懸浮在凝固性儲庫形成可注射藥物制劑中的隨時間推移而釋放的生物可降解或生物可蝕 ...的制作方法
【專利摘要】本文提供一種復合藥物遞送材料，其可注射到人類或哺乳動物的眼睛中，以提供藥物的持續(xù)遞送。一種復合藥物遞送材料可包括多個分散在介質組合物中的微粒。所述微粒可包含藥物和涂層，所述涂層包含生物可蝕解材料或生物可降解材料，并且所述介質組合物包含分散在儲庫形成材料中的所述藥物。所述介質組合物在注射到眼睛后可膠凝或凝固。
【專利說明】懸浮在凝固性儲庫形成可注射藥物制劑中的隨時間推移而釋放的生物可降解或生物可蝕解微球粒或微粒
[0001]交叉引用
[0002]本申請要求2012年I月23日提交的美國臨時專利申請序號61/589，681的權益，其全部公開內容是通過本具體引用并入本文中。
[0003]背景
[0004]不斷需要藥物至人類和動物的改善的持續(xù)遞送方法。
[0005]概述
[0006]可注射液體儲庫形成(depot forming)材料可用于將固體持續(xù)藥物遞送裝置植入人類或動物，而無需在體內制作切口。這對于敏感區(qū)域如眼睛可為適用的，在所述敏感區(qū)域中切口可能有危險。由于材料可呈液體形式，因此裝置的大小可不受針直徑的限制。例如，固體植入物只要具有允許它通過針的截面積就可以注射。因此，較小的針大小可用于可注射液體儲庫形成材料。它還可提供比固體植入物更靈活的給藥方案，因為可容易地改變所施用的儲庫材料的量。
[0007]一些實施方案包括一種復合藥物遞送材料，其包含:多個分散在介質組合物中的微粒。微?？砂?藥物；以及包含生物可蝕解材料或生物可降解材料的涂層。介質組合物可包含分散在儲庫形成材料中的藥物。介質組合物在施用之前可呈液體形式，并且可被配置成在注射到哺乳動物體內過程中或之后粘度顯著增大，這樣使得介質在注射后的形式為固體或凝膠。
[0008]還描述了治療眼部疾病或損傷的方法，其包括將本文描述的復合藥物遞送材料注射到有需要的哺乳動物的眼睛中。
[0009]詳細說明
[0010]總體上，本文描述的復合藥物遞送材料包含多個分散在介質組合物中的微粒。在一種給定的復合藥物遞送材料中，藥物可存在于微粒與介質組合物中，或可僅存在于微粒中。介質組合物可包含儲庫形成材料和分散在所述儲庫形成材料中的藥物。微?？砂幬?，并且可任選地包含其它材料如生物可降解聚合物或生物可蝕解聚合物，并且可包含生物可蝕解或生物可降解涂層。因此，復合藥物遞送材料可為一種體內、原位藥物遞送系統(tǒng)。微?？砂幬飭为毣蛲扛驳乃幬镱w粒或涂覆的藥物-聚合物顆?；蛭⑶蛄＃渲兴鐾繉影锟晌g解或生物可降解材料。
[0011]施用前，介質可為液體，如低粘度液體。低粘度可允許注射介質。當將介質注射到哺乳動物體內時，介質的粘度可顯著增大，使得介質在體內的形式為固體或凝膠。粘度的顯著增大包括將顯著增大將液體注射通過針的難度的粘度的任何增大，如增大約至少約1000cP、至少約 10，000cP、至少約 100，000cP、至少約 500，OOOcP 或至少約 I, 000，OOOcP。固體包括具有一定形狀的材料。凝膠包括在正常條件下具有一定形狀，但在施加大于重力的外力時可流動的材料。
[0012]介質組合物包括包含儲庫形成材料的任何組合物。儲庫形成材料包括在施用之前可呈液體形式，且在注射到哺乳動物體內過程中或之后粘度可顯著增大以便形成固體或凝膠的材料。儲庫形成材料的實例包括但不限于REGEL?、乙酸異丁酸蔗糖酯復合物、處于有機溶液中的聚-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、處于有機溶液中的聚丙交酯(PLA)等等。
[0013]一些儲庫形成材料可包含溶解在有機溶劑如水溶性有機溶劑中的PLGA或PLA。當注射介質組合物時，溶劑分散，從而留下PLGA或PLA儲庫浸沒在生理性流體的水性環(huán)境中。由于PLGA或PLA不溶于水性介質，因此其在與生理流體接觸時快速沉淀,形成固體。用于PLGA或PLA介質組合物的合適的有機溶劑的實例可包括但不限于N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、二甲基亞砜、四氫呋喃、甘油三乙酸酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸芐酯等等。在一些實施方案中，有機溶劑可包括N-甲基-2-吡咯烷酮、苯甲酸芐酯或其組合。PLGA/N-甲基-2-吡咯烷酮儲庫形成材料可以商品名ELIGARD?從Atrix Lab獲得。PLGA/苯甲酸芐酯儲庫形成材料可以商品名ALZAMER?從Alza獲得。
