用于功能性軀體綜合征的抗病毒化合物和cox-2抑制劑組合療法，包括泛昔洛韋和塞來考 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種通過施用治療有效的抗病毒成分和COX-2抑制劑成分的組合來治療纖維肌痛的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合物，其包含治療有效量的抗病毒化合物泛昔洛韋和治療有效量的COX-2抑制劑塞來考昔的組合。本發(fā)明還涉及通過施用治療有效的泛昔洛韋和塞來考昔的組合來治療功能性軀體綜合征的方法。
【專利說明】用于功能性軀體綜合征的抗病毒化合物和C0X-2抑制劑組 合療法，包括泛昔洛韋和塞來考昔的組合 相關(guān)申請的交叉引用
[0001] 本申請要求2012年2月6日提交的美國臨時申請No. 61/595,507的權(quán)益。將上 述申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及藥物組合物以及使用組合療法治療功能性軀體綜合征的方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 纖維肌痛（FM)，一種常見的、經(jīng)常被誤診的全身病癥，常常與腸易激綜合征（IBS) 和慢性疲勞綜合征（CFS) -起存在，通常歸類為功能性軀體綜合征（FSS)。雖然達(dá)幾個世 紀(jì)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)已經(jīng)認(rèn)識到患有肌痛、疲勞和其它功能性軀體不適的患者，但是許多醫(yī)生相 信FM和相關(guān)FSS只不過是一種身心病癥。懷疑者甚至挑戰(zhàn)FM作為獨立的臨床實體的有效 性，表示關(guān)注慢性疼痛的主觀性、標(biāo)準(zhǔn)實驗室試驗的缺乏和對壓痛點（TP)檢查的偏見?；?有FM的患者通常經(jīng)歷長期疼痛，伴隨強(qiáng)直。相關(guān)癥狀也可包括睡眠障礙、疲勞、認(rèn)知功能障 礙、抑郁癥狀、頭痛和焦慮。患者常常報告在一段時間的大量身體和/或情緒壓力之后他們 的癥狀開始出現(xiàn)。
[0004] 不存在診斷FM金標(biāo)準(zhǔn)，目前也沒有診斷該病癥的實驗室試驗。診斷是基于癥狀和 身體檢查。FM歸類的美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology, ACR)標(biāo)準(zhǔn)需 要涉及身體的4個象限存在廣泛疼痛至少3個月、以及在18個標(biāo)準(zhǔn)解剖部位的至少11個 中存在觸診時壓痛。雖然該病癥的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)理仍未被清楚地理解，但是似乎涉及外 部應(yīng)激物、行為和精神病學(xué)的構(gòu)建物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、免疫和交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作 用的組合。FM的最初診斷通常在20歲和50歲之間進(jìn)行。在美國，估計2%至4%的人群受 FM影響。盡管女性占這些患者的90%，但是FM也在所有人種群的男性和兒童中出現(xiàn)。
[0005] 過多的不適與忙碌的醫(yī)療實踐的時間限制一起經(jīng)常壓垮了（overwhelms)醫(yī)生， 導(dǎo)致醫(yī)生沮喪和患者對抗。遺憾的是，理解FM的秘密可能是評價整體范圍的不適。當(dāng)將FM 與CFS和IBS結(jié)合時，大量的癥狀和體征難于分析。
[0006] FM的藥物療法的焦點主要是針對癥狀。傳統(tǒng)治療是多方面的，包括抗癲癇藥比如 普瑞巴林和加巴噴丁。美國食品和藥物管理局也已批準(zhǔn)了血清素和去甲腎上腺素重吸收抑 制劑度洛西汀鹽酸鹽和米那普侖鹽酸鹽，用于控制FM。
[0007] 三環(huán)抗抑郁藥、選擇性血清素重吸收抑制劑、非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥和肌肉松弛劑也 已經(jīng)被用于控制FM。
[0008] 大多數(shù)醫(yī)生所選擇的常用策略是減少疼痛和增強(qiáng)功能，而不提倡多重用藥。遺憾 的是，醫(yī)學(xué)治療無效和處方藥物過量通常導(dǎo)致患者的健康持續(xù)惡化。因此，患有功能性軀體 綜合征的患者需要新的、更有效的治療。
[0009] 美國專利申請公開2009/0258947中提及了使用尼美舒利（一種選擇性C0X-2抑 制劑）與其它活性劑（包括抗病毒劑）的組合用于治療NSAID所針對病癥，纖維肌痛。 [0010] 如在美國專利申請公開2003/0195242中提及的，可以使用選擇性C0X-2抑制劑 (例如，塞來考昔、美洛昔康）和已知有效地降低但不消除皰疹病毒復(fù)發(fā)的其它化合物（例 如，阿昔洛韋、泛昔洛韋、病毒胸苷激酶抑制劑及其它部分有效的HSV復(fù)發(fā)抑制劑）的組合， 用于抑制潛伏性皰疹病毒感染的復(fù)發(fā)，比如疼痛的復(fù)發(fā)性眼部皰疹感染。
[0011] Kendall等在J. Rheumatology (2004) 31，783-784中提及使用伐昔洛韋治療纖維 肌痛患者，但沒有成功，伐昔洛韋不被推薦作為纖維肌痛的治療劑。
[0012] Lerner等在In Vivo (2007) 21，707-714中提及使用伐昔洛韋治療患有EB病毒感 染的患者亞型中的慢性疲勞綜合征。
