專(zhuān)利名稱(chēng)：3-甲氧基苯甲酰胺衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-甲氧基苯甲酰胺衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前人類(lèi)已經(jīng)研發(fā)多種類(lèi)型的抗菌藥物，應(yīng)用較多的有青霉素和頭孢菌素類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、甲氧芐啶和氯霉素等。以上幾種抗菌劑的作用機(jī)制各不相同。整個(gè)20世紀(jì)，抗菌藥物對(duì)于人類(lèi)的生存和發(fā)展起到至關(guān)重要的作用。但是近年來(lái)，隨著抗菌劑在臨床上的廣泛應(yīng)用特別是濫用，且一直缺乏正確的指導(dǎo)，細(xì)菌的耐藥性逐年增加。近年來(lái)出現(xiàn)了多種耐藥菌，已經(jīng)對(duì)臨床上常用的抗生素產(chǎn)生了耐藥性。比較常見(jiàn)的耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，多重耐藥金黃色葡萄球菌(MDRSA)，耐青霉素肺炎鏈球菌和多重耐藥屎腸球菌等。以上幾種耐藥菌已經(jīng)嚴(yán)重威脅了人類(lèi)的生存，更為嚴(yán)峻的是，傳統(tǒng)的基于細(xì)胞水平的篩選方法已經(jīng)很難發(fā)現(xiàn)新的抗生素，所以，研發(fā)抗菌活性強(qiáng)、具有新型抗菌機(jī)制的抗菌藥物迫在眉睫。令人欣慰的是，隨著科技的進(jìn)步，人們對(duì)抗生素作用機(jī)制、細(xì)菌生長(zhǎng)和繁殖機(jī)制以及細(xì)菌耐藥機(jī)制的了解不斷深入，這為人們建立和應(yīng)用基于分子水平的篩選模型以發(fā)現(xiàn)新型抗生素奠定了基礎(chǔ)。細(xì)菌的二分裂是細(xì)菌繁殖所必須的，在細(xì)菌的二分裂過(guò)程中，存在多個(gè)高度保守的分裂必需蛋白。這些分裂必需蛋白在哺乳動(dòng)物中不存在，只在細(xì)菌中特異性存在。基于以上優(yōu)勢(shì)，抑制細(xì)菌的二分裂已成為非常有希望的抗菌途徑。目前，人們對(duì)抑制細(xì)菌二分裂的研究主要集中在FtsZ(絲狀溫度敏感蛋白Z)蛋白上。在所有細(xì)菌分裂必須蛋白中，F(xiàn)tsZ 保守性較高，特異性較強(qiáng)，并且在細(xì)菌二分裂過(guò)程中作為起始蛋白發(fā)揮作用，對(duì)細(xì)菌的二分裂起著至關(guān)重要的作用。自從1998年第一次發(fā)現(xiàn)以來(lái)，人們對(duì)FtsZ蛋白作了大量的工作。 目前，F(xiàn)tsZ已經(jīng)成為最有研發(fā)前景的抗菌藥物作用靶點(diǎn)之一。迄今已有多種靶向FtsZ的抗菌藥物篩選模型建立，多種針對(duì)FtsZ的抑制劑已被發(fā)現(xiàn)，但是以天然產(chǎn)物居多。目前已發(fā)現(xiàn)的靶向FtsZ小分子先導(dǎo)化合物較少，迄今， 3-MBA(3-甲氧基苯甲酰胺)是最符合“成藥五元?jiǎng)t”的先導(dǎo)化合物，也是公認(rèn)的最有前途的靶向先導(dǎo)化合物。通過(guò)已有的構(gòu)效關(guān)系數(shù)據(jù)并借助計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，現(xiàn)已查明，在 3-MBA與FtsZ蛋白進(jìn)行結(jié)合過(guò)程中，3-MBA的苯甲酰胺基團(tuán)起著關(guān)鍵的靶向作用，苯甲酰胺能夠與FtsZ蛋白上一個(gè)裂縫結(jié)合，這個(gè)裂縫位于FtsZ靶點(diǎn)的H7螺旋和碳末端之間，并且毗鄰五個(gè)氨基酸殘基R191，Q192，擬63，V307和T309。另外，3-MBA的C-3-0能夠與R191和 Q192兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)形成氫鍵結(jié)合。綜上所述，3-MBA的苯甲酰胺基團(tuán)和C-3-0是活性必須基團(tuán)，無(wú)法進(jìn)行修飾。但是，3-MBA的C-3-0H是非常有潛力的結(jié)構(gòu)修飾位點(diǎn)，對(duì)此位點(diǎn)進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾有望研發(fā)出抗耐藥菌活性顯著增強(qiáng)并且具有優(yōu)良藥代動(dòng)力學(xué)特性的3-MBA 衍生物。