取代的苯甲酰胺及其用途
【專(zhuān)利摘要】本申請(qǐng)?zhí)峁┤〈谋郊柞０?、組合物以及它們的制備方法和用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】取代的苯甲酰胺及其用途
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本發(fā)明要求2012年4月12日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)61/623, 517和2013年3 月14日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)61/791，823的優(yōu)先權(quán)，將這些申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用 的方式并入本申請(qǐng)。
[0003] 政府資助聲明
[0004] 本發(fā)明在政府的資助下進(jìn)行，由國(guó)家健康協(xié)會(huì)授予的合約號(hào)為CA082566。政府可 具有本發(fā)明的某些權(quán)益。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0005] 本發(fā)明涉及用于治療多種疾病的新的GLUTl抑制劑和調(diào)節(jié)劑化合物。更具體地， 本發(fā)明涉及所述化合物、治療疾病的方法以及合成所述化合物的方法。

【背景技術(shù)】
[0006] 合成致死現(xiàn)象的概念或者條件遺傳學(xué)描述了兩種基因的遺傳相互作用，其均涉及 在細(xì)胞過(guò)程中。當(dāng)任一基因單獨(dú)突變時(shí)，細(xì)胞仍然保持有活力。然而，這兩種基因的突變 的組合導(dǎo)致細(xì)胞死亡（Hartwell,etal·，Science, 278:1064-1068 (1997))。在化學(xué)合成 致死現(xiàn)象的情況下，第一突變對(duì)于癌癥發(fā)展是必要的，而第二基因被小分子所抑制，這導(dǎo)致 細(xì)胞毒性的細(xì)胞死亡（1^61丨11，1.6.，介.，恥七1^￥〇31?^1'，5:689-698(2005) ;5此口11丨11，6七 al.，CancerRes.，67:5896-5905 (2007))。該方法是特別引人注目的，這是因?yàn)槠鋺?yīng)該不影 響正常的、非癌性組織。此外，合成致死現(xiàn)象是藥物發(fā)現(xiàn)的一種治療上有優(yōu)勢(shì)的方法，且特 別適于發(fā)展治療癌癥的療法。其描述了遺傳相互作用，由此兩種基因的突變和/或者抑制 的組合導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。如果僅這兩種基因中的一種改變，則不存在有害作用。例如，在 大部分腎癌中，VHL腫瘤抑制基因是失活的，這驅(qū)使生長(zhǎng)和擴(kuò)張。
[0007] 常規(guī)化學(xué)治療劑僅通過(guò)它們迅速殺死增殖細(xì)胞的能力來(lái)鑒定，由此所述治療劑 不能在正常、健康分裂細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間區(qū)分?；谠撛?，標(biāo)準(zhǔn)試劑具有低的治療指 數(shù)且通常被它們對(duì)正常組織的嚴(yán)重毒性所限制。盡管許多實(shí)體瘤對(duì)細(xì)胞毒性化學(xué)治療的 不同組合進(jìn)行應(yīng)答，但是腎癌為特別頑固的疾病。腎細(xì)胞癌（RCC)是最典型的腎癌，已 經(jīng)證實(shí)其為特別具有挑戰(zhàn)的，對(duì)于放射治療和標(biāo)準(zhǔn)全身化學(xué)治療均具有抗性（Atkins，et al.,ClinCancerRes. , 10 : 6277S-6281S. (2004) ；Motzer,R.J. ,andRusso,P. ,J Urol. , 163:408-417(2000))。迄今為止,使用干擾素或者白細(xì)胞介素-2的免疫療法已經(jīng) 略有成功，其在小于10 %的具有轉(zhuǎn)移性RCC的患者中具有應(yīng)答（Rosenberg,etal.，Ann Surg·，228:307-319(1998))?？寡苄纬芍委焺┦婺崽婺幔⊿unitinib)(Sutent)和索拉 非尼（sorafenibMNexavar)的最新進(jìn)展是鼓舞人心的，盡管這些治療劑不具有治愈作用 (Ahmad,T. ,andEisen,T. ,ClinCancerRes.,10:6388S-6392S(2004) ；Motzer,etal.,J ClinOncol. ,24:16-24(2006))。受體酪氨酸激酶（對(duì)于RCC發(fā)展不是特異性的）的靶向 已經(jīng)變?yōu)橥砥赗CC的監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)（Rathmell,etal. ,CurrOpinOncol. , 19:234-240(2007))。 RCC中的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)分特征是VHL腫瘤抑制基因的功能缺失，其為RCC發(fā)展中的一個(gè)基本且 頻繁的突變。為了特異性靶向RCC細(xì)胞而不對(duì)正常細(xì)胞具有毒性，發(fā)明人已經(jīng)采用了合成 致死方法，意在鑒定顯示出對(duì)于缺失功能VHL的細(xì)胞具有選擇性細(xì)胞毒性的化合物。
[0008] 腫瘤缺氧在驅(qū)使腫瘤演進(jìn)和轉(zhuǎn)移以及抵抗治療中具有明確的作用。缺氧負(fù)荷的關(guān) 鍵介質(zhì)是HIFaAIF是bHLH雜二體轉(zhuǎn)錄因子，其由氧-不穩(wěn)定性亞單元（HIF-α)和構(gòu)成性 亞單元（HIF-β)構(gòu)成。在氧的存在下，脯氨酸殘基564和402通過(guò)脯氨酰羥化酶（PHD)進(jìn) 行的羥基化標(biāo)記了HIF-a，以用于識(shí)別和與希佩爾-林道蛋白（pVHL)結(jié)合，這導(dǎo)致HIF-a 的分解。在低氧條件下，PHD的活性降低，這防止HIF-a被pVHL識(shí)別。在缺失VHL的細(xì)胞 中，穩(wěn)定的HIF-a結(jié)合HIF-β，激活在若干過(guò)程中涉及的基因的轉(zhuǎn)錄。HIF轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)糖酵 解、血管發(fā)生、組織重塑、上皮滲透性和血管緊張度的基因。這些基因以及由這些基因驅(qū)使 的過(guò)程用于促進(jìn)在低氧條件下的腫瘤生長(zhǎng)和存活。