[0013] 美國專利申請公開2005/0014729中提及可以使用C0X-2抑制劑與一種或多種皮 膚病學(xué)治療劑（包括抗病毒劑（例如，阿昔洛韋、泛昔洛韋和伐昔洛韋））組合，用于治療皮 膚病學(xué)病癥。
[0014] Genlin 等在 Anesthesia&Analgesia(2009) 109, 1651-1655 中提及使用阿昔洛韋 和雙氯芬酸（批準(zhǔn)的鎮(zhèn)痛藥）治療患有急性帶狀皰疹的患者。
[0015] PCT申請公開W02004/056349提及使用選擇性C0X-2抑制劑與抗皰疹病毒劑（例 如阿昔洛韋、泛昔洛韋和伐昔洛韋）治療皰疹病毒感染。
[0016] 美國專利申請公開2003/0211163中提及使用一種或多種抗病毒劑（例如，阿昔洛 韋、泛昔洛韋）和一種或多種C0X-2抑制劑的組合，用于治療乳頭狀瘤病毒感染。
[0017] 美國專利申請公開2009/0004281描述了一種改性釋放至少一種藥物的多微粒滲 透遞送系統(tǒng)，在可用于治療包括纖維肌痛的疾病的遞送系統(tǒng)的藥物目錄中提及了塞來考 昔、雙氯芬酸、美洛昔康和阿昔洛韋。
[0018] 美國公開2006/0240037中提及可以含有第二治療劑（包括雙氯芬酸、塞來考昔阿 昔洛韋）的關(guān)節(jié)增強(qiáng)組合物，用于治療可以包括纖維肌炎的關(guān)節(jié)病癥。
[0019] 美國專利申請公開2007/0196457中提及用于經(jīng)皮遞送藥物的固化制劑可以包括 用于治療痛疫病毒感染的阿昔洛韋、泛昔洛韋或伐昔洛韋，和用于治療疼痛（例如，背痛、 肌肉骨骼疼痛）的雙氯芬酸和C0X-2選擇性抑制劑。
[0020] PCT申請公開W02007/070695中描述的用于緩釋、經(jīng)皮藥物遞送的粘性固化制劑 提及使用阿昔洛韋、泛昔洛韋或伐昔洛韋用于治療皰疹病毒感染，和使用雙氯芬酸和C0X-2 選擇性抑制劑用于治療疼痛（例如，背痛、肌肉骨骼疼痛）。
[0021] 美國專利申請公開2004/0208914中提及的局部、經(jīng)皮局部遞送治療劑的制劑包 括用于治療疼痛和/或炎癥的雙氯芬酸、塞來考昔和美洛昔康和抗病毒劑比如阿昔洛韋。
[0022] 美國專利申請公開2008/0220079中提及的緩釋釋放藥物組合物列舉了作為鎮(zhèn)痛 藥的塞來考昔、美洛昔康和雙氯芬酸和作為抗病毒治療劑的阿昔洛韋和伐昔洛韋。
[0023] 如美國專利申請公開2008/0069779中所述的可發(fā)泡的、含維生素組合物可以含 有至少一種另外的治療劑，比如作為抗病毒劑的阿昔洛韋或作為非留體抗炎劑的雙氯芬酸 或美洛昔康。
[0024] 如美國專利申請公開2009/0062315中提及的治療性局部制劑包括使用NSAID比 如雙氯芬酸和抗病毒藥物比如阿昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋治療疼痛和由皰疹病毒感染 引起的炎癥。
[0025] PCT申請公開W02004/041118中所述用于局部遞送治療劑的聚合泡沫制劑提及使 用NSAIDS比如雙氯芬酸、美洛昔康和塞來考昔，及抗病毒劑比如阿昔洛韋。
[0026] PCT申請公開W01998/52540中提及使用抗病毒劑（例如阿昔洛韋）和NSAID (例 如雙氯芬酸）的組合，用于治療感冒和流行性感冒（例如咽喉痛）的癥狀。
[0027] 美國專利申請公開2008/0160007中提及使用包括阿昔洛韋和伐昔洛韋的抗 微生物劑與阻止人睡眠的試劑和降低副作用的第三種成分比如C0X-2抑制劑（例如 CELEBREX? )的組合來治療癌癥。
[0028] PCT申請公開W02008/097924中提及使用右甲嗎喃類似物與抗感染劑（例如，阿昔 洛韋、伐昔洛韋）或抗炎劑（例如，塞來考昔、雙氯芬酸）的組合，用于治療包括纖維肌痛的 神經(jīng)障礙。
[0029] Ogoima, D.在Pan African Medical Journal (2011) Vol. 9 中提及使用伐昔洛韋和 雙氯芬酸，用于治療患有散播性帶狀皰疹感染的患者。
[0030] Veraldi 等在 ActaDermato-Venereologica (1998) 78, 236-237 中提及使用阿昔洛 韋眼用軟膏、靜脈內(nèi)阿昔洛韋和口服雙氯芬酸治療患有verrucuos-crusted帶狀皰疫感染 的患者的疼痛和損傷。 發(fā)明簡述
[0031] 在一個實施方案中，提供一種用于治療易感或患有纖維肌痛的受試者的方法，所 述方法包括向受試者施用治療有效的抗病毒成分和C0X-2抑制劑成分的組合，其中施用所 述組合不會產(chǎn)生任何實質(zhì)性不良反應(yīng)。
[0032] 在另一個實施方案中，提供一種包含治療有效量的泛昔洛韋和治療有效量的塞來 考昔的組合。
[0033] 在另一個實施方案中，提供一種治療易患或患有功能性軀體綜合征病癥的受試者 的方法，所述功能性軀體綜合征病癥包括：纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、腸易激綜合征、慢 性疼痛、慢性頭痛、慢性頸痛、慢性背痛、情感障礙、慢性抑郁、慢性臨床焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激 障礙（PTSD)、腦霧、認(rèn)知障礙和慢性間質(zhì)性膀胱炎，所述方法包括向受試者施用治療有效量 的泛昔洛韋和塞來考昔的組合，其中施用所述組合不會產(chǎn)生任何實質(zhì)性不良反應(yīng)。