[0014]一些儲庫形成材料可包含溶解于與水可混溶的有機溶劑如乙醇、芐醇等等中的乙酸異丁酸蔗糖酯。所述溶液具有低粘度，從而改善小號針的易于施用性。在注射時，乙酸異丁酸蔗糖酯的粘度可增大，從而形成凝膠或固體。乙酸異丁酸蔗糖酯儲庫形成材料可以商品名SABER?從Durect獲得。
[0015]一些儲庫形成材料可包含熱敏性生物可降解三嵌段共聚物，所述三嵌段共聚物包含ABA或BAB嵌段構型的疏水性PLGA嵌段(A)和親水性聚乙二醇(PEG)嵌段(B)。由MacroMed研發(fā)的REGEL?為一種可溶于水的ABA三嵌段共聚物。REGEL?的水溶液在15°C下為自由流動的液體，并且在注射時在體溫下轉變成凝膠?？赏ㄟ^改變三嵌段共聚物的親水性/疏水性含量、聚合物濃度、分子量和/或多分散性來調整藥物釋放速率。
[0016]—些儲庫形成材料可包含Poloxamer407, —種包含由兩個PEG嵌段側接的中心疏水性聚丙二醇嵌段的三嵌段共聚物。它是一種水溶性非離子型表面活性劑，形成具有逆熱膠凝特性的水溶液。具有20%以上的聚合物的溶液在低溫下顯示出低粘度，但在體溫下快速形成剛性半固體凝膠網狀物。
[0017]—些儲庫形成材料可包含可從DelSite B1tech.公司獲得的GELSITE?。GELSITE?是一種從蘆薈植物提取且純化的天然酸性多醣。處于水溶液中的聚合物在注射時在鈣存在下形成凝膠，因而截留藥物并且提供持續(xù)釋放。
[0018]多個微粒分散在介質組合物中。術語“分散”包括將微?；旌显诮橘|組合物中，以使得顯著分率的微粒如至少約50%、至少約80%、至少約90%或至少約99%與介質組合物接觸或由介質組合物包圍。個別微?；蛭⒘５膱F簇可分散在介質組合物中。微粒可以按大致均質的方式分散或可以異質分散。
[0019]微粒包含藥物，包括在以下各項中識別的任何化合物或物質:美國官方藥典、美國官方順勢療法藥典或官方國家處方集，或它們中任一者的任何補充材料；以及旨在用于在人或其它動物中診斷、治愈、減輕、治療或預防疾病的任何化合物或物質；以及除食物或水以外的旨在影響人或其它動物身體的結構或任何功能的任何物質。
[0020]藥物的一些實例可包括但不限于:ace抑制劑、內源性細胞因子、影響基底膜的藥齊U，影響內皮細胞生長的藥劑、腎上腺素能激動劑或封閉劑、膽堿能激動劑或封閉劑、醛糖還原酶抑制劑、鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、抗過敏劑、消炎劑、抗高血壓藥物、升壓劑、抗細菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝物、抗抗血管生成劑、酪氨酸激酶抑制劑，抗生素如氨基糖甙類，如慶大霉素、卡那霉素、新霉素和萬古霉素；酰胺醇類，如氯霉素；頭孢菌素類，如鹽酸頭孢唑啉；青霉素類如氨芐西林、青霉素、羧芐青霉素、阿摩西林(oxycillin)、甲氧西林；林肯酰胺類，如林可霉素；多肽抗生素類如多粘菌素和桿菌肽；四環(huán)素類如四環(huán)素；喹諾酮類如環(huán)丙沙星等；磺胺類如氯胺T ;以及砜類如作為親水實體的磺胺酸、抗病毒藥物例如阿昔洛韋、更昔洛韋、阿糖腺苷、疊氮胸苷、雙脫氧肌苷、雙脫氧胞苷、地塞米松、環(huán)丙沙星；水溶性抗生素，如阿昔洛韋、更昔洛韋、阿糖腺苷，疊氮胸苷，雙脫氧肌苷、雙脫氧胞苷；腎上腺素；異氟磷(isoflurphate);阿霉素；博來霉素；絲裂霉素；ara_C ;放線菌素D ;莨菪堿等；鎮(zhèn)痛劑，如可待因、嗎啡、酮咯酸、萘普生等；麻醉劑，例如利多卡因；腎上腺素能劑，如α-腎上腺素能阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑、α-腎上腺素能激動劑如α-2腎上腺素能受體激動劑，β_腎上腺素能激動劑例如麻黃堿、腎上腺素、噻嗎洛爾、溴莫尼定等等；醛糖還原酶抑制劑，例如依帕司他、泊那司他、索比尼爾、托瑞司他；抗過敏劑，例如色甘酸、倍氯米松，地塞米松以及氟尼縮松；秋水仙堿；驅蠕蟲藥劑，例如伊維菌素和蘇拉明鈉；抗阿米巴劑，例如氯喹和氯四環(huán)素；和抗真菌劑，例如兩性霉素等；抗血管生成化合物，如醋酸阿奈可他；類視色素，如他扎羅?。