[0009] 功能研究表明，pVHL(VHL的蛋白產(chǎn)物）是一種E3泛素連接酶，其靶向用于在 常氧下分解蛋白酶體的低氧誘導(dǎo)因子（HIF)的a-亞單元。除了其在HIF調(diào)節(jié)中的作 用之外，PVHL已經(jīng)牽涉在多種過(guò)程中，包括細(xì)胞外基質(zhì)整合、微管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)、非典型 性PKC家族成員的多聚泛素化（polyubiquitination)、纖連蛋白的調(diào)節(jié)以及RNA聚合 酶II亞單元。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體l(Glucosetransporter1，GLUT1)也已知為溶質(zhì)載體家 族2(SLCA2)或者促進(jìn)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體成員1(SLC2A1)，是一種492氨基酸蛋白（NCBI登 陸號(hào)NP_006507. 2或者P11166. 2)。GLUTl是小家族45-55kDa己糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的成員，且 牽涉在促進(jìn)葡萄糖跨越哺乳動(dòng)物細(xì)胞的質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)中（參見(jiàn)例如Doegeetal.，Biochem J.，15: (359):443-449(2001) ;Mueckler，etal.，Science229(4717):941-945(1985);和 Olsenetal.,AnnualReviewofNutrition, 16:235-256(1996))〇
[0010] 對(duì)于HIF及其下游基因諸如GLUTl的抑制劑的鑒定存在極大興趣。已經(jīng)鑒定了多 種藥理學(xué)HIF抑制劑，盡管這些試劑并不直接與HIF相互作用，但是通過(guò)其中整合HIF的細(xì) 胞過(guò)程的調(diào)節(jié)與HIF相互作用。
[0011] 該療法的擴(kuò)展為治療在希佩爾-林道基因中有缺陷的細(xì)胞以及與所述缺陷相關(guān) 的疾病，或者抑制下游途徑諸如抑制GLUTl活性。
[0012] 鑒定新的特異性殺死腫瘤細(xì)胞而不影響正常組織的分子靶向療法為癌癥研究的 下一個(gè)主要挑戰(zhàn)。VHL-缺陷細(xì)胞的特性（即依賴(lài)于GLUTl和需氧糖酵解）目前可在治療與 快速分裂細(xì)胞相關(guān)的疾病中利用。高通量化學(xué)合成致死篩選已經(jīng)用于鑒定利用希佩爾-林 道（VHL)腫瘤抑制基因的損失的小分子，所述損失在約80%的腎癌中發(fā)生。這些小分子通 過(guò)特異性靶向VHL-缺陷腫瘤中的經(jīng)GLUTl的葡萄糖攝取來(lái)選擇性地殺死具有突變體VHL 的細(xì)胞而不殺死具有野生型VHL的細(xì)胞，所述腫瘤依賴(lài)于用于產(chǎn)生ATP的糖酵解。本申請(qǐng)描 述了這樣的小分子，其損害VHL-缺陷細(xì)胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，而不損害具有野生型VHL的細(xì) 胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致特異性殺死腎癌細(xì)胞。通過(guò)治療性使用所述小分子來(lái)靶向VHL-缺 陷腫瘤中的葡萄糖攝取的可能性提供了治療由GLUTl的升高表達(dá)所介導(dǎo)的疾?。ㄓ绕涫寝D(zhuǎn) 移性腎癌）的一條新的途徑。使用這些小分子的治療通過(guò)直接結(jié)合GLUTl且阻礙體內(nèi)葡萄 糖攝取來(lái)抑制VHL-缺陷腫瘤的生長(zhǎng)，而對(duì)正常組織不具有毒性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸絀的化合物及其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、對(duì)映異構(gòu)體和 立體異構(gòu)體：
[0014]

【權(quán)利要求】
1. 式I的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、對(duì)映異構(gòu)體或者立體異構(gòu)體：
其中： A為含有氮的雜芳基環(huán)，其選自吡啶基、吡嗪基和咪唑基，其各自為任選取代的； X為CH2CH2NR、CH2NR或者NR，其中每個(gè)R獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、 雜環(huán)烷基和雜芳基，其中除了氫之外，其各自為任選取代的； 札、馬、1?3、1?4、1?5和1? 6各自獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳 基，其中除了氫之外，其各自為任選取代的； Y選自0、S、NR;其中每個(gè)R獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜 芳基，其中除了氫之外，其各自為任選取代的； B為任選取代的芳基環(huán)； 條件是如果A為3-吡啶基，X為CH2NH，&、R2和R4各自為氫，R3為甲基，且Y為0,則B不為苯基或者4-甲基苯基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中A選自2-吡嗪基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪 唑基和5-咪唑基，其各自為任選取代的。