[0034] 在又一個實施方案中，提供藥盒形式，包括在第一單位劑量形式中治療有效量的 泛昔洛韋，和在第二單位劑量形式中治療有效量的塞來考昔，其中所述第一和第二單位劑 量形式分別裝入一個或多個容器中，配置在單個包裝或分配裝置中，任選地包括關(guān)于如何 使用適用于施用的藥盒成分以獲得治療結(jié)果的使用說明。
[0035] 根據(jù)本文提供的說明書，其他適用范圍將變得顯而易見。該簡述中的描述和具體 實例預(yù)期僅用于示例的目的，而不意欲限制本發(fā)明的范圍。 附圖簡述
[0036] 圖1顯示歸類為功能性軀體綜合征的一些病癥，但不是所有病癥。
[0037] 圖2列出了應(yīng)激、HSV-1和三叉神經(jīng)節(jié)、結(jié)神經(jīng)節(jié)和骶背根神經(jīng)節(jié)引起的作用之間 的事實關(guān)系和理論關(guān)系。
[0038] 圖3列出了纖維肌痛對神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的影響，顯示HSV-1是慢性應(yīng)激 物，并且指出由這些影響導(dǎo)致的具體患者癥狀。
[0039] 圖4列出了導(dǎo)致杏仁核缺陷、藍(lán)斑和下丘腦-垂體腎上腺軸功能的應(yīng)激反應(yīng)，表明 HSV-1是慢性應(yīng)激物，并且指出由這些影響導(dǎo)致的具體患者癥狀。
[0040] 圖5顯示使用抗病毒化合物和C0X-2抑制劑的組合對患有慢性疼痛、纖維肌痛、慢 性疲勞綜合征、其它功能性軀體綜合征及本文所述其它病癥患者的治療程序，。 詳細(xì)說明
[0041] 下述說明在性質(zhì)上僅是示例性的，而不意欲限制本發(fā)明公開的內(nèi)容、應(yīng)用或用途。 A.定義
[0042] 術(shù)語"可藥用的"指適用于藥物制劑，通常被認(rèn)為就這樣的用途是安全的，國家或 州政府的管理機(jī)構(gòu)官方批準(zhǔn)用于該用途，或美國藥典或其它普遍承認(rèn)的藥典所列用于動 物、更特別是人類。
[0043] 術(shù)語"治療有效量"指當(dāng)施用受試者治療疾病時，足夠?qū)嵤υ摷膊〉闹委煹幕?物的量。"治療有效量"可以隨化合物、疾病及其嚴(yán)重程度、要治療的受試者的年齡、體重等 而變化。
[0044] 術(shù)語"C0X-2抑制劑"指環(huán)氧合酶-2抑制劑，其為抑制酶環(huán)氧合酶-2的任何可藥 用化合物。
[0045] 術(shù)語"C0X-1抑制劑"指環(huán)氧合酶-1抑制劑，其為抑制酶環(huán)氧合酶-1的任何可藥 用化合物。
[0046] 術(shù)語"HSV-1"指單純皰疹病毒-1。
[0047] 術(shù)語"預(yù)防"、"防止"或"阻止"指防止受試者中臨床前明顯病癥發(fā)作或防止受試 者中病癥的臨床前明顯階段出現(xiàn)。預(yù)防包括，但不限于預(yù)防性治療處于發(fā)展為病癥風(fēng)險中 的受試者。
[0048] 術(shù)語"治療（treat) "（和相應(yīng)術(shù)語"治療"（treatment, treating))包括緩解性、 修復(fù)性和預(yù)防性治療受試者。術(shù)語"緩解性治療"指減輕或減少受試者中病癥的影響或強(qiáng) 度而未治愈該病癥的治療。術(shù)語"預(yù)防性治療（preventative treatment)"（和相應(yīng)術(shù)語 〃預(yù)防性治療（prophylactic treatment)")指預(yù)防受試者中病癥出現(xiàn)的治療。術(shù)語"恢復(fù) 性治療"指中止受試者中病癥的進(jìn)展、減少病理學(xué)表現(xiàn)或完全消除病癥的治療。
[0049] 術(shù)語"FM"或"FMS"分別指纖維肌痛和纖維肌痛綜合征。纖維肌痛（FM或FMS)是 特征為慢性全身性疼痛及其它癥狀的醫(yī)學(xué)病癥，所述其他癥狀包括但不限于疲勞、失眠、抑 郁、異常性疼痛、頭痛、腸易激綜合征、對光線敏感、麻木和焦慮綜合癥。
[0050] 術(shù)語"CFS"指慢性疲勞綜合征?；加蠧FS的患者通常具有不是由持續(xù)活動 (ongoing exertion)或醫(yī)學(xué)病癥引起的嚴(yán)重的慢性疲勞，這嚴(yán)重干擾日?；顒?。
[0051] 術(shù)語"IBS"指腸易激綜合征。患有IBS的患者經(jīng)歷不是由其它疾病或損傷引起的 腹痛每月至少三次。
[0052] 術(shù)語"認(rèn)知障礙"，也稱為"腦霧"、"精神模糊"或"認(rèn)知受損"指足夠嚴(yán)重到干擾日 ?；顒庸δ艿闹橇δ埽ū热纾季S、記憶或推理）的喪失或受損。
[0053] 術(shù)語"情感障礙"或"抑郁"指人患有情感低落或喪失日?；顒拥呐d趣或愉快感。
[0054] 術(shù)語"慢性焦慮癥"和"創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙"（PTSD)指人患有過度焦慮，擔(dān)心在某種 程度上超出對于具體情形或時間所預(yù)期的多個事件和情形。
[0055] 術(shù)語"慢性頭痛"指人患有持續(xù)30分鐘至7天的頭痛。
[0056] 術(shù)語"間質(zhì)性膀胱炎"指人患有骨盆痛和尿頻，其是慢性性質(zhì)的，通常不能由任何 已知的泌尿系統(tǒng)或其它系統(tǒng)病理學(xué)解釋。
[0057] 術(shù)語"慢性疼痛"指人患有四肢或身體其它區(qū)域中持續(xù)性、非急性、有時致殘性的 疼痛，通常原因不明。