到目前為止，已報(bào)道的3-MBA相關(guān)專(zhuān)利只有一個(gè)(見(jiàn)世界專(zhuān)利WO 2007107758 ；中國(guó)專(zhuān)利CN 200780009959. X)，該專(zhuān)利在3-MBA的三位引入一系列苯環(huán)和四元、五元等雜環(huán)側(cè)鏈，并測(cè)定了衍生物針對(duì)枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌的抗菌活性。但是，該專(zhuān)利有很大的局限性。例如，第一該專(zhuān)利雖然在C-3-0H引入了一系列苯環(huán)、四元和五元等雜環(huán)側(cè)鏈，但是末端雜環(huán)與母核的距離單一，大多數(shù)雜環(huán)與母核只相隔一個(gè)亞甲基，沒(méi)有探索末端雜環(huán)與母核的最佳長(zhǎng)度；第二，最新的研究表明，在3-MBA的C-3位側(cè)鏈與FtsZ靶點(diǎn)結(jié)合區(qū)域，可能存在潛在的氫鍵結(jié)合位點(diǎn)，這可能是研發(fā)具有更高抗菌活性和更廣抗菌譜的3-MBA 衍生物的一個(gè)重要突破點(diǎn)。但是，專(zhuān)利WO 2007107758重點(diǎn)在三位側(cè)鏈末端引入一系列的雜環(huán)取代，并沒(méi)有探索可能存在的氫鍵結(jié)合位點(diǎn)。第三，該專(zhuān)利著重描述了化合物的合成過(guò)程，在化合物的生物活性評(píng)價(jià)方面做的工作較少。例如，在進(jìn)行化合物抗菌活性測(cè)定(MIC 測(cè)定)時(shí)，只針對(duì)ATCU9213這一種細(xì)菌進(jìn)行了全面活性測(cè)定，沒(méi)有測(cè)定其它致病菌的抗菌活性，無(wú)法反映化合物的抗菌譜。更為重要的是，該專(zhuān)利忽略了 FtsZ的一個(gè)重要特性，那就是FtsZ在金黃色葡萄球菌中廣泛存在并存在較少差異性。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，針對(duì)目前3-MBA衍生物抗菌活性低和成藥性較差等問(wèn)題，并探索3-MBA的C-3位上可能存在的氫鍵結(jié)合位點(diǎn)和C-3位側(cè)鏈的最佳長(zhǎng)度，本發(fā)明的課題組借助計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)等手段，設(shè)計(jì)并合成了一系列預(yù)期活性較好的新穎化合物-3-甲氧基苯甲酰胺衍生物，本發(fā)明還提供了其制備方法。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的3-甲氧基苯甲酰胺衍生物，結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示
O. Nll-.
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，其中，R1為氯或溴；R2和R3獨(dú)立地為氟或氫；n為1 5的整數(shù)。優(yōu)選的，所述3-甲氧基苯甲酰胺衍生物是指以下化合物1)3-[(2_溴乙基)氧基]苯甲酰胺2) 3-[(3-溴丙基)氧基]苯甲酰胺3) 3-[(4-溴丁基)氧基]苯甲酰胺4) 3-[(5-溴戊基)氧基]苯甲酰胺5)3-[(6_溴己基)氧基]苯甲酰胺6) 3-[(3-氯丙基)氧基]苯甲酰胺7) 3-[(4-氯丁基)氧基]苯甲酰胺8) 3-[(5-氯戊基)氧基]苯甲酰胺9)3-[(6_氯己基)氧基]苯甲酰胺10) 3-[(2-溴乙基)氧基]_2，6-二氟苯甲酰胺11)3-[(3_溴丙基)氧基]_2，6-二氟苯甲酰胺
1幻3_[(4_溴丁基)氧基]-2，6_ 二氟苯甲酰胺13)3_[(5_溴戊基)氧基]_2，6-二氟苯甲酰胺14)3_[(6_溴己基)氧基]_2，6-二氟苯甲酰胺15)3-[(3_氯丙基)氧基]_2，6-二氟苯甲酰胺16)3-[(5_氯戊基)氧基]-2，6_ 二氟苯甲酰胺17)3-[(4_氯丁基)氧基]-2，6_ 二氟苯甲酰胺。