹽， [14] 3-(1-((2-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基）甲基哌啶-4-基）苯酚馬來酸鹽； 或其可藥用鹽、前藥或溶劑合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作藥物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療或預(yù)防〇受體介導(dǎo)的疾 病或病癥。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述疾病或病癥為疼痛，尤其是神經(jīng)病性疼 痛、炎性疼痛或涉及異常性疼痛和/或痛覺過敏的其他疼痛病癥。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述異常性疼痛為機(jī)械性異常性疼痛或熱性 異常性疼痛。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述神經(jīng)病性疼痛為痛覺過敏。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述疾病為：腹瀉，脂蛋白病，高脂血癥，高 甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，肥胖癥，偏頭痛，關(guān)節(jié)炎，高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼，學(xué) 習(xí)、記憶和注意力缺陷，認(rèn)知障礙，神經(jīng)變性疾病，脫髓鞘病，對(duì)包括可卡因、安非他明、乙醇 和煙堿在內(nèi)的藥物和化學(xué)物質(zhì)成癮；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，癲癇，卒中，應(yīng)激，癌癥，精神病性病 癥特別是抑郁癥、焦慮或精神分裂癥；炎癥或自身免疫病。
15. 用于制備通式（Iaa)或（Iab)化合物的方法：
其中艮、1^和1?2具有與權(quán)利要求1中相同的含義且11'為1或2，所述方法包括： a) 其中B為C或N的通式（II)化合物：
與磺酰鹵的反應(yīng)，以及 b) 所得化合物與通式（III)化合物的反應(yīng)： R1R2NH (III) 所述反應(yīng)在堿存在下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
16. 用于制備通式（Iaa)或（Iab)化合物的方法：
其中Ra、&和1?2具有與權(quán)利要求1中相同的含義且η'為1或2,所述方法包括其中X 表不齒素、B表不C或N的通式（VII)化合物：
與其中每個(gè)R獨(dú)立地表示氫、Cp6烷基或者兩個(gè)R與橋連硼一起形成諸如硼酸頻哪醇酯 的硼環(huán)酯的通式（VIII)化合物：
在合適催化劑和堿的存在下在有機(jī)溶劑中的反應(yīng)。
17. 用于制備通式（Iac)或（Iad)化合物的方法：
其中Ra、Rp R2、η和m具有與權(quán)利要求1中相同的含義，所述方法包括其中B為C或N 的通式（II)化合物：
與其中LG為合適的離去基團(tuán)優(yōu)選鹵素的通式（XII)化合物：
在堿存在下在有機(jī)溶劑中的反應(yīng)。
18. 用于制備通式（Iba)或（Ibb)化合物的方法：
其中Rb、&和R 2具有與權(quán)利要求1中相同的含義且η'為1或2,所述方法包括： a) 其中B為C或N的通式（XHI)化合物：
與磺酰鹵的反應(yīng)，以及 b) 所得化合物與通式（III)化合物的反應(yīng)： R1R2NH (III) 所述反應(yīng)在堿存在下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
19.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的通式（I)化合物或者其可 藥用鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物，以及至少可藥用載體、添加劑、輔料或載劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/429GK104520304SQ201380041504
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年7月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月4日
【發(fā)明者】瑪麗亞·德拉斯艾米塔斯·阿爾卡爾德-佩斯, 喬斯-路易斯·迪亞斯-費(fèi)爾南德斯, 瑪麗亞·德拉斯諾伊斯·梅斯基達(dá)-埃斯特韋斯, 勞拉·帕洛瑪-羅梅烏 申請(qǐng)人:埃斯特韋實(shí)驗(yàn)室有限公司