[0058] 術(shù)語"FSS"或"功能性軀體綜合征"指通常以多個身體癥狀為特征的綜合征，所述 身體癥狀不能清楚地相關(guān)于可證實的組織異常，包括，但不限于化學(xué)物過敏癥、重復(fù)性壓力 損傷、慢性鞭抽式損傷（whiplash)、慢性疲勞綜合征、腸易激綜合征、纖維肌痛、慢性疼痛、 慢性頭痛、慢性頸痛、慢性背痛、慢性抑郁、慢性臨床焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD)、腦霧、 認(rèn)知障礙和慢性間質(zhì)性膀胱炎。
[0059] 術(shù)語"GERD"指胃食管反流病。
[0060] 術(shù)語"鳥嘌呤類似物抗病毒劑"和"鳥嘌呤類似物抗病毒化合物"指其為選擇性干 擾病毒DNA合成的鳥苷合成類似物的抗病毒試劑、成分或化合物。
[0061] 術(shù)語"泛昔洛韋（famcyclovir) "和〃泛昔洛韋（famciclovir) 〃指相同的抗病毒 化合物。
[0062] 術(shù)語"伐昔洛韋（valacyclovir) "和〃伐昔洛韋（valaciclovir) 〃指相同的抗病 毒化合物。
[0063] 術(shù)語"阿昔洛韋（acyclovir) "和〃阿昔洛韋（aciclovir) 〃指相同的抗病毒化合 物。
[0064] 術(shù)語"QD"指一天一次。
[0065] 術(shù)語"BID"指一天兩次。
[0066] 術(shù)語"TID"指一天三次。
[0067] 術(shù)語"QID"指一天四次。
[0068] 術(shù)語P0指口服施用。
[0069] 術(shù)語"Likert Survey"（和相應(yīng)術(shù)語"李克特量表（Likert Scale) "）指用使用 五-分量表的聲明詢問受試者他們贊同或不贊同程度的調(diào)查表。
[0070] 在定義如本文所述抗病毒化合物和C0X-2抑制劑的用途中術(shù)語"組合療法"（或 "共同療法"）意味著涵蓋在提供藥物組合的有益效果的方案中以順序方式施用每種藥劑， 并且也意味著涵蓋以基本上同時的方式共同施用這些試劑，比如通過口服攝入具有固定比 率的這些活性劑的單個膠囊，或者口服攝入每種試劑的多個獨立的膠囊。"組合療法"還包 括通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或其它的非腸道途徑同時或順序施用至身體，包括直接吸收穿過粘膜 組織，如存在于竇通道（sinus passages)中的粘膜組織。順序施用還包括藥物組合，其中單 個元素可以在在不同時間和/或不同途徑施用，但是它們組合起作用以提供有益效果。預(yù) 期抗病毒化合物和C0X-2抑制劑的組合療法將產(chǎn)生抗病毒化合物和C0X-2抑制劑的相互作 用，提供藥代動力學(xué)相互作用或藥效相互作用或兩者兼具，其中同時或順序施用所述化合 物以允許這樣的相互作用。
[0071] 如在"沒有實質(zhì)性不良反應(yīng)"中使用的術(shù)語"實質(zhì)性不良反應(yīng)"指一種或多種不利 的體征，包括受試者中一種或多種實驗室檢查異常、與使用醫(yī)學(xué)治療或醫(yī)學(xué)過程有關(guān)的癥 狀或疾病狀況，其導(dǎo)致受試者死亡或處于死亡風(fēng)險、住院治療、永久性損傷、殘疾或進(jìn)行一 個或多個日?；顒拥哪芰p傷。作為"實質(zhì)性不良反應(yīng)"的結(jié)果，一個或多個日?；顒拥?損傷的實例包括臥床不起、不能進(jìn)行從事于久坐的工作、不能照顧自己、開車或進(jìn)行家務(wù)工 作。可以產(chǎn)生實質(zhì)性不良反應(yīng)的致病后果包括例如頭痛、頭暈、心悸、昏厥、嘔吐和脫水。 B.臨床觀察
[0072] 本發(fā)明應(yīng)理解為涵蓋治療功能軀體性綜合征（FSS)，包括但不限于纖維肌痛，以及 疼痛和與纖維肌痛有關(guān)的相關(guān)功能性癥狀。觀察到患有纖維肌痛的患者顯示多種癥狀，包 括但不限于疲勞、失眠、抑郁、異常性疼痛、頭痛、腸易激綜合征、對光敏感、麻木和焦慮。壓 力通常加重所述癥狀。雖然FSS的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)理仍未被清楚地理解，但是似乎涉及外 部應(yīng)激物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、免疫系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用的組合。
[0073] 在評價患有慢性胃腸病癥患者的之前研究（W. L. Pridgen and E. Haggard, "Biliary and Gastrointestinal Manifestations of the Herpes Simplex Virus,Type I (HSV-I)，'，http://tuscaloosasurgery. com/pdf/biliary-gastroherpes-si mplex-ibs-final-copy. pdf)中，觀察到病癥譜，包括功能性軀體綜合征比如纖維肌痛和慢 性疲勞綜合征?；谠摻?jīng)驗，假設(shè)HSV-1在纖維肌痛和相關(guān)功能性軀體綜合征中起主要作 用。