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中A選自2-吡嗪基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、（1-甲 基）-2-咪唑基和（1-甲基）-5-咪唑基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中A選自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中A為3-吡啶基。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫和任選取代的燒基。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫和低級(jí)烷基。
8. 權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫或者甲基。
9. 權(quán)利要求1的化合物，R1為氫。
10. 權(quán)利要求1的化合物，其中R2、R3和R4各自獨(dú)立選自氫和任選取代的烷基。
11. 權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫。
12. 權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫和低級(jí)烷基。
13. 權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫或者甲基。
14. 權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自氫和低級(jí)烷基。
15. 權(quán)利要求1的化合物，其中R4為氫。 16?權(quán)利要求1的化合物，其中X選自CH2CH2NR、CH2NR或者NR。
17. 權(quán)利要求1的化合物，其中R選自氫和低級(jí)烷基。
18. 權(quán)利要求1的化合物，其中R為氫。
19. 權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自0、S或者NR。
20. 權(quán)利要求1的化合物，其中R選自氫和低級(jí)烷基。
21. 權(quán)利要求1的化合物，其中R為氫。
22. 權(quán)利要求1的化合物，其中R為0。
23. 權(quán)利要求1的化合物，其中R為S。
24. 權(quán)利要求1的化合物，其中B為苯基，其任選取代有一個(gè)或者多個(gè)選自下述的基團(tuán)： 鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、芳基氧基、?；Ⅳ?基、燒氧基撰基、N02、任選取代的氣基和CN，其中所述燒基、稀基、塊基、燒氧基、環(huán)燒基、芳 基、雜芳基、雜環(huán)烷基、烷氧基和芳基氧基各自可任選獨(dú)立取代有一個(gè)或者多個(gè)選自下述的 基團(tuán)：齒素、燒基、輕基、燒氧基、竣基、燒氧基撰基、雜環(huán)燒基和任選取代的氣基。
25. 權(quán)利要求1的化合物，其中B為苯基，其任選取代有一個(gè)或者多個(gè)選自下述的基團(tuán)： 任選取代的氨基、齒素和低級(jí)烷基，所述低級(jí)烷基任選取代有任選取代的氨基、雜環(huán)烷基、 燒氧基或者輕基。
26. 權(quán)利要求1的化合物，其中B為苯基，其任選取代有一個(gè)或者多個(gè)選自下述的基團(tuán)： 鹵素、任選取代的氨基和低級(jí)烷基，所述低級(jí)烷基任選取代有任選取代的氨基或者雜環(huán)烷 基。
27. 權(quán)利要求1的化合物，其中B選自苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、 4-叔丁基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-(4-甲基哌嗪基）苯基、4-嗎啉基 苯基、3, 5-二甲基苯基、2, 4-二甲基苯基、3, 4-二甲氧基苯基。
28. 權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽，選自： 4-(5_甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶基） 苯甲酰胺； 4-(5_甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-(4-吡啶基） 苯甲酰胺； N-甲基-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-(3-批 啶基）苯甲酰胺； 4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1，3-噁唑-2-基）4-(2-吡啶基甲 基）苯甲酰胺； 4-(5_甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺酰基]甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶基甲 基）苯甲酰胺； 4-(5_甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-(4-吡啶基甲 基）苯甲酰胺； N-甲基-4- (5-甲基-4- {[ (4-甲基苯基）磺?；鵠甲基} -1，3-噁唑-2-基）-N- (3-批 啶基甲基）苯甲酰胺； 4-(5_甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-[2-(3-吡啶 基）乙基]苯甲酰胺； 4-(5_甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-(2-吡嗪基甲 基）苯甲酰胺； N-[(l_甲基-1H-咪唑-2-基）甲基]-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺酰基]甲 基}-1，3-噁唑-2-基）苯甲酰胺； N-[(l-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-4-(5-甲基-4-{[(4-甲基苯基）磺?