含氟氨基酸的前藥的制作方法
【專利摘要】提供將作為第Ⅱ組代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑的含氟氨基酸前藥化了的通式（I）所示的含氟氨基酸前藥、或其藥物上可接受的鹽。更詳細(xì)地，提供作為例如精神分裂癥、焦慮性障礙和其關(guān)聯(lián)疾病、抑郁癥、雙相型障礙、癲癇、發(fā)展障礙、睡眠障礙等的精神神經(jīng)疾病的治療和預(yù)防、以及藥物依賴癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、享廷頓舞蹈病、帕金森病、伴隨肌肉僵直的運(yùn)動(dòng)障礙、腦缺血、腦功能不全、脊髓損傷、頭病等的神經(jīng)疾病等、第Ⅱ組代謝型谷氨酸受體參與的疾病的治療劑或預(yù)防劑的、使作用于第Ⅱ組代謝型谷氨酸受體的母體化合物的口服吸收性等的粘膜吸收性提高、使生物體內(nèi)暴露量增大的前藥。[化1]
【專利說(shuō)明】含氟氨基酸的前藥

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及作為代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑的（is，2S，3S，5R，6S) -2-氨基-3-氟 代雙環(huán)[3. 1.0]己烷-2,6-二甲酸（以下有時(shí)也記作母體化合物或化合物（IV))的前 藥。更詳細(xì)地，涉及作為代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑的（1S，2S，3S，5R，6S) -2-氨基-3-氟 代雙環(huán)[3. 1.0]己烷-2,6-二甲酸的前藥，其被期待作為例如精神分裂癥、焦慮性障礙 和其關(guān)聯(lián)疾病、抑郁癥、雙相型障礙、癲癇、發(fā)展障礙、睡眠障礙等的精神神經(jīng)疾病、以及 藥物依賴癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、享廷頓舞蹈病、帕金森病、伴隨肌肉僵直的運(yùn)動(dòng) 障礙、腦缺血、腦功能不全、脊髓損傷、頭病等的神經(jīng)疾病等、第II組代謝型谷氨酸受體（ 埋灼WS >酸受容缽）參與的疾病的治療劑和預(yù)防劑是有用的。
[0002] 另外，本發(fā)明涉及前藥，其利用作用于代謝型谷氨酸受體的化合物、即母體化合物 的前藥化，而提高了 口服吸收性等的粘膜吸收性，增大了母體化合物的生物體內(nèi)暴露量。

【背景技術(shù)】
[0003] 近年來(lái)，谷氨酸受體基因的克隆相繼進(jìn)行，發(fā)現(xiàn)在谷氨酸受體中存在很多亞型。目 前，谷氨酸受體大致分為"受體具有離子通道型結(jié)構(gòu)的離子通道型"和"受體與G-蛋白質(zhì) 共軛的代謝型"這兩種，進(jìn)而，離子通道型谷氨酸受體分為NMDA、α -氨基-3-羥基-5-甲 基異噁唑-4-丙酸鹽(AMPA)和紅藻氨酸鹽這3種(非專利文獻(xiàn)1 )，代謝型谷氨酸受體分為 mGluRl?mGluRS這8種（非專利文獻(xiàn)2、3)。第II組代謝型谷氨酸受體存在于谷氨酸神經(jīng) 系統(tǒng)的突觸前中，作為自受體發(fā)揮功能，因此抑制谷氨酸的過(guò)量游離(非專利文獻(xiàn)4、5)。谷 氨酸神經(jīng)系統(tǒng)參與各種的精神神經(jīng)功能，因此作用于第II組代謝型谷氨酸受體的化合物對(duì) 于急性和慢性的精神神經(jīng)疾病和神經(jīng)疾病的治療或預(yù)防應(yīng)該是有效的。
[0004] 作為第II組代謝型谷氨酸受體的激動(dòng)劑，公開(kāi)了（ 1S，2S，3S，5R，6S) -2-氨 基-3-氟代雙環(huán)[3. 1. 0]己烷-2,6-二甲酸(專利文獻(xiàn)1)。其激動(dòng)劑活性的ED5tl值分別為 29. 4nM (mGluR2)和45. 4nM (mGluR3)，還認(rèn)為有抑制作為精神分裂癥模型的苯環(huán)己哌啶誘 發(fā)的大鼠運(yùn)動(dòng)過(guò)度的效果，其ED5tl值報(bào)道為5. lmg/kg。進(jìn)而，還認(rèn)為有抑制作為精神分裂 癥模型的、苯環(huán)己哌啶誘發(fā)的搖頭行為和條件性回避反應(yīng)的效果(非專利文獻(xiàn)6、非專利文 獻(xiàn)7)。
[0005] 但是，（13,25,35,51?，65)-2-氨基-3-氟代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸在猴 中的口服吸收性差。因此，對(duì)于人來(lái)說(shuō)，也有口服吸收性差的可能性。
[0006] 為了改善化合物的口服吸收性等的粘膜吸收性，大致分為2種方法。1種是改變化 合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)本身的方法，另1種是不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)、而在制劑方面進(jìn)行研究的方法。在 前者中，有使化合物的羥基、氨基等的反應(yīng)性取代基與烷基、?；刃〉男揎椈鶊F(tuán)鍵合的前 藥化。