[0074] 據(jù)報道HSV-1的全世界流行率為98%。主要靶細(xì)胞是粘膜皮膚膜的上皮細(xì)胞。在 這些細(xì)胞中，HSV-1有效地復(fù)制,引起細(xì)胞溶解。在進(jìn)入位置初始復(fù)制之后，病毒進(jìn)入神經(jīng)細(xì) 胞體的細(xì)胞核中的感覺神經(jīng)元，其中其仍然處于被稱為潛伏的狀態(tài)（參見圖2)。初次感染 HSV-1通常發(fā)生在童年或青春期經(jīng)由眼、鼻或口腔粘膜或生殖道感染之后。感染也可以通 過胃腸道進(jìn)行是鮮為人知的。然后，病毒被轉(zhuǎn)運到位于感覺性神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞核。 Gesser和Koo證實涉及迷走神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)（結(jié)狀神經(jīng)節(jié)）。他們假設(shè)了神經(jīng)節(jié)隨時間推 移進(jìn)行細(xì)胞凋亡破壞的可能性[兄668861311(15.1(00，1￥丨1'01.70,4097-4102(1996)]，[1?· Gesser and S. Koo, J. Virol. 71，4103-4106 (1997)]。人類研究證實 HSV-1 僅存在在食道、 胃和十二指腸的腸系膜、粘膜下和腺周叢（periglandular plexuses)的神經(jīng)元中。在這 些研究中，擴(kuò)散對神經(jīng)感染部位--而不是循環(huán)系統(tǒng)--是特異性的。來源于結(jié)狀神經(jīng)節(jié) 的纖維最終集中地終止于細(xì)胞核孤束（The nucleus tractus solitaries, NTS) [R. Gesser and S. Koo, J. Virol. 71，4103-4106(1997)]。基于所觀察的小鼠腐蝕性食管炎和胃潰瘍的 變化，他們注意到這些潰瘍不是直接感染的，但是覆在病毒感染的腸道神經(jīng)節(jié)上。Gesser 和Koo假設(shè)腸道神經(jīng)系統(tǒng)的HSV-1感染是慢性復(fù)發(fā)性功能性人胃腸病癥的發(fā)病機(jī)理中的致 病因子[兄668861&11(15.1(00，了.￥11'01.70,4097-4102(1996)]，[1?.668861&11(15.1(00，工 Virol.71, 4103-4106(1997)]〇
[0075] 皰疹病毒很獨特，因為它們保持休眠直到病癥足以復(fù)活。該過程中的應(yīng)激物可引 起交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦垂體腎上腺軸的肽和激素的合成和釋放。該類的大多數(shù)病毒很少 復(fù)活。該家族中僅僅兩個病毒復(fù)活，經(jīng)常足以產(chǎn)生長期虛弱過程所需的環(huán)境。我們沒有發(fā) 現(xiàn)HSV-2是侵犯性生物，因為其1年僅循環(huán)一次或兩次。只有HSV-1循環(huán)足夠頻繁，平均每 年4次，經(jīng)常地每月偶爾有，才導(dǎo)致長期虛弱疾病。我們推理在多次復(fù)活之后，神經(jīng)元細(xì)胞 體由于細(xì)胞凋亡而死亡，并且控制第一個感染部位區(qū)域中的神經(jīng)節(jié)遭受破壞。
[0076] HSV-1存在于一個或多個神經(jīng)節(jié)可直接地或間接地影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)、下 丘腦垂體軸（ΗΡΑ)和免疫系統(tǒng)（圖3)。CNS之內(nèi)疼痛過程的調(diào)節(jié)障礙可導(dǎo)致對疼痛及其它 感覺刺激的感知增強(qiáng)。該現(xiàn)象通常稱為中樞致敏或增加，是由CNS中神經(jīng)元性質(zhì)的變化導(dǎo) 致，其中疼痛不再與有害外周刺激物的存在、強(qiáng)度或持續(xù)時間相關(guān)聯(lián)（如急性傷害性疼痛 的關(guān)聯(lián)）。在慢性疼痛和抑郁中，神經(jīng)遞質(zhì)比如谷氨酸鹽、物質(zhì)P、血清素、去甲腎上腺素、多 巴胺、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF)和氨基丁酸（GABA)被活化。與對照相比，患有纖維 肌痛的患者中的物質(zhì)P、腦脊液水平和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的血清水平一致地較高?；加欣w 維肌痛的患者也具有對疼痛的多巴胺響應(yīng)異常。最新數(shù)據(jù)提出了促炎細(xì)胞因子，包括白細(xì) 胞介素-1-β、腫瘤壞死因子-a (TNF a )、IL-6和IL-8在纖維肌痛的發(fā)病機(jī)理和癥狀調(diào)節(jié) 方面的推定作用[M.DiFranco，et al·，Ann. Ν.Υ. Acad. Sci. 1193 (1),84-90 (2010)]。因此， 在定義纖維肌痛特征中的疼痛不是由于組織損傷或炎癥引起的，因此與風(fēng)濕性病癥和許多 其它疼痛病癥根本不同，因為這些病癥引起關(guān)節(jié)和組織的炎癥。HSV-1已發(fā)展了多種免疫 逃避機(jī)制，其證明是免疫系統(tǒng)的特殊挑戰(zhàn)。細(xì)胞因子和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因?qū)τ谌魏紊?提高抗病毒響應(yīng)的能力很重要。理解免疫調(diào)節(jié)子及其在纖維肌痛中的可能作用可能是理解 該病癥最困難的障礙。Gur 和 Oktayoglu[A.Gur and P.Oktayoglu，Cur;r· Pain Headache Rep. 12(3)，175-181(2008)]解釋了與急性或反復(fù)性組織損傷有關(guān)的細(xì)胞因子如何對脊髓 神經(jīng)膠質(zhì)和背角神經(jīng)元的長期活化負(fù)責(zé)，從而導(dǎo)致中樞致敏。免疫系統(tǒng)通過引起某些免疫 細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子IL-1和IL-6而響應(yīng)于應(yīng)激物。這兩種細(xì)胞因子都參與炎癥，并 且IL-6被認(rèn)為使自身免疫疾病和纖維肌痛的癥狀惡化。[L. Vanderhaeghe，Total Health 23, 34-35(2001)] 〇