；鵠甲 基}-1，3-噁唑-2-基）苯甲酰胺； 4-{5-甲基-4-[(苯基磺?；┘谆鵠-1,3-噁唑-2-基}-N-(3-吡啶基甲基）苯甲酰 胺； 4_ (4- {[ (4-氯苯基）磺?；鵠甲基} -5-甲基-1，3-噁唑-2-基）-N- (3-吡啶基甲基） 苯甲酰胺； 4_ (4- {[ (4-叔丁基苯基）磺酰基]甲基} -5-甲基-1，3-噁唑-2-基）-N- (3-吡啶基 甲基）苯甲酰胺； 4_ (4-{[(3, 5-二甲基苯基）磺?；鵠甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶 基甲基）苯甲酰胺； 4_ (4-{[(4-溴苯基）磺?；鵠甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶基甲基） 苯甲酰胺； 4-(5_甲基-4-{[(3-甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1,3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶基甲 基）苯甲酰胺； 4_ (4-{[ (4-甲氧基苯基）磺?；鵠甲基}-5-甲基-1，3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶基 甲基）苯甲酰胺； 4-(5-甲基-4-{[ (3-甲氧基苯基）磺酰基]甲基}-1，3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶基 甲基）苯甲酰胺； 4_ (4-{[ (3, 4-二甲氧基苯基）磺?；鵠甲基}-5-甲基-1，3-噁唑-2-基）-N-(3-批 啶基甲基）苯甲酰胺； 4-(5-甲基-4-{[ (2, 4-二甲基苯基）磺?；鵠甲基}-1，3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶 基甲基）苯甲酰胺； 4_ (4-{[(4-氟苯基）磺酰基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-基）-N-(3-吡啶基甲基） 苯甲酰胺； 4-[5_甲基-4-({[4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯基]磺?；鶀甲基）-1，3-噁 唑-2-基]-N- (3-吡啶基甲基）苯甲酰胺； 4-[5-甲基-4-({[4-(4-嗎啉基）苯基]磺?；鶀甲基）-1，3-噁唑-2-基]4-(3-批 啶基甲基）苯甲酰胺； 4-(4-{[(4_甲基苯基）磺酰基]甲基}-1，3_噻唑-2-基）-N-(3-吡啶基甲基）苯甲 酰胺。
29.式II的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、對(duì)映異構(gòu)體或者立體異構(gòu) 體：
其中： C為含有氮的雜芳基環(huán)，其選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡唑基、咪唑基和噻唑 基，其各自為任選取代的；
連接至苯環(huán)的3或者4位； R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、任選取代的烷基和任選取代的烯基； R1(l選自氫、羥基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的烷氧基、任選取代的 環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、齒素、羧基、硝基、磺酰 基、亞硫醜基和任選取代的氣基； W選自-NRS02-、-S02NR-和-NRCO-，其中每個(gè)R獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、 芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基，其中除了氫之外，其各自為任選取代的；且 D為雜芳基。
30. 權(quán)利要求29的化合物，其中C選自2-噻唑基、3-吡唑基、3-喹啉基、5-喹啉基、 2-吡嗪基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各自為任選取代的。
31. 權(quán)利要求30的化合物，其中C選自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
32. 權(quán)利要求31的化合物，其中C為3-吡啶基。
33. 權(quán)利要求29的化合物，其中W為-NRS02-。
34. 權(quán)利要求33的化合物，其中R選自氫和低級(jí)烷基。
35. 權(quán)利要求34的化合物，其中R為氫。
36. 權(quán)利要求29的化合物，其中D選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑啉基、噻唑基、咪唑 啉基、異噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、 苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氫吲哚基、噠嗪基、三唑基、喹啉基和吡唑基。
37. 權(quán)利要求36的化合物，其中D選自吡啶基、噻唑基、咪唑啉基、噻吩基、呋喃基、三唑 基和吡唑基。
38. 權(quán)利要求29的化合物或者其藥用鹽，其中所述化合物選自： N-(3-吡啶基）-4-{[ (3-吡啶基磺?；┌被鵠甲基}苯甲酰胺II-1 ; 4_ ({[ (6-氯-3-吡啶基）磺?；鵠氨基}甲基）-N- (3-吡啶基）苯甲酰胺II-2 ; 4_ ({[ (6-苯氧基-3-吡啶基）磺酰基]氨基}甲基）-N-(3-吡啶基）苯甲酰胺II-3 ; N- (3-吡啶基）-4- {[ (2-噻吩基磺?；┌被鵠甲基}苯甲酰胺II-4 ; N- (3-吡啶基）-4- {[ (3-噻吩基磺?；┌被鵠甲基}苯甲酰胺II-5 ; 4-({[(1，2_二甲基-1H-咪唑-5-基）磺?；鵠氨基}甲基）-N-(3-吡啶基）苯甲酰 胺II-6 ; N-(3-吡啶基）-4-{[ (4H-1，2, 4-三唑-3-基磺?；┌被鵠甲基}苯甲酰胺II-7 ;和 N-(3-吡啶基）-4-{[(2-呋喃基磺酰基）氨基]甲基}苯甲酰胺11-8。