豢骨喙庋蹌?，如溴莫尼定(ALPHAGAN? 和ALPHAGAN P? )、乙酰醋氨、比馬前列素(LUMIGAN?')、噻嗎洛爾、美布洛爾(mebefunolol);美金剛胺；2ME2 ;抗腫瘤劑,如長春花堿、長春新堿、干擾素α、β以及γ ;抗代謝物，如葉酸類似物、嘌呤類似物以及嘧啶類似物；免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素以及咪唑立賓；縮瞳劑，如碳酰膽堿；散瞳劑如阿托品等；雷珠單抗、貝伐單抗；蛋白酶抑制劑，如抑肽酶、卡莫司他、加貝酯；血管擴張劑如緩激肽等；以及各種生長因子，如表皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、神經生長因子等。在一些實施方案中，藥物為噻嗎洛爾、溴莫尼定、比馬前列素、酮咯酸、地塞米松、美金剛胺、醋酸強的松、曲安奈德、雷珠單抗或貝伐單抗。對藥物的引用包括藥物的藥學上可接受的鹽或前藥。
[0021]在一些實施方案中，可以在制劑中使用兩種或更多種不同的藥物。藥物可在任何微球粒中混合在一起或可在介質組合物中混合在一起，或可分離。例如，一組微球粒可有含有一種藥物，而不同組的微球粒可以含有第二種藥物。在一些實施方案中，包含第一組微球粒和第二組微球粒的制劑可以用于治療黃斑變性或糖尿病性視網膜病變，所述第一組微球粒包含雷珠單抗或貝伐單抗，所述第二組微球粒包含不同藥物。
[0022]在介質材料的粘度增大形成固體或凝膠之后，微粒和不為微粒的一部分的藥物(“介質藥物”)可封裝在所述固體或凝膠中，使得生理流體與介質藥物之間的接觸可能受到限制。隨著時間的推移，水性生理流體可緩慢地滲入介質材料并且釋放介質藥物。最終，生理流體還可以開始透入微粒，使得藥物可開始從微粒釋放。介質藥物組合物在注射后可以釋放達至I個月、達至2個月、達至3個月或可能的更長時間。
[0023]液體介質組合物如低粘度液體介質組合物可允許藥物通過極小的針進行遞送，所述針如約25號或約30號。使用小的針可減小針誘導的嚴重不利作用的風險。使用小的針對于將包含藥物的制劑注射到眼睛的玻璃體中可為尤其有益的。對于注射到眼睛區(qū)域的后面如玻璃體中，較小的針減小針誘導的嚴重不利作用的可能性，所述不利作用如眼內炎、視網膜脫離、玻璃體脫離、重度疼痛等等。
[0024]注射在體內凝固或膠凝的低粘度液體介質組合物提供優(yōu)于其它植入固體裝置的方法的顯著安全性優(yōu)勢。例如，注射持續(xù)釋放液體至固體制劑可避免將類似大小的固體裝置手術植入眼睛。與手術植入相比，窄號針可最小化對眼睛的創(chuàng)傷，且因此可最小化玻璃狀液的損失，可降低視網膜和玻璃體脫離的可能性，且可減小感染如眼內炎的風險。
[0025]在制劑進入玻璃體時，凝固或膠凝性介質可捕獲微粒和藥物顆粒。包含微?；蛩幬镱w粒的不進行相變的液體制劑可“卷流(Plume) ”和/或下沉在后部視網膜上，這可引起暫時性失明。此外，卷流的制劑可下沉在晶狀體上，在此處所述制劑可引起玻璃體渾濁或散斑(speckling)。小顆粒還可以內吞在細胞中，在所述細胞中它們快速降解且“堆積(dumped) ”,借此引出局部發(fā)炎應答。
[0026]對微粒的滲透可在顯著量的藥物已經從介質釋放后開始。如果微粒涂層的厚度在多個微粒內發(fā)生變化，那么具有最薄涂層的顆?？稍诰哂休^厚涂層的顆粒之前開始釋放藥物。因此，一定范圍的涂層厚度可有助于控制藥物隨時間的釋放。多個微球?？删哂卸喾N涂層材料，以使得不同的涂層材料允許不同的釋放特性。因此，多種涂層材料可有助于控制藥物隨時間的釋放。
[0027]微粒包括粒徑大約為微米或μπι范圍或更小的任何顆粒，如約Ο.ΟΙμπι至約1000 μ m、約I μ m至約300 μ m、約10 μ m至約100 μ m。微?？删哂腥魏涡螤睿绱笾虑驙?例如微球粒)、類球狀、橢球狀、圓柱狀、桿狀等等。
[0028]由于微粒非常小，它們可通過極小的針來遞送，所述針如約25號或約30號。使用小的針可減小針誘導的嚴重不利作用的風險，如以上所解釋。