[0077] 在自身免疫病癥、骨質(zhì)疏松癥、運動過量、纖維肌痛和骨關(guān)節(jié)炎中，IL-6和TNFa 增加。[A. Gur, et al.，Rheumatol. 29, 358-361 (2002)]·。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（NS)和細(xì)胞因 子也參與纖維肌痛過程。NS通過活化ΗΡΑ-軸響應(yīng)于應(yīng)激。具有ΗΡΑ-軸活性降低的個體通 常具有疲勞、情感低落、肌痛和睡眠障礙（disturbed sle?。┑陌Y狀。糖皮質(zhì)激素水平提高 可能與疲勞減少及健康和精力增加有關(guān)。在纖維肌痛中，用IL-6刺激下丘腦顯示促腎上腺 皮質(zhì)激素（ACTH)的響應(yīng)性延遲。[D. Torpy, etal.，Arthritis Rheum. 43, 872-880 (2000)]。 細(xì)胞因子，比如IL-lb、IL-6和TNFa已經(jīng)顯示出直接促進(jìn)中樞和外周神經(jīng)性疼痛。 [D. Wallace, Curr. Pharm. Des. 12, 17-22 (2006)]。
[0078] 纖維肌痛患者通常幾乎沒有進(jìn)食動力，倦怠、抱怨疲勞和不適、對社會活動失去興 趣且具有睡眠模式的顯著變化。他們也不能感受愉快感，對疼痛具有夸大的反應(yīng)，且不能 集中注意力。在患有纖維肌痛的患者中，疼痛強(qiáng)度的水平可能與脊液精氨酸（氧化氮的前 體）水平有關(guān)。[K.Kelley，et al.，fcain Behav.Immun.l7,5112-5118(2003)]。Wallace 假設(shè)已知參與慢性疼痛的物質(zhì)導(dǎo)致的腦和脊髓中膠質(zhì)細(xì)胞的活化，導(dǎo)致釋放IL-1、IL-6、 神經(jīng)生長因子NMDA和物質(zhì)P，其進(jìn)一步保持疼痛和流感樣癥狀。[D. Wallace, Curr. Pharm. Des.12, 17-22(2006)] ·
[0079] 患有慢性疼痛的患者中IL-4和IL-10水平較低。慢性疼痛（鈍痛、酸痛或灼痛） 被認(rèn)為通過無髓C纖維傳遞至背角傷害感受性神經(jīng)元。突觸使用谷氨酸鹽作為神經(jīng)遞質(zhì)。 氧化氮促進(jìn)興奮性氨基酸和物質(zhì)P從突觸前傳入末梢的夸大釋放，引起背角變成過度興 奮。[K. Kelley, et al·，Brain Behav.Immun. 17, 5112-5118 (2003)]·
[0080] 傷害感受--有害刺激的神經(jīng)過程--也被認(rèn)為在纖維肌痛中起作用（圖4)。藍(lán) 斑是腦干中參與介導(dǎo)應(yīng)激期間交感神經(jīng)作用（特別是去甲腎上腺素的合成和釋放）的核 區(qū)。纖維肌痛患者更易感上發(fā)條樣痛（windup pain),其由反復(fù)性刺激增強(qiáng)。藍(lán)斑也使杏仁 核受神經(jīng)支配，參與疼痛的情緒性加工。該細(xì)胞核也使下丘腦受神經(jīng)支配，活化下丘腦-垂 體腎上腺軸，刺激分泌促皮質(zhì)激素釋放因子，引起促腎上腺皮質(zhì)激素從垂體前葉釋放，提高 腎上腺中皮質(zhì)醇的合成。
[0081] 在某些纖維肌痛患者中也觀察到生長激素不足。因為生長激素不足的某些癥狀與 在纖維肌痛中觀察的類似（例如，疲勞、抑郁、肌肉無力、記憶受損），據(jù)信生長激素不足可 能有助于纖維肌痛的病理生理學(xué)。纖維肌痛患者中生長激素分泌缺陷可能是由于下丘腦釋 放生長激素抑制素增加導(dǎo)致的。
[0082] 多個研究證實C0X-1和C0X-2的同工型對于有效病毒復(fù)制很關(guān)鍵。在一項研究中， Ray和Enquist表明在HSV-1感染之后同時抑制C0X-1和C0X-2將引起病毒產(chǎn)生顯著性降 低。[N. Ray and L.Enquist，J. Virol. 78, 3489-3501 (2004)]。Hill, et al.使用微陣列分 析感染潛伏性HSV-1的小鼠的三叉神經(jīng)節(jié)中的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在復(fù)活后COX-2基因表達(dá)顯 著地上調(diào)。[J. Hill, et al·，Virus Genes 23,273-280(2001)]。Gebhardt 報道了選擇性 COX-2抑制劑塞來考昔可以抑制溫?zé)釕?yīng)激（hyperthermic stress)誘發(fā)的小鼠神經(jīng)系統(tǒng)中 痛疫病毒復(fù)活[B. Gebhardt, et al.，J. Ocul. Pharmacol. Ther. 21，114-120 (2005)]。