[0007] 作為上述前藥，期望是吸收前作為前藥形式穩(wěn)定地存在、通過(guò)前藥化而改善吸收、 在吸收時(shí)和/或吸收后在小腸、肝臟、和/或血漿中、以化學(xué)方式或酶促方式迅速地轉(zhuǎn)換為 母體化合物的化合物。
[0008] 但是，滿足上述所有條件的理想的前藥的開(kāi)發(fā)是困難的。例如，具有酯鍵的前藥衍 生物有時(shí)也易于受到水解反應(yīng)，因此存在對(duì)于吸收前的化學(xué)穩(wěn)定性有大的影響的可能性。 具有酰胺鍵的前藥衍生物由于化合物的物性大大改變，因此存在對(duì)口服吸收性等的粘膜吸 收性有大的影響的可能性。另外，由于酰胺鍵難以水解，因此存在對(duì)于化合物在生物體內(nèi)向 母體化合物的轉(zhuǎn)換和血漿中濃度有大的影響的可能性。進(jìn)而，控制由前藥向母體化合物進(jìn) 行生物體內(nèi)轉(zhuǎn)換的酶具有底物特異性，特別地，由于為了前藥化所插入的取代基的立體障 礙而導(dǎo)致酶不能反應(yīng)等，難以進(jìn)行前藥在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)的預(yù)測(cè)。由于這些原因，預(yù)估前 藥化了的化合物的口服吸收性等的粘膜吸收性和向母體化合物的轉(zhuǎn)換，提高母體化合物的 血漿中濃度決非易事。
[0009] 實(shí)際上，在專利文獻(xiàn)1中，對(duì)于（13,25,35,51?，65)-2-氨基-3-氟代雙環(huán)[3.1.0] 己烷-2,6-二甲酸的前藥，雖然有一般性的記載，但完全沒(méi)有具體的公開(kāi)，該文獻(xiàn)申請(qǐng)的 1999年以后至今，沒(méi)有前藥化的成功例。
[0010] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1 :日本特開(kāi)平11-279129號(hào)公報(bào) 非專利文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn) I : Science，258, 59, 7-603,1992. 非專利文獻(xiàn) 2 : J. Neurosci.，13,1372-1378,1993. 非專利文獻(xiàn) 3 : Neuropharmacol.，34,1-26,1995. 非專利文獻(xiàn) 4 : Neuropharmacol.，40, 20-27, 2001. 非專利文獻(xiàn) 5 : Eur. J. Pharmacol.，356,149-157,1998. 非專利文獻(xiàn) 6 : J. Med. Chem.，43,4893-4909, 2000. 非專利文獻(xiàn) 7 : Life Science，73,1721-1728, 2003。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的是提供前藥，其作為例如精神分裂癥、焦慮性障礙和其關(guān)聯(lián)疾病、抑 郁癥、雙相型障礙、癲癇、發(fā)展障礙、睡眠障礙等精神神經(jīng)疾病的治療和預(yù)防、以及藥物依賴 癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、享廷頓舞蹈病、帕金森病、伴隨肌肉僵直的運(yùn)動(dòng)障礙、腦缺血、 腦功能不全、脊髓損傷、頭病等的神經(jīng)疾病等、被指出第II組代謝型谷氨酸受體參與的疾病 的治療劑或預(yù)防劑，使作用于第II組代謝型谷氨酸受體的母體化合物的口服吸收性等的粘 膜吸收性提高、使生物體內(nèi)暴露量增大。
[0012] 本發(fā)明人等對(duì)于以作用于第II組代謝型谷氨酸受體的（1S，2S，3S，5R，6S) -2-氨 基-3-氟代雙環(huán)[3. L 0]己烷-2,6-二甲酸作為母體化合物的前藥進(jìn)行了努力研究，結(jié)果 發(fā)現(xiàn)某種衍生物作為前藥、提高了 口服吸收性等的粘膜吸收性，提高了母體化合物的生物 體內(nèi)暴露量，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 以下詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的方式（以下稱為"本發(fā)明化合物"）可以列舉以 下的內(nèi)容。
[0014] (1)式（I)所示的化合物、或其藥物上可接受的鹽，
[化1]
[式（I)中，

【權(quán)利要求】
1.式（I)所示的化合物、或其藥物上可接受的鹽， [化1]
在式（I)中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、式-(CR4R 4O-〇-〇)-1?5、式- (CR6R6，）- 0 - CO - 0 - R7、下式（IIa)或式（Ilb)， [化2]
R3 表示氫原子、式-(AA) n - H、式-CO - O - (CR9R9'）- O - CO - R1CI、式-CO-O- (CR9R9，）- O - CO - O - R11、或下式（III)， [化3]