[0029]微粒包含如以上所述的藥物和涂層。涂層包含生物可蝕解材料或生物可降解材料。
[0030]生物可蝕解材料包括體內蝕解的任何材料。生物可蝕解材料不必在體內化學地進行降解，但可以體內分散或溶解成使得可以釋放治療有效量的藥物，持續(xù)顯著大于藥物的正常體內存留期的一段時間。生物可蝕解材料的實例包括但不限于聚乙烯吡咯烷(PVP)、羧甲基纖維素(CMC)、聚氯乙烯(PVC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚原酸酯等。
[0031]生物可降解材料包括在體內化學降解的材料，其方式為它可以釋放治療有效量的藥物，持續(xù)顯著大于藥物的正常體內存留期的一段時間。生物可降解材料可為單一聚合物或聚合物，或聚合物的任何組合或摻混物。生物可降解聚合物材料的實例可包括但不限于由以下單體制成的聚合物:如酯類、醚類、酐類、酰胺類、原酸酯類，其在降解時產生生理學上可接受的降解產物。聚合物材料可為交聯的或未交聯的。如果交聯，它們可以輕度交聯，如小于5%或1%交聯。
[0032]一些生物可降解聚合物材料可包括羥基脂族羧酸的聚合物(均聚物或共聚物)以及多醣。相關聚酯中包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己內酯的均聚物或共聚物，以及其組合。對于乙醇酸和乳酸的一些共聚物，可通過乙醇酸與乳酸的比率來影響生物降解。
[0033]在一些實施方案中，生物可降解聚合物材料可包括PLA、PLGA、聚酐、聚原酸酯(POE)等，或其組合。在一些實施方案中，聚丙交酯可為聚合物材料重量的約2%至約100%、約2%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%或約90%至約100%。在一些實施方案中，聚(丙交酯-共-乙交酯)可為聚合物材料重量的約2%至約100%、約2%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%或約90%至約100%。
[0034]聚丙交酯、聚乳酸或PLA包括聚(D，L-丙交酯)，并且還可由CAS號26680-10-4來鑒別，且可由下式表示:
[0035]

O


O
[0036]聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)或PLGA包括(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，其還可由CAS號26780-50-7來鑒別，且可由下式表示:
[0037]
/OI\ / IJ\
\ I IJX 1.
[0038]因此，PLGA包含一個或多個D，L-丙交酯重復單元的嵌段和一個或多個乙交酯重復單元的嵌段，其中個別嵌段的大小和數量可改變。
[0039]聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)共聚物中各單體的摩爾百分比可為0-100%、約15-85%、約25-75%或約35_65%。在一些實施方案中，D，L-丙交酯可為以摩爾計PLGA聚合物的約50%至約75%、約48%至約52%、或約50%、或約73%至約77%、或約75%。聚合物的剩余部分可基本上為乙交酯重復單元。例如，乙交酯可為以摩爾計PLGA聚合物的約25%至約50%、約23%至約27%、或約25%、或約48%至約52%、或約50%。其它基團如端基或封端基可少量存在。在一些實施方案中，PLGA共聚物結合聚丙交酯聚合物使用。
[0040]在一些實施方案中，涂層可包含PLA、PLGA, PVP、CMC、PVC、HPMC、聚原酸酯、PEG或類似物。
[0041 ] 在一些實施方案中，多個微球粒具有3種不同的涂層，第一組具有PLGA涂層，第二組具有PLA涂層，并且第三組具有POE涂層。
[0042]涂層的厚度可改變。在一些實施方案中，涂層的厚度可為約Ιμπι至約5 μπκ約
Iμ m、約2 μ m、約3 μ m、約4 μ m、約5 μ m或為由任何這些值或在任何這些值之間界定的范圍內的任何厚度。
[0043]在一些實施方案中，多個微?？删哂袛捣N不同的涂層厚度。例如，微?？删哂?、3、
4、5或更多種不同的涂層厚度，和/或涂層材料類型。在一些實施方案中，微?？删哂?