[0083] 功能性軀體綜合征（FSS)可以解釋為"以持續(xù)性不適的模式為特征，對其足 夠的檢查不能充分地揭示解釋性結(jié)構(gòu)或其它特定的病理學(xué)"的病癥[P. Henningsen, et al. (2007)Lancet 369,946-954]。廣泛數(shù)量的病癥通常被描述為FSS，包括：纖維肌痛、腸 易激綜合征、慢性疲勞綜合征、經(jīng)前綜合征、非潰瘍性消化不良、慢性疼痛、慢性骨盆痛、低 血糖、腰痛、病態(tài)建筑綜合征、海灣戰(zhàn)爭綜合征、緊張性疼痛、顳下頜關(guān)節(jié)病癥、重復(fù)性勞損、 多種化學(xué)物過敏癥、間質(zhì)性膀胱炎、慢性萊姆病、抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD)、慢性焦慮 癥、食品超敏反應(yīng)和腦霧或認(rèn)知障礙。
[0084] 盡管FSS病癥的范圍很寬，但是這些疾病狀況可以具有共同的病因?qū)W，而不是不 同的綜合征。Wessely及同事基于文獻(xiàn)綜述得出這些病癥之間存在實質(zhì)性重疊且它們的 相似性大于它們的差異，提出一般功能性軀體綜合征的概念[S. Wessely，et al. (1999) Lancet 354,936-939]·。
[0085] Bland也研究了 FSS的共同病因?qū)W，其指出當(dāng)非穩(wěn)態(tài)負(fù)荷時，外部和內(nèi)部應(yīng)激 組合超出了患者保持穩(wěn)態(tài)的能力，功能發(fā)生改變引起有癥狀的FSS[J. Bland(2008)Alt. Therapiesl4, 14-16. ]〇
[0086] 當(dāng)假設(shè)HSV-1在纖維肌痛及其它FSS中起主要致病作用時，本文所述組合療法的 基本原理部分是基于發(fā)現(xiàn)抗病毒化合物和C0X-2抑制劑的組合將提高治療這些病癥的功 效（參見實施例A)。
[0087] 下述活組織檢查研究提供關(guān)于HSV-1是引起FSS的常見病因?qū)W應(yīng)激物的原理的另 外的支持。： 研究方案I :人胃腸粘臘的HSV-1DNA和EMA分析 研究目的：
[0088] 大量的胃腸（GI)病癥通常與功能性軀體綜合征（FSS)比如但不限于纖維肌痛和 慢性疲勞綜合征是共發(fā)性疾?。╟o-morbid)。我們假設(shè)單純皰疹病毒1型（HSV-1)在與FSS 有關(guān)的慢性胃腸（GI)病癥中起重要作用。該研究使用病毒特異性DNA擴(kuò)增/測序、皰疹病 毒特異性抗體來證實活動性感染（免疫印跡），和使用電子顯微鏡檢查（EM)來證實來自長 期患病患者（其患有纖維肌痛和相關(guān)GI病癥）的GI活組織檢查中存在病毒。 研究方法：
[0089] 在持續(xù)的研究中，從接受GI疾病的常規(guī)內(nèi)窺鏡檢查（work-up)的纖維肌痛患者收 集GI樣品（活組織檢查）。從同時存在GI疾病和纖維肌痛的患者獲得試驗樣品。將樣品 分開，一份用于醫(yī)學(xué)/診斷目的（送到病理學(xué)），另一份用于該研究。
[0090] 使用通用皰疹病毒引物的PCR(聚合酶鏈反應(yīng)）用于擴(kuò)增活組織檢查樣品中存在 的任何皰疹病毒DNA。對皰疹病毒DNA測序，以確定組織樣品中存在哪些皰疹病毒。使用對 所鑒別的皰疹病毒特異性的引物的定量PCR來進(jìn)行測量和比較試驗樣品和對照樣品中的 感染水平。使用對感染細(xì)胞中產(chǎn)生的皰疹病毒蛋白質(zhì)特異性的抗體，進(jìn)行免疫印跡分析以 測定在收集時活動性感染是否在活組織檢查組織中進(jìn)行。在隨后的研究中，進(jìn)行電子顯微 鏡檢查以揭示組織樣品中存在皰疹病毒顆粒。
[0091] 研究人群包括患有慢性胃腸疾病的年齡為19-75歲男性和女性。這些疾病包括， 但不限于GERD、腸易激綜合征（IBS)、結(jié)腸無力、胃輕癱、胃炎、復(fù)發(fā)性胰腺炎和消化性潰瘍 疾病。
[0092] 結(jié)果：檢驗19名纖維肌痛患者組織的活組織檢查來確定是否存在皰疹病毒DNA。 發(fā)現(xiàn)除一個之外（19個樣品中的18個）含有皰疹病毒DNA。分析這些18個樣品中發(fā)現(xiàn)的 皰疹病毒DNA的序列，全部僅含有HSV-1DNA ((不存在任何其它皰疹病毒DNA)。組織樣品中 HSV-1DNA的存在是HSV-1感染的強(qiáng)指示物。
[0093] 由于在活組織檢查收集時存在HSV-1病毒顆粒穿過患者的胃腸道，有可能 HSV-1DNA可以存在于沒有活動性感染的組織樣品中。盡管這不可能出現(xiàn)在HSV-1DNA陽性 的所有18個樣品中，但是對于所收集組織樣品中存在的活動性HSV-1感染，進(jìn)行更確定的 試驗。在該試驗中，使用對存在于病毒感染的細(xì)胞中、但不存在于無病毒顆粒中的病毒蛋白 質(zhì)（ICP8)特異性的抗體進(jìn)行免疫印跡。在用免疫印跡檢查的9名陽性活組織檢查中，8名 為存在ICP8的陽性，表明在活組織檢查收集時活動性HSV-1感染就出現(xiàn)在這些患者的胃腸 道中。

【權(quán)利要求】