39. 式III的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、對(duì)映異構(gòu)體或者立體異構(gòu) 體：
其中： C為含有氮的雜芳基環(huán)，其選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡唑基、咪唑基和噻唑 基，其各自為任選取代的； r7、r8和r9各自獨(dú)立選自氫、任選取代的烷基和任選取代的烯基； W選自-N(R)S02Rx-、-S02N(R)Rx-和-N(R)CORx-，其中每個(gè)R獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、炔 基、環(huán)燒基、芳基、雜環(huán)燒基和雜芳基，其中除了氧之外，其各自為任選取代的；且R)(為-價(jià) OrQ亞烷基、二價(jià)C3-C6環(huán)烷基或者苯基，其各自為任選取代的； E選自C5-C6環(huán)烷基、C5-C6雜環(huán)基、苯基，其中E為任選取代的氫、羥基、任選取代的烷 基、任選取代的烯基、任選取代的烷氧基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的 雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、齒素、羧基、硝基、磺?；喠蝓；腿芜x取代的氨基；且 D為任選取代的雜環(huán)基。
40. 權(quán)利要求39的化合物，其中C選自2-噻唑基、3-吡唑基、3-喹啉基、5-喹啉基、 2-吡嗪基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各自為任選取代的。
41. 權(quán)利要求40的化合物，其中C選自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
42. 權(quán)利要求41的化合物，其中C為3-吡啶基。
43. 權(quán)利要求39的化合物，其中W為-N(R)S02Rx-。
44. 權(quán)利要求43的化合物，其中R選自氫和低級(jí)烷基。
45. 權(quán)利要求44的化合物，其中R為氫。
46. 權(quán)利要求43的化合物，其中Rx為任選取代的二價(jià)OrQ亞烷基。
47. 權(quán)利要求46的化合物，其中Rx為C4烷基。
48. 權(quán)利要求43的化合物，其中Rx為二價(jià)C3-C6環(huán)烷基。
49. 權(quán)利要求48的化合物，其中Rx為C6環(huán)烷基。
50. 權(quán)利要求43的化合物，其中Rx為苯基。
51. 權(quán)利要求39的化合物，其中D為C5-C6環(huán)烷基。
52. 權(quán)利要求39的化合物，其中D為苯基。
53. 權(quán)利要求39的化合物，其中D選自2-吡咯啉基、2, 4-咪唑烷基、2, 3-吡唑烷基、 2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2, 5-哌嗪基、2-嗎啉基和3-嗎啉基。
54. 權(quán)利要求53的化合物，其中D選自2, 5-哌嗪基。
55. 權(quán)利要求39的化合物，其中所述化合物為4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基）環(huán)己烷磺 酰氨基）甲基）-N_(吡啶-3-基）苯甲酰胺111-1。
56. 式IV的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、對(duì)映異構(gòu)體或者立體異構(gòu) 體：
其中： F為雜芳基，其選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、1，2, 4-三嗪基或者1，3, 5-三嗪 基，其任選取代有齒素、羥基、-CF3基團(tuán)、C1-C6烷氧基、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基或 者C3-C6環(huán)烷基，其中取代基的數(shù)目不超過(guò)所述雜芳基的可用的C-H鍵的數(shù)目；對(duì)于多個(gè)取 代，所述雜芳基上的每個(gè)取代基獨(dú)立于其它取代基進(jìn)行選擇； G為5元雜芳基，其選自噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、 三唑基、噁二唑基和噻二唑基； m為0-3范圍內(nèi)的整數(shù)； P為1-5范圍內(nèi)的整數(shù)； H為-S(0)n- (CH2)q-、-0- (CH2)q-或者-C(0) - (CH2)q-;n為0-2范圍內(nèi)的整數(shù)； q為0-5范圍內(nèi)的整數(shù)； K選自
R13為H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基或者C3-C6環(huán)烷基； R14、R15和R16各自獨(dú)立為H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6 烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自獨(dú)立含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基、其中所述 烷氧基部分各自獨(dú)立含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷氧基、鹵素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6單 烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、任選取代的含有氮的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶 基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷 基和1，4-硫雜氮雜環(huán)庚烷基；或者