[0044]a) 2 種涂層厚度，如約 I P m 和約 2 μ m、I μ m 和 3 μ m、I μ m 和 4 μ m、I μ m 和 5 μ m、2μ m 和 3 μ m、2 μ m 和 4 μ m、2 μ m 和 5 μ m、3 μ m 和 4 μ m、3 μ m 和 5 μ m、4 μ m 和 5 μ m 等；
[0045]b) 3 種涂層厚度,如 I μ m、2 μ m 以及 3 μ m ;1 μ m、2 μ m 以及 4 μ m ;1 μ m、3 μ m 以及4μηι；2μηι>3μηι 1?,? 4 μ m ；1 μ m>2 μ m ^^?5μπι;1μπι、3μπι ?^ΙΜ 5μηι；2μηι>3μηι ?^ΙΜ5ym；lym>4ymLii,/S.5ym；2ym>4ymLii,/S.5ym；3ym>4ymLii,/S.5ym；lym>2ym>3ym>4 μ m以及5 μ m等。
[0046]c) 4 種涂層厚度,如 2 μ m、3 μ m、4 μ m 以及 5μηι；1μηι>3μ m>4 μ m 以及 5 μ m ;1 μ m、2um>4umLii,/S.5um；lum>2um>3umLii,/S.5um；lum>2um>3umLii,/S.4um^；nJc
[0047]d) 5 種涂層厚度,如 I μ m、2 μ m、3 μ m、4 μ m 以及 5 μ m 等
[0048]在一些實施方案中，多個微球粒可包含第一微球粒類型，其包含厚度為約I μ m的PLA涂層；第二微球粒類型，其包含厚度為約2 μ m的PLA涂層；第三微球粒類型，其包含厚度為約3 μ m的PLA涂層；第四微球粒類型，其包含厚度為約4 μ m的PLA涂層；以及第五微球粒類型，其包含厚度為約5 μ m的PLA涂層。
[0049]約I μ m 的一些實例可包括但不限于 0.5 μ m、0.6 μ m、0.7 μ m、0.8 μ m、0.9 μ m、1.0 μ m> 1.1μηι、1.2μηι、1.3μηι、1.4μηι 等。
[0050]約2 μ m 的一些實例可包括但不限于 1.5 μ m、1.6 μ m、1.7 μ m、1.8 μ m、1.9 μ m、2.0 μ m、2.1 μ m、2.2 μ m、2.3 μ m、2.4 μ m 等。
[0051 ]約 3 μ m 的一些實例可包括但不限于 2.5 μ m、2.6 μ m、2.8 μ m、2.8 μ m、2.9 μ m、3.0 μ m、3.1 μ m、3.2 μ m、3.3 μ m、3.4 μ m 等。
[0052]約4 μ m 的一些實例可包括但不限于 3.5 μ m、3.6 μ m、3.7 μ m、3.8 μ m、3.9 μ m、
4.0 μ m>4.1 μ m>4.2 μ m>4.3 μ m>4.4 μ m
[0053]約5 μ m 的一些實例可包括但不限于 4.5 μ m、4.6 μ m、4.7 μ m、4.8 μ m、4.9 μ m、
5.0 μ m>5.1 μ m、5.2 μ m、5.3 μ m、5.4 μ m 等。
[0054]除了用生物可蝕解材料或生物可降解材料涂覆之外，微粒可包含與藥物一起在涂層內側的生物可蝕解材料或生物可降解材料，并且可因此進一步延長藥物的遞送。如果微粒的內部包含生物可蝕解材料或生物可降解材料，那么量可改變。在一些實施方案中，生物可蝕解材料或生物可降解材料可為按重量計微粒的約10%至約90%、約10%至約30%、約30%至約70%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約70%至約90%或約50%至約85%。
[0055]微粒中藥物的量可改變。在一些實施方案中，藥物可為按重量計微粒的約10%至約90%、約10%至約30%、約30%至約70%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60 %或約70 %至約90 %。
[0056]在一些實施方案中，微?？砂琍LGA、PLA或其組合，其加載有治療上有效的藥劑和生物可降解或生物可蝕解涂層。
[0057]在一些實施方案中，復合藥物遞送材料可以在注射部位遞送有效量的藥物，持續(xù)比以下各物更長的一段時間:包含介質材料和相同量的藥物、而無任何微粒的組合物，和/或包含相同量的藥物、而物任何介質材料的多個微粒。