1. 一種治療易患或患有纖維肌痛的受試者的方法，所述方法包括向受試者施用治療 有效的抗病毒成分和C0X-2抑制劑成分的組合，其中抗病毒成分的施用量為約250mg至約 2000mg的總?cè)談┝?，其中C0X-2抑制劑成分的施用量為約15mg至約800mg的總?cè)談┝?，?其中施用該組合不會產(chǎn)生任何實質(zhì)性不良反應(yīng)。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述抗病毒成分以約250mg至約lOOOmg的總?cè)談┝渴┯谩?br> 3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述抗病毒成分以約500mg至約2000mg的總?cè)談┝渴┯谩?br> 4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述抗病毒成分以約400mg至約1600mg的總?cè)談┝渴┯谩?br> 5. 權(quán)利要求1的方法，其中所述C0X-2抑制劑成分以約200mg至約800mg的總?cè)談┝?施用。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中所述C0X-2抑制劑成分以約15mg至約30mg的總?cè)談┝渴?用。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中所述C0X-2抑制劑成分以約lOOmg至約150mg的總?cè)談┝?施用。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中所述抗病毒成分以約500mg的日劑量施用，且其中所述 C0X-2抑制劑成分以約400mg的日劑量施用。
9. 包含治療有效量的泛昔洛韋和治療有效量的塞來考昔的組合，其中泛昔洛韋在單位 劑量形式中的存在量為約125mg至約lOOOmg，其中塞來考昔在單位劑量形式中的存在量為 約 lOOmg 至約 800mg。
10. 權(quán)利要求9的組合，其中泛昔洛韋在單位劑量形式中的存在量為約125mg至約 500mg〇
11. 權(quán)利要求9的組合，其中泛昔洛韋在單位劑量形式中的存在量為約500mg至約 1000mg〇
12. 權(quán)利要求9的組合，其中泛昔洛韋在單位劑量形式中的存在量選自約125mg、約 250mg、約 500mg 和約 lOOOmg。
13. 權(quán)利要求9的組合，其中泛昔洛韋在單位劑量形式中的存在量為約250mg或約 500mg〇
14. 權(quán)利要求9的組合，其中塞來考昔在單位劑量形式中的存在量為約lOOmg至約 400mg〇
15. 權(quán)利要求9的組合，其中塞來考昔在單位劑量形式中的存在量為約400mg至約 800mg〇
16. 權(quán)利要求9的組合，其中塞來考昔在單位劑量形式中的存在量選自約lOOmg、約 200mg、約 400mg 和約 800mg。
17. 權(quán)利要求9的組合，其中塞來考昔在單位劑量形式中的存在量為約200mg或約 400mg。
18. 權(quán)利要求9的組合，其中泛昔洛韋在單位劑量形式中的存在量為約250mg或約 500mg，且其中塞來考昔在單位劑量形式中的存在量為約200mg或約400mg。
19. 一種治療易患或患有一種或多種功能性軀體綜合征病癥的受試者的方法，所述功 能性軀體綜合征病癥包括：纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、腸易激綜合征、慢性疼痛、慢性頭 痛、慢性頸痛、慢性背痛、慢性抑郁、慢性臨床焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD)、腦霧、認(rèn)知障 礙和慢性間質(zhì)性膀胱炎，所述方法包括向受試者施用治療有效的泛昔洛韋和塞來考昔的組 合，其中泛昔洛韋的施用量為約250mg至約lOOOmg的總?cè)談┝?，其中塞來考昔的施用量?約200mg至約800mg的總?cè)談┝?，并且其中施用該組合不會產(chǎn)生任何實質(zhì)性不良反應(yīng)。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述病癥選自纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、腸易激綜合 征、慢性抑郁、慢性臨床焦慮癥和慢性間質(zhì)性膀胱炎。
21. 權(quán)利要求19的方法，其中所述病癥是纖維肌痛。
22. 權(quán)利要求19的方法，其中所述病癥是慢性疲勞綜合征。
23. 權(quán)利要求19的方法，其中所述病癥是腸易激綜合征。
24. 權(quán)利要求19的方法，其中所述病癥是受試者中同時共存的纖維肌痛、慢性疲勞綜 合征和腸易激綜合征的組合。
25. 權(quán)利要求19的方法，其中泛昔洛韋的施用量為約250mg至約750mg的總?cè)談┝?，?其中塞來考昔的施用量為約200mg至約500mg的總?cè)談┝俊?br> 26. 權(quán)利要求19的方法，其中泛昔洛韋的施用量為約500mg的總?cè)談┝浚移渲腥麃砜?昔的施用量為約400mg的總?cè)談┝俊?br> 27. 權(quán)利要求26的方法，其中所述病癥是纖維肌痛。
28. 藥盒形式，包括在第一單位劑量形式中的治療有效量的泛昔洛韋，和在第二單位劑 量形式中的治療有效量的塞來考昔，其中所述第一和第二單位劑量形式分別裝入一個或多 個容器中，配置在單個包裝或分配裝置中，任選地包括關(guān)于如何使用適用于施用的藥盒成 分以獲得治療結(jié)果的使用說明。
29. 權(quán)利要求28的藥盒形式，其中泛昔洛韋在單位劑量形式中的存在量為約125mg或 約lOOOmg，且其中塞來考昔在單位劑量形式中的存在量為約100mg至約800mg。
【文檔編號】A61K31/415GK104144606SQ201380008344
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年2月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月6日
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