其中X可為化學(xué)鍵、0、S或者NR19 ; R17、R18和R19各自獨(dú)立為H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C1-C6羥基烷基、其 中所述烷氧基和烷基部分各自獨(dú)立含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基、-CF3 ;或者R17和R18 可一起形成4-7元任選取代的含有0-4個(gè)選自N、0或者S的雜原子的環(huán)； r為0-3范圍內(nèi)的整數(shù)； t為1-2范圍內(nèi)的整數(shù)；且 u為1-6范圍內(nèi)的整數(shù)。
57.權(quán)利要求56的化合物，其中F選自2-噻唑基、3-吡唑基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、 2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各自為任選取代的。
58. 權(quán)利要求57的化合物，其中F選自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
59. 權(quán)利要求58的化合物，其中F為3-吡啶基。
60. 權(quán)利要求56的化合物，其中G為噁唑基。
61. 權(quán)利要求56的化合物，其中H為-S02-。
62. 權(quán)利要求61的化合物，其中R1選自氫和低級(jí)烷基。
63. 權(quán)利要求62的化合物，其中R1為氫。
64. 權(quán)利要求56的化合物，其中K為苯基。
65. 權(quán)利要求64的化合物，其中K為吡啶基。
66. 式Va的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、對(duì)映異構(gòu)體或者立體異構(gòu) 體：
其中： F為雜芳基，其選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、1，2, 4-三嗪基或者1，3, 5-三嗪 基，其任選取代有齒素、羥基、-CF3基團(tuán)、C1-C6烷氧基、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基或 者C3-C6環(huán)烷基，其中取代基的數(shù)目不超過(guò)所述雜芳基的可用的C-H鍵的數(shù)目；對(duì)于多個(gè)取 代，所述雜芳基上的每個(gè)取代基獨(dú)立于其它取代基進(jìn)行選擇； m為0-3范圍內(nèi)的整數(shù)； P為1-5范圍內(nèi)的整數(shù)； H選自-S(0)n- (CH2)q-、-0- (CH2)q-或者-C(0) - (CH2)q-;n為0-2范圍內(nèi)的整數(shù)； q為0-5范圍內(nèi)的整數(shù)； K選自任選取代有R14、R15和R16中的兩個(gè)或者更多個(gè)的C3-C7環(huán)烷基、任選取代的C1-C6直鏈或者支鏈的烷基、
R13選自H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基或者C3-C6環(huán)烷基； R20選自H、-CF3、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基或者C3-C6環(huán)烷基； R14、R15和R16可獨(dú)立為H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6 烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自獨(dú)立含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基、其中所述 烷氧基部分各自獨(dú)立含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷氧基、鹵素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6單 燒基氣基、C1-C6 _燒基氣基、任選取代的含有氣的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基諸如批略燒基、脈陡 基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷 基和1，4-硫雜氮雜環(huán)庚烷基；或者
其中X可為化學(xué)鍵、0、S或者NR19 ; R17、R18和R19獨(dú)立選自H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6 羥基烷基、其中所述烷氧基和烷基部分各自獨(dú)立含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基、-CF3或 者-C(0)0-，或者R17和R18可一起形成4-7元任選取代的單環(huán)烷基環(huán)或者8-14元二環(huán)烷 基環(huán)，其各自任選含有1-3個(gè)選自N、0或者S的雜原子；或者 r為0-3范圍內(nèi)的整數(shù)； t為1-2范圍內(nèi)的整數(shù)；且 u為1-6范圍內(nèi)的整數(shù)。
67. 權(quán)利要求66的化合物，其中F選自2-噻唑基、3-吡唑基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、 2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各自為任選取代的。
68. 權(quán)利要求67的化合物，其中F選自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
69. 權(quán)利要求68的化合物，其中F為3-吡啶基。
70. 權(quán)利要求66的化合物，其中G為噁唑基。