所述3-甲氧基苯甲酰胺衍生物的制備方法，如下(1)當(dāng)隊(duì)為溴，&和R3均為氫時(shí)，制備方法為將3-羥基苯甲酰胺置于N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉的存在下，加入溴代烷烴J5 65°C反應(yīng)14 17小時(shí)，生成通式(I)的化合物；其中，3-羥基苯甲酰胺與N，N-二甲基甲酰胺或乙腈的比例為Immol 11 14mL;3-羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉的摩爾比為1 1.5 2.0 ;3_羥基苯甲酰胺與溴代烷烴的摩爾比為1 4 5;(2)當(dāng)隊(duì)為氯，&和R3均為氫時(shí)，制備方法為將3-羥基苯甲酰胺置于N，N-二甲基甲酰胺中，加入催化劑碘化鈉和無(wú)水碳酸鉀，然后加入氯代烷烴，55°C 65°C反應(yīng)16 18小時(shí)，生成通式⑴的化合物；其中，3-羥基苯甲酰胺與N，N-二甲基甲酰胺的比例為 Immol 2. 5 3. OmL ;3_羥基苯甲酰胺與碘化鈉的摩爾比為1 0. 2 0. 3 ;3_羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為1 1.8 2.0;3_羥基苯甲酰胺與氯代烷烴的摩爾比為 1 4 5 ；(3)當(dāng)R1為溴，&和R3均為氟時(shí)，制備方法為將2，6-二氟-3-羥基苯甲酰胺置于N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在無(wú)水碳酸鉀的存在下，加入溴代烷烴，50 60°C反應(yīng) 7 10小時(shí)，生成通式(I)的化合物；其中，2，6_ 二氟-3-羥基苯甲酰胺與N，N-二甲基甲酰胺的比例為Immol 11 15mL ；2,6- 二氟_3_羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為 1 2.0 3.0 ;2，6-二氟-3-羥基苯甲酰胺與溴代烷烴的摩爾比為1 4 5;(4)當(dāng)R1為氯，&和R3均為氟時(shí)，制備方法為將2，6-二氟-3-羥基苯甲酰胺置于N，N-二甲基甲酰胺中，加入催化劑碘化鈉和無(wú)水碳酸鉀，加入氯代烷烴，50 60°C反應(yīng) 7 10小時(shí)，生成通式(I)的化合物；其中，2，6_ 二氟-3-羥基苯甲酰胺與N，N-二甲基甲酰胺的比例為Immol 2.5 3. OmL ;2，6_ 二氟-3-羥基苯甲酰胺與碘化鈉的摩爾比為 1 0.2 0.3 ;2，6-二氟-3-羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為1 2. 0 3. 0 ;2， 6-二氟-3-羥基苯甲酰胺與氯代烷烴的摩爾比為1 4 5。優(yōu)選的，所述步驟(1)中，3-羥基苯甲酰胺與N，N_ 二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈的比例為Immol IlmL ;3_羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉的摩爾比為1 1.5。優(yōu)選的，所述步驟(1)中，反應(yīng)溶劑為DMF。優(yōu)選的，所述步驟O)中，3-羥基苯甲酰胺與N，N_ 二甲基甲酰胺(DMF)的比例為 Immol 2.5mL;3-羥基苯甲酰胺與碘化鈉的摩爾比為1 0. 3 ;3_羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為1 1.8。優(yōu)選的，所述步驟(3)中，2，6_二氟-3-羥基苯甲酰胺與N，N_二甲基甲酰胺(DMF) 的比例為Immol IlmL ;2，6_ 二氟-3-羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為1 3。優(yōu)選的，所述步驟(3)中，反應(yīng)溶劑為DMF。優(yōu)選的，所述步驟⑷中，2，6_二氟-3-羥基苯甲酰胺與N，N_二甲基甲酰胺(DMF)的比例為lmmol 2.5mL;2，6-二氟-3-羥基苯甲酰胺與碘化鈉的摩爾比為1 0. 2 ;2， 6-二氟-3-羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為1 3。所述3-羥基苯甲酰胺是由3-羥基苯甲酸制備得到的，在中國(guó)專(zhuān)利號(hào)為 CN200780009959. X，公開(kāi)號(hào)為101404989A的專(zhuān)利中有提到。所述2，6- 二氟-3-羥基苯甲酰胺可從市場(chǎng)上直接購(gòu)買(mǎi)得到。所述3-羥基苯甲酰胺是通過(guò)以下制備方法得到的(1)將3-羥基苯甲酸轉(zhuǎn)換成3-羥基苯甲酰氯以3-羥基苯甲酸為起始原料，以甲苯為溶劑，加入氯化亞砜，加熱回流4. 