[0058]在一些實施方案中，復合藥物遞送材料可提供藥物在約I個月至約3年、約2個月至約2年、約3個月至約12個月、至少約2個月、約3個月、約6個月、約12個月或更長的一段時間內的持續(xù)釋放。這種持續(xù)釋放可減小針誘導的嚴重不利作用的風險，因為它可減少注射頻率。減少注射到眼睛中的頻率可減小針誘導的嚴重不利作用的風險，并且可受患者青睞。因此，允許間隔至少約3個月、間隔約6個月、間隔約9個月、間隔約12個月或更長時間進行注射的藥物遞送系統(tǒng)可為合意的。
[0059]在一些實施方案中，可通過改變以下各項在一段延長的時間內獲得準零級藥物遞送:(1)加載藥物的微粒的涂層厚度；(2)加載藥物的微粒上不同涂層厚度的總數量；(3)各涂層組內微粒的數量；和/或(4)用于制備微粒的生物可降解或生物可蝕解聚合物。
[0060]復合藥物遞送材料可用于治療任何眼部疾病或損傷，包括但不限于以下:
[0061]黃斑病變/視網膜變性:非滲出性年齡相關性黃斑變性(ARMD)、滲出性年齡相關性黃斑變性(ARMD)、脈絡膜新生血管化、糖尿病性視網膜病、急性黃斑神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫。
[0062]葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎:急性多病灶魚鱗板狀色素上皮病變、貝切特氏病、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜病變、感染(梅毒、萊姆病、結核病、弓形體病)、中間葡萄膜炎(扁平部睫狀體炎)、多病灶脈絡膜炎、多發(fā)性易過性白點綜合癥(MEWDS)、眼部肉樣瘤病、后鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維增生和葡萄膜炎綜合癥、Vogt-Koyanag1-Harada綜合癥。
[0063]血管疾病/滲出性疾病:視網膜動脈閉塞性疾病、視網膜中央靜脈閉塞、彌漫性血管內凝血病、視網膜分支靜脈閉塞、高血壓性眼底改變、眼缺血綜合癥、視網膜動脈微動脈瘤、大塊性滲出性視網膜炎(Coat’ s Disease)、中心凹旁毛細血管擴張癥(ParafovealTelangiectasis)、半側視網膜靜脈閉塞、視神經盤炎、視網膜中央動脈閉塞、視網膜分支動脈閉塞、頸動脈疾病(CAD)、霜樣樹枝狀視網膜血管炎、鐮狀細胞視網膜病變和其它血紅蛋白病、血管樣紋、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、伊爾斯氏病。
[0064]創(chuàng)傷/外科手術:交感性眼炎、葡萄膜炎視網膜疾病(Uveitic RetinalDisease)、視網膜脫離、創(chuàng)傷、激光、TOT、光凝固術、手術期間灌注不足、輻射性視網膜病變、骨髓移植性視網膜病。
[0065]增生性病癥:增生性玻璃體視網膜病和視網膜前膜、增生性糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變(晶狀體后纖維組織增生)。
[0066]感染性病癥:眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、眼擬組織胞漿菌病綜合癥(POHS)、眼內炎、弓形體病、與HIV感染有關的視網膜疾病、與HIV感染有關的脈絡膜疾病、與HIV感染有關的葡萄膜疾病、病毒性視網膜炎、急性視網膜壞死、進行性外層視網膜壞死、真菌性視網膜疾病、眼部梅毒、眼結核病、彌漫性單側亞急性視神經視網膜炎、蠅蛆病。
[0067]遺傳病癥:視網膜色素變性、伴有相關視網膜營養(yǎng)不良的全身性疾病、先天性靜止性夜盲、視錐營養(yǎng)不良、眼底黃斑、貝斯特氏疾病、圖形樣視網膜色素上皮營養(yǎng)不良、X-連鎖視網膜、索斯比眼底營養(yǎng)不良、良性同心性黃斑病變、比蒂結晶營養(yǎng)不良、彈性假黃瘤、奧-韋伯綜合癥。
[0068]視網膜撕裂/裂孔:視網膜脫離、黃斑裂孔、視網膜巨大撕裂。