71. 權(quán)利要求66的化合物，其中H為-S02-。
72. 權(quán)利要求66的化合物，其中R1選自氫和低級(jí)烷基。
73. 權(quán)利要求72的化合物，其中R1為氫。
74. 權(quán)利要求66的化合物，其中K為任選取代有R14、R15和R16中的兩個(gè)或者更多個(gè) 的C3-C7環(huán)烷基。
75. 權(quán)利要求66的化合物，其中K為
76. 式VI的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、對(duì)映異構(gòu)體或者立體異構(gòu) 體：
其中： F選自任選取代有R14、R15和R16中的兩個(gè)或者更多個(gè)的C3-C7環(huán)烷基，或者任選取 代的C1-C6直鏈或者支鏈的烷基、
G為5元雜芳基，其選自噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、 三唑基、噁二唑基和噻二唑基； m為0-3范圍內(nèi)的整數(shù)； P為1-5范圍內(nèi)的整數(shù)； H為-S(0)n- (CH2)q-、-0- (CH2)q-或者-C(0) - (CH2)q-;n為0-2范圍內(nèi)的整數(shù)； q為0-5范圍內(nèi)的整數(shù)； K選自
R13為H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基或者C3-C6環(huán)烷基； R14、R15和R16可獨(dú)立為H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6 烷氧基、其中所述烷氧基和烷基部分各自獨(dú)立含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基、其中所述 烷氧基部分各自獨(dú)立含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷氧基、鹵素、-OH、-NH2、-CF3、C1-C6單 燒基氣基、C1-C6 _燒基氣基、任選取代的含有氣的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基諸如批略燒基、脈陡 基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷 基和1，4-硫雜氮雜環(huán)庚烷基；或者
其中X可為化學(xué)鍵、0、S或者NR19 ; R17、R18和R19各自獨(dú)立為H、C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C1-C6羥基烷基、其 中所述烷氧基和烷基部分各自獨(dú)立含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基、-CF3 ;或者R17和R18 可一起形成4-7元任選取代的環(huán)，其可含有諸如N、0或者S的額外的雜原子； r為0-3范圍內(nèi)的整數(shù)； t為1-2范圍內(nèi)的整數(shù)；且 u為1-6范圍內(nèi)的整數(shù)。
77. 權(quán)利要求76的化合物，其中F為任選取代有R14、R15和R16中的兩個(gè)或者更多個(gè) 的C3-C7環(huán)烷基。
78. 權(quán)利要求76的化合物，其中F為任選取代的C1-C6直鏈或者支鏈的烷基。
79. 權(quán)利要求76的化合物，其中F為
〇
80. 權(quán)利要求76的化合物，其中F為
〇
81. 權(quán)利要求76的化合物，其中F為
〇
82. 權(quán)利要求76的化合物，其中F為
〇
83. 權(quán)利要求76的化合物，其中G為噁唑基。
84. 權(quán)利要求76的化合物，其中H為-S(0)2。
85. 權(quán)利要求76的化合物，其中K為
〇
86. 藥物組合物，其包含式I、II、III、IV、V或者VI的化合物。
87. 治療由HIF-la和/或者HIF-2a介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向受試者給予 式I、II、III、IV、V或者VI的化合物。
88. 權(quán)利要求87的方法，其中所述疾病為癌癥或者希佩爾-林道綜合征。
89. 靶向表達(dá)HIF-la和/或者HIF-2a的細(xì)胞的方法，所述方法包括向受試者給予式 I、II、III、IV、V或者VI的化合物。
90. 治療由有缺陷的pVHL蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向受試者給予式I、 II、III、IV、V或者VI的化合物。
91. 治療由有缺陷的pVHL蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向受試者給予式I、 II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述化合物或者藥用鹽對(duì)于具有升高的HIF水平的細(xì) 胞具有特異性細(xì)胞毒性，所述升高的HIF水平是由于所述細(xì)胞的葡萄糖攝取和糖酵解的增 加的比率和依賴(lài)性而導(dǎo)致。
92. 權(quán)利要求91的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽選擇性地破壞受試者 的葡萄糖攝取和利用。
93. 權(quán)利要求91或者92的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽抑制HIF介導(dǎo) 的TOK1誘導(dǎo)。
94. 靶向具有有缺陷的pVHL蛋白的細(xì)胞的方法，所述方法包括向受試者給予式I、II、 III、IV、V或者VI的化合物。
95. 權(quán)利要求94的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽選擇性地破壞細(xì)胞的 葡萄糖攝取和利用。
96. 權(quán)利要求94或者95的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽抑制HIF介導(dǎo) 的TOK1誘導(dǎo)。