5 5小時(shí)，真空濃縮，生成3-羥基苯甲酰氯；其中， 3-羥基苯甲酸與氯化亞砜的摩爾比為1 1.5 1.9，3-羥基苯甲酸與甲苯的用量比例為 Immol 0. 83 0. 90mL ；(2)將上述制備的3-羥基苯甲酰氯置于無(wú)水四氫呋喃中，_5°C -10°C冷卻，緩慢逐滴滴加飽和濃氨水，在_5°C -10°C下反應(yīng)15 25分鐘后，使反應(yīng)液緩慢升高至室溫， 在室溫下攪拌18h 20h，生成3-羥基苯甲酰胺；其中，3-羥基苯甲酰氯與四氫呋喃的比例為Immol 0. 37 0. 40mL ；3-羥基苯甲酰氯與飽和濃氨水的比例為Immol 0. 37 0. 40mLo所述3-羥基苯甲酰氯、3-羥基苯甲酰胺、2，6_ 二氟-3-羥基苯甲酰胺的結(jié)構(gòu)式如下式(II)、(III) (IV)所示
權(quán)利要求
1.3-甲氧基苯甲酰胺衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-甲氧基苯甲酰胺衍生物，其特征在于所述3-甲氧基苯甲酰胺衍生物具體為以下化合物之一1)3-[(2_溴乙基)氧基]苯甲酰胺2)3-[(3-溴丙基)氧基]苯甲酰胺3)3-[(4-溴丁基)氧基]苯甲酰胺4)3-[(5-溴戊基)氧基]苯甲酰胺5)3-[(6_溴己基)氧基]苯甲酰胺6)3-[(3-氯丙基)氧基]苯甲酰胺7)3-[(4-氯丁基)氧基]苯甲酰胺8)3-[(5-氯戊基)氧基]苯甲酰胺9)3-[(6_氯己基)氧基]苯甲酰胺10)3-[(2_溴乙基)氧基]_2，6-二氟苯甲酰胺11)3-[(3_溴丙基)氧基]_2，6-二氟苯甲酰胺12)3-[(4_溴丁基)氧基]_2，6-二氟苯甲酰胺13)3-[(5_溴戊基)氧基]_2，6-二氟苯甲酰胺14)3-[(6_溴己基)氧基]_2，6-二氟苯甲酰胺15)3-[(3_氯丙基)氧基]_2，6-二氟苯甲酰胺16)3-[(5_氯戊基)氧基]_2，6-二氟苯甲酰胺17)3-[(4_氯丁基)氧基]-2，6-二氟苯甲酰胺。
3.權(quán)利要求1或2所述的3-甲氧基苯甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于(1)當(dāng)隊(duì)為溴，&和R3均為氫時(shí)，制備方法為將3-羥基苯甲酰胺置于N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉的存在下，加入溴代烷烴，^ 65°C反應(yīng) 14 17小時(shí)，生成通式(I)的化合物；其中，3-羥基苯甲酰胺與N，N-二甲基甲酰胺或乙腈的比例為Immol 11 14mL;3-羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉的摩爾比為 1 1.5 2.0 ;3_羥基苯甲酰胺與溴代烷烴的摩爾比為1 4 5;(2)當(dāng)隊(duì)為氯，&和R3均為氫時(shí)，制備方法為將3-羥基苯甲酰胺置于N，N-二甲基甲酰胺中，加入催化劑碘化鈉和無(wú)水碳酸鉀，然后加入氯代烷烴，55°C 65°C反應(yīng)16 18小時(shí)，生成通式⑴的化合物；其中，3-羥基苯甲酰胺與N，N-二甲基甲酰胺的比例為 Immol 2. 5 3. OmL ;3_羥基苯甲酰胺與碘化鈉的摩爾比為1 0. 2 0. 3 ;3_羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為1 1.8 2.0 ;3_羥基苯甲酰胺與氯代烷烴的摩爾比為1 4 5 ；(3)當(dāng)R1為溴，&和R3均為氟時(shí)，制備方法為將2，6-二氟-3-羥基苯甲酰胺置于N， N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在無(wú)水碳酸鉀的存在下，加入溴代烷烴，50 60°C反應(yīng)7 10 小時(shí)，生成通式(I)的化合物；其中，2，6_ 二氟-3-羥基苯甲酰胺與N，N-二甲基甲酰胺的比例為Immol 11 15mL ;2，6_二氟-3-羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為1 2. O 3. O ;2，6-二氟-3-羥基苯甲酰胺與溴代烷烴的摩爾比為1 4 5;(4)當(dāng)札為氯，&和R3均為氟時(shí)，制備方法為將2，6-二氟-3-羥基苯甲酰胺置于N， N-二甲基甲酰胺中，加入催化劑碘化鈉和無(wú)水碳酸鉀，加入氯代烷烴，50 60°C反應(yīng)7 10小時(shí)，生成通式(I)的化合物；其中，2，6_ 二氟-3-羥基苯甲酰胺與N，N-二甲基甲酰胺的比例為Immol 2. 