[0069]腫瘤:與腫瘤、實體腫瘤、腫瘤轉移、良性腫瘤有關的視網膜疾病，所述腫瘤例如血管瘤、神經纖維瘤、沙眼(trachoma)和化膿性肉芽腫、先天性RPE肥厚、后葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜轉移瘤、視網膜和視網膜色素上皮細胞的聯合錯構瘤、視網膜母細胞瘤、眼底血管增生性腫瘤、視網膜星形細胞瘤、眼內淋巴樣腫瘤。
[0070]混合型:點狀內層脈絡膜病變、急性后多灶性鱗狀色素上皮病變、近視性視網膜變性、急性視網膜色素上皮炎、眼部炎癥和免疫病癥、眼部血管功能障礙、角膜移植排斥反應，新生血管性青光眼等。
[0071]實施例1
[0072]將一批加載藥物的微球粒分成3個部分。第一部分用PLGA涂覆。第二部分用具有第二厚度的PLA涂覆。第三部分用具有第三厚度的聚原酸酯[Ρ0Ε]涂覆。POE為聚(原酸酯)聚合物，其可由3，9-二亞乙基-2，4，8，10-四氧雜螺[5.5] i^一烷(DETOSU)、環(huán)己烷二甲醇(CDM)、三乙二醇(TEG)以及1，10-癸二醇(DD)縮聚制成。三乙二醇乙交酯(TEG-GL)可添加作為潛在的酸催化劑來起始POE主鏈的水解。POE聚合物的分子量為約30，000至約35，000道爾頓。將來自三個組的涂覆的微球粒與含有相同藥物的凝固性儲庫形成介質混合。通過窄號針將懸浮液注射到玻璃體后，它幾乎立即凝固，從而捕獲微球粒。隨著儲庫緩慢蝕解，來自儲庫的藥物首先釋放。在這之后分別從第一組、第二組以及第三組的微球粒釋放。
[0073]實施例2
[0074]將加載有化合物I與分別1、2、3、4以及5 μ m厚的PLA涂層的PLGA微球粒懸浮在化合物I于ReGel中的制劑中，并且調整粘度、pH以及離子強度。然后，出于穩(wěn)定目的將微球粒的懸浮液冷凍并且儲存(微球粒還可在“游離”藥物存在下冷凍，以便在需要時在重構和注射后提供推注劑量)。重構后，將維持在5°C下的制劑通過30號針注射到動物玻璃體中，并且制劑在約37°C的玻璃體溫度立即膠凝，從而捕獲微球粒。
[0075]在玻璃體中后，ReGel開始釋放化合物I。隨著ReGel生物蝕解，另外的藥物釋放，且涂覆的微球粒開始暴露于玻璃體內的水性環(huán)境。隨著微球粒在37°C下暴露于水性環(huán)境，涂層開始生物蝕解。
[0076]I μ m涂層內的微球粒首先使其含有藥物的PLGA基質暴露，并且開始釋放化合物
I。同時，具有完整涂層的微球粒尚不釋放藥物。隨著時間繼續(xù)，2μπι涂層內的微球粒上的涂層蝕解并且開始使其含有藥物的PLGA基質暴露，并且藥物開始釋放。大約在同一時間，ReGel和I μ m涂層中的微球粒中的藥物開始耗盡。
[0077]稍后某時，第三組微球粒上的3 μ m涂層生物去除，并且這個組開始釋放化合物I,因為藥物從更早釋放的微球粒(例如具有Iym和2 μ m涂層的那些)的釋放耗盡。稍后某時，這之后是4 μ m和5 μ m涂層從最重涂覆的微球粒的蝕解，并且隨后，進一步釋放藥物。
[0078]除非另有指示，說明書和權利要求書中所使用的表示成分的數量、特性如分子量、反應條件等等的所有數字應理解為在所有情況下都通過術語“約”進行修飾。因此，除非指示相反方面，否者說明書和隨附權利要求書中所闡述的數值參數是可取決于所尋求獲得的所需特性而改變的近似值。至少且不試圖限制權利要求書的等價范圍的教義的應用，各數值參數應至少根據所報告的有效數字的位數并且通過應用常用四舍五入技術進行理解。
[0079]除非本文中另有指示或與上下文明顯相悖，否者在描述本發(fā)明的上下文(尤其在以下權利要求書的上下文)中使用的術語“一”、“一種”、“所述”以及類似指示對象應理解為涵蓋單數與復數。除非本文中另有指示或與上下文明顯相悖，本文描述的所有方法可以按任何適合的順序來執(zhí)行。本文提供的任何和所有舉例或示例性用語(例如，“如”)的使用僅旨在更好地說明本發(fā)明且不對任何權利要求的范圍造成限制。說明書中的用語不應理解為指示對實踐本發(fā)明必需的任何未要求的要素。
[0080]本文公開的替代要素或實施方案的組群不應理解為限制性的。各組成員可以個別地或按照與所述組的其它成員或本文所發(fā)現的其它要素的任何組合來提及且要求。出于便利和/或專利性原因，預期一個組的一個或多個成員可以包括在組中或從組刪除。當進行任何所述包括或刪除時，說明書應視為含有所修改的組，因此滿足隨附權利要求書中所使用的所有馬庫什組的書面說明。