97. 選擇性地殺死具有有缺陷的pVHL蛋白的細(xì)胞的方法，所述方法包括向受試者給予 式I、II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽能夠靶向具 有有缺陷的pVHL蛋白的細(xì)胞且殺死所選擇的細(xì)胞。
98. 權(quán)利要求97的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽選擇性地破壞細(xì)胞的 葡萄糖攝取和利用。
99. 權(quán)利要求97的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽抑制HIF介導(dǎo)的TOK1 誘導(dǎo)。
100. 治療由HIF-la和/或者HIF-2a介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向受試者給 予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽對(duì)于具有 升高的HIF水平的細(xì)胞具有特異性細(xì)胞毒性，所述升高的HIF水平是由于所述細(xì)胞的葡萄 糖攝取和糖酵解的增加的比率和依賴(lài)性而導(dǎo)致。
101. 權(quán)利要求100的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽選擇性地破壞受試 者的葡萄糖攝取和利用。
102. 權(quán)利要求100的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽抑制HIF介導(dǎo)的 TOK1誘導(dǎo)。
103. 治療由包含遺傳改變或者后生改變的細(xì)胞所介導(dǎo)的疾病的方法，所述遺傳改變或 者后生改變使得所述細(xì)胞高度依賴(lài)于產(chǎn)生能量的有氧糖酵解，所述方法包括向受試者給予 式I、II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽對(duì)于包含遺 傳改變或者后生改變的細(xì)胞具有特異性細(xì)胞毒性，所述遺傳改變或者后生改變使得所述細(xì) 胞高度依賴(lài)于產(chǎn)生能量的有氧糖酵解。
104. 選擇性地殺死包含遺傳改變或者后生改變的細(xì)胞的方法，所述遺傳改變或者后 生改變使得所述細(xì)胞高度依賴(lài)于產(chǎn)生能量的有氧糖酵解，所述方法包括向受試者給予式I、 II、III、IV、V或者VI的化合物，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽對(duì)于包含遺傳改變 或者后生改變的細(xì)胞具有特異性細(xì)胞毒性，所述遺傳改變或者后生改變使得所述細(xì)胞高度 依賴(lài)于產(chǎn)生能量的有氧糖酵解。
105. 權(quán)利要求104的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽選擇性地破壞包含 遺傳改變或者后生改變的細(xì)胞的葡萄糖攝取和利用，所述遺傳改變或者后生改變使得所述 細(xì)胞高度依賴(lài)于產(chǎn)生能量的有氧糖酵解。
106. 治療由GLUT1介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向受試者給予式I、II、III、IV、V 或者VI的化合物。
107. 權(quán)利要求106的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽選擇性地破壞受試 者的葡萄糖攝取和利用。
108. 權(quán)利要求106的方法，其中所述至少一種化合物或者其藥用鹽抑制經(jīng)GLUT1的葡 萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。
109. 治療由HIF-la和/或者HIF-2a介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向有此需要 的受試者給予式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、前藥、 對(duì)映異構(gòu)體或者立體異構(gòu)體。
110. 治療由包含遺傳改變或者后生改變的細(xì)胞所介導(dǎo)的疾病的方法，所述遺傳改變或 者后生改變使得所述細(xì)胞高度依賴(lài)于產(chǎn)生能量的有氧糖酵解，所述方法包括向有此需要的 受試者給予至少一種式I、II、III、IV、V或者VI的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑化物、 前藥、對(duì)映異構(gòu)體或者立體異構(gòu)體。
111. 鑒定作為候選癌癥療法的化合物的方法，所述方法包括將第一群體的具有GLUT1 而不是GLUT2的增高的表達(dá)的細(xì)胞暴露至測(cè)試化合物且測(cè)定測(cè)試化合物的細(xì)胞毒性，將第 二群體的具有GLUT2而不是GLUT1的增高的表達(dá)的細(xì)胞暴露至測(cè)試化合物且測(cè)定測(cè)試化合 物的細(xì)胞毒性，如果所述測(cè)試化合物在第一群體的細(xì)胞中誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性顯著高于在第二 群體的細(xì)胞中誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，則其作為候選癌癥療法。
【文檔編號(hào)】A61K31/4439GK104411311SQ201380028852
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2013年4月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月12日
【發(fā)明者】A.吉亞西亞, E.萊, O.拉佐倫諾瓦, D.錢(qián), M.P.海伊, M.邦尼特, C.森, R.塔比比亞扎, P-W.延 申請(qǐng)人:里蘭斯坦福初級(jí)大學(xué)理事會(huì), 奧克蘭聯(lián)合服務(wù)有限公司, 盧佳公司