5 3. OmL ;2，6-二氟-3-羥基苯甲酰胺與碘化鈉的摩爾比為1 0. 2 0. 3 ;2，6_二氟-3-羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為1 2.0 3.0;2，6-二氟-3-羥基苯甲酰胺與氯代烷烴的摩爾比為1 4 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中，3-羥基苯甲酰胺與 N，N-二甲基甲酰胺或乙腈的比例為Immol IlmL ;3_羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉的摩爾比為1 1.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟O)中，3-羥基苯甲酰胺與N，N-二甲基甲酰胺的比例為Immol 2. 5mL ;3_羥基苯甲酰胺與碘化鈉的摩爾比為 1 0. 3 ;3_羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為1 1.8。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟C3)中，2，6-二氟-3-羥基苯甲酰胺與N，N-二甲基甲酰胺的比例為Immol IlmL ;2，6_ 二氟-3-羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為1 3。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟(4)中，2，6-二氟-3-羥基苯甲酰胺與N，N-二甲基甲酰胺的比例為Immol 2. 5mL ;2，6-二氟-3-羥基苯甲酰胺與碘化鈉的摩爾比為1 0.2 ;2，6_ 二氟-3-羥基苯甲酰胺與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為1 3。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述3-羥基苯甲酰胺是通過(guò)以下制備方法得到的將3-羥基苯甲酸轉(zhuǎn)換成3-羥基苯甲酰氯以3-羥基苯甲酸為起始原料，以甲苯為溶劑，加入氯化亞砜，加熱回流4. 5 5小時(shí)，真空濃縮，生成3-羥基苯甲酰氯；其中， 3-羥基苯甲酸與氯化亞砜的摩爾比為1 1.5 1.9，3-羥基苯甲酸與甲苯的用量比例為 Immol 0. 83 0. 90mL ；將上述制備的3-羥基苯甲酰氯置于無(wú)水四氫呋喃中，-5°C -10°C冷卻，緩慢逐滴滴加飽和濃氨水，在_5°C -10°C下反應(yīng)15 25分鐘后，使反應(yīng)液緩慢升高至室溫，在室溫下攪拌18h 20h，生成3-羥基苯甲酰胺；其中，3-羥基苯甲酰氯與四氫呋喃的比例為 Immol 0. 37 0. 40mL ;3_羥基苯甲酰氯與飽和濃氨水的比例為Immol 0.37 0.40mL。
9.權(quán)利要求1或2所述的3-甲氧基苯甲酰胺衍生物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種3-甲氧基苯甲酰胺衍生物，結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示其中，R1為氯或溴；R2和R3獨(dú)立地為氟或氫；n為1～5的整數(shù)。本發(fā)明在3-MBA的C-3位引入長(zhǎng)度為3到7個(gè)原子的疏水性鹵代烷烴側(cè)鏈，探索了在3-MBA的3位引入疏水性側(cè)鏈的最佳長(zhǎng)度，同時(shí)在側(cè)鏈末端引入脂溶性更好的氯原子和溴原子，以期使衍生物的抗菌活性得到增強(qiáng)；為了進(jìn)一步提高化合物的靶向性和抗菌活性，在3-MBA的C-2和C-6位引入氟原子。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物能夠特異性抑制多種致病菌甚至耐藥菌的活性，例如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、腐生葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、炭疽桿菌等。
文檔編號(hào)C07C231/12GK102531946SQ201210002070
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月5日
發(fā)明者李新, 閆蜜, 馬思提, 馬淑濤, 齊昀坤 申請(qǐng)人:山東大學(xué)