R4和R4'相同或不同，表示氫原子或CV6烷基， R5表不Cpltl燒基、C3_8環(huán)燒基(該C 3_8環(huán)燒基可被1?3個(gè)Cp6燒基取代)、金剛燒基(該 金剛燒基可被1?3個(gè)Cp6燒基取代)、或苯基(該苯基可被選自齒素原子和Cp6燒基中的 1?3個(gè)基團(tuán)取代)， R6和R6'相同或不同，表示氫原子或CV6烷基， R7表不Cpltl燒基、C3_8環(huán)燒基(該C 3_8環(huán)燒基可被1?3個(gè)Cp6燒基取代)、金剛燒基(該 金剛燒基可被1?3個(gè)Cp6燒基取代）或芳基(該芳基可被選自齒素原子和Cp6燒基中的 1?3個(gè)基團(tuán)取代)， R8表不CV6燒基或苯基， R9和R9'相同或不同，表示氫原子或CV6烷基， Rici表不Cpltl燒基、C3_8環(huán)燒基(該C 3_8環(huán)燒基可被1?3個(gè)Cp6燒基取代)、金剛燒基 (該金剛燒基可被1?3個(gè)Cp6燒基取代）或苯基(該苯基可被選自齒素原子和Cp6燒基中 的1?3個(gè)基團(tuán)取代)， Rn表不Cpltl燒基、C3_8環(huán)燒基(該C 3_8環(huán)燒基可被1?3個(gè)Cp6燒基取代)、金剛燒基 (該金剛燒基可被1?3個(gè)Cp6燒基取代）或芳基(該芳基可被選自齒素原子和Cp6燒基中 的1?3個(gè)基團(tuán)取代)， R12表不Cp6燒基或苯基， AA表示氨基?；?n表示1?3的整數(shù)， 其中，R1、R2和R3全部為氫原子的化合物除外。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥物上可接受的鹽，其中， 在式（I)中，R3為氫原子。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物、或其藥物上可接受的鹽，其中，
在式（I)中，R1為式-(CR4R4'）- O - CO - R5 (式中，R4、R4'和R5與權(quán)利要求1中的定義 相同)、式-(CR6R6O-O-CO-O-R7 (式中，R6、R6'和R7與權(quán)利要求1中的定義相同)、下式 (IIa)或式（Ilb)， [化4] (式中，R8與權(quán)利要求1中的定義相同）。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物、或其藥物上可接受的鹽，其中， 在式（I)中，R1為式-(CR4R4'）- 0 - CO - R5 (式中，R4、R4'和R5與權(quán)利要求1中的定義 相同)、或式-(CR6R6'）- O-CO-O-R7 (式中，R6、R6'和R7與權(quán)利要求1中的定義相同）。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物、或其藥物上可接受的鹽，其中， 在式（I)中，R1 為式-(CR4R4，）- 0 - CO - R5 或式-(CR6R6，）- 0 - CO - 0 - R7, R5 為金剛 燒基(該金剛燒基可被1?3個(gè)甲基取代)，R7為被1?3個(gè)Cp6燒基取代的C3_ 8環(huán)燒基或 金剛烷基(該金剛烷基可被1?3個(gè)Cp6烷基取代)，R4、R4'、R 6和R6'與權(quán)利要求1中的定 義相同。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2?5中任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥物上可接受的鹽，其中， 在式（I)中，R2為氫原子。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、或其藥物上可接受的鹽，其中， 在式（I)中，R1和R2都為氫原子， R3 為式-(AA) n - H， AA為氨基酰基， n為1或2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物、或其藥物上可接受的鹽，其中， 在式（I)中，R3為式-(AA) n -H， AA為源于天然型氨基酸的氨基酰基， n為1。
9. 藥物，其含有權(quán)利要求1?8中任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥物上可接受的鹽。
10.疾病的預(yù)防或治療用藥物，其含有權(quán)利要求1?8中任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥 物上可接受的鹽，所述疾病選自精神分裂癥、焦慮性障礙和其關(guān)聯(lián)疾病、抑郁癥、雙相型障 礙、癲癇、發(fā)展障礙、睡眠障礙等的精神神經(jīng)疾病、以及藥物依賴癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默 病、享廷頓舞蹈病、帕金森病、伴隨肌肉僵直的運(yùn)動(dòng)障礙、腦缺血、腦功能不全、脊髓損傷、頭 病等的神經(jīng)疾病。
【文檔編號(hào)】A61P31/22GK104334524SQ201380028764
【公開(kāi)日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2013年5月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月1日
【發(fā)明者】端早田隆, 大岳憲一, 宮腰直樹(shù), 坂上一成 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社