[0081]本文描述了某些實施方式，包括實施本發(fā)明的本發(fā)明人已知的最佳模式。當然，閱讀以上說明書后，描述的這些實施方式的變型將是本領域普通技術人員所明白的。本發(fā)明人預期，有經驗的技術人員將適當地利用所述變型，并且本發(fā)明人旨在使本發(fā)明在本文具體描述之外以其它方式進行實踐。因此，權利要求書包括適用法律所許可的權利要求書中所列舉的主題的所有改進和等價形式。而且，除非本文中另有指示或另外與上下文明顯相悖，包涵所有可能的變型中上述要素的任意組合。
[0082]最后，應理解本文公開的實施方案是說明權利要求書的原理?？刹捎玫钠渌倪M處于權利要求書的范圍內。因此，例如但非限制性地，替代實施方案可根據本文的教義加以利用。因此，權利要求書不完全限于如所示和描述的實施方案。
【權利要求】
1.一種復合藥物遞送材料，其包含: 多個分散在介質組合物中的微粒； 其中所述微粒包含: 藥物；和 涂層，其包含生物可蝕解材料或生物可降解材料；并且 其中所述介質組合物包含分散在儲庫形成材料中的所述藥物； 并且其中所述介質組合物在施用之前呈液體形式，并且被配置成在注射到哺乳動物體內過程中或之后粘度顯著增大，這樣使得所述介質在注射后的形式為固體或凝膠。
2.一種治療眼部疾病或損傷的方法，其包括將根據權利要求1所述的復合藥物遞送材料注射到有需要的哺乳動物的眼睛內。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中單次注射所述復合藥物材料提供治療有效量的所述藥物，持續(xù)約3個月至約12個月。
4.如權利要求2-3中任一項所述的方法，其中所述眼部疾病為黃斑變性或糖尿病性視網膜病變。
5.如前述權利要求中任一項所述的復合藥物遞送材料或方法，其中所述復合藥物遞送材料被配置來在注射部位遞送有效量的所述藥物，持續(xù)比包含所述介質材料和相同量的所述藥物、而無任何微粒的組合物更長的一段時間。
6.如前述權利要求中任一項所述的復合藥物遞送材料或方法，其中所述復合藥物遞送材料被配置來在注射部位遞送有效量的所述藥物，持續(xù)比包含相同量的所述藥物、而無任何介質材料的多個微粒更長的一段時間。
7.如前述權利要求中任一項所述的復合藥物遞送材料或方法，其中所述藥物為噻嗎洛爾、溴莫尼定、比馬前列素、酮咯酸、地塞米松、美金剛胺、醋酸強的松、曲安奈德、雷珠單抗或貝伐單抗。
8.如前述權利要求中任一項所述的復合藥物遞送材料或方法，其中所述藥物為雷珠單抗。
9.如前述權利要求中任一項所述的復合藥物遞送材料或方法，其中所述涂層包含聚丙交酯、聚-丙交酯-共-乙交酯、聚乙烯比咯烷、羧甲基纖維素、PVC、羥甲基丙基纖維素、聚原酸酯或聚乙二醇。
10.如前述權利要求中任一項所述的復合藥物遞送材料或方法，其中所述涂層包含聚丙交酯。
11.如前述權利要求中任一項所述的復合藥物遞送材料或方法，其中所述涂層的厚度為約I μ m至約5 μ m。
12.如前述權利要求中任一項所述的復合藥物遞送材料或方法，其中所述多個微粒包含: 第一微球粒類型，其包含厚度為約I μ m的聚合物涂層； 第二微球粒類型，其包含厚度為約2μπι的聚合物涂層； 第三微球粒類型，其包含厚度為約3μπι的聚合物涂層； 第四微球粒類型，其包含厚度為約4μπι的聚合物涂層；以及 第五微球粒類型，其包含厚度為約5 μ m的聚合物涂層。
13.如前述權利要求中任一項所述的復合藥物遞送材料或方法，其中所述微球粒進一步包含加載有藥物的聚-丙交酯-共-乙交酯、聚丙交酯或其組合。
14.如前述權利要求中任一項所述的復合藥物遞送材料或方法，其中所述儲庫形成材料包含:包含聚-丙交酯-共-乙交酯嵌段和聚乙二醇嵌段的生物可降解共聚物、乙酸異丁酸蔗糖酯復合物、處于有機溶液中的聚-丙交酯-共-乙交酯，或處于有機溶液中的聚丙交酯。
15.如前述權利要求中任一項所述的復合藥物遞送材料或方法，其中所述聚合物為聚丙交酯聚合物。
【文檔編號】A61K9/06GK104136006SQ201380010884
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2013年1月22日 優(yōu)先權日:2012年1月23日
【發(fā)明者】D·A·馬什, H·M·里弗斯 申請人:阿勒根公司