本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種拉呋替丁組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：
消化性潰瘍是一種常見(jiàn)的慢性并具有反復(fù)發(fā)作傾向的消化系統(tǒng)疾病，是胃腸道粘膜的侵襲因素超過(guò)粘膜自身保護(hù)因素的防御能力的結(jié)果，其發(fā)病率約占人口總數(shù)的10％。消化性潰瘍?cè)谖改c道與酸性胃液接觸的任何部位均可發(fā)生，主要的發(fā)病部位為胃和十二指腸，其發(fā)生率為98％，而其中十二指腸潰瘍的患者數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于胃潰瘍的患者。消化性潰瘍的形成均與胃酸和胃蛋白酶的消化作用有關(guān)，以及胃、十二指腸局部粘膜損害(致潰瘍)因素和粘膜保護(hù)(粘膜抵抗)因素之間失去平衡所致，當(dāng)損害因素增強(qiáng)和保護(hù)因素削弱時(shí)，就可出現(xiàn)潰瘍。另外，消化性潰瘍的形成也與個(gè)人的工作和生活有關(guān)，例如工作上的壓力而產(chǎn)生的精神緊張，飲食習(xí)慣的不規(guī)律都可造成潰瘍的形成。我國(guó)對(duì)消化性潰瘍的臨床治療藥物主要有抗酸劑(氫氧化鋁、碳酸氫鈉等)、粘膜保護(hù)劑(鉍劑等)、H2受體拮抗劑(雷尼替丁Ranitidine、法莫替丁Famotidine、西咪替丁Cimetidine等)、質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑Omerazole、蘭索拉唑Lansoprazole等)。抗酸劑雖然價(jià)格便宜，但療效較差，副作用顯著，不宜長(zhǎng)期使用；粘膜保護(hù)劑常作為輔助用藥；質(zhì)子泵抑制劑雖然有很好的療效，且副作用輕微，但在我國(guó)的市場(chǎng)價(jià)格普遍較高；H2受體拮抗劑中第一個(gè)用于消化性潰瘍的為西咪替丁，療效確切，但可能發(fā)生較嚴(yán)重的副作用，已很少使用，現(xiàn)在常用的有雷尼替丁、法莫替丁等，療效比西咪替丁進(jìn)一步提高，副作用較小，價(jià)格大大低于質(zhì)子泵抑制劑，所以常作為臨床首選藥。在消化性潰瘍病的治療中，H2受體拮抗劑由于療效可靠和不良反應(yīng)發(fā)生率低，已成為治療胃酸過(guò)多、活動(dòng)性胃潰瘍和十二指腸潰瘍的首選藥物，并成為胃和十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)的首選藥。本發(fā)明所述的拉呋替丁，其化學(xué)名為：(±)2-(呋喃甲基亞磺?；?-N-{4-[4-(哌啶甲基)-吡啶基-2-氧]-(Z)-2-丁烯基}乙酰胺?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為：拉呋替丁為H2受體拮抗劑，用于消化性潰瘍的治療。H2受體拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷H2受體，阻止組胺與H2受體的結(jié)合，不使cAMP的生成增加，因而胃酸分泌不增加，起抑制胃酸分泌的作用。同時(shí)，拉呋替丁還能夠通過(guò)促進(jìn)胃粘膜再生及增加胃血流量，增加胃粘液的分泌等機(jī)制發(fā)揮抗消化性潰瘍作用。本發(fā)明申請(qǐng)人首次采用濕法制粒法制備了拉呋替丁組合物，為了使拉呋替丁更好的應(yīng)用于臨床，公開(kāi)了拉呋替丁的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
目前在中國(guó)申請(qǐng)拉呋替丁制劑的專(zhuān)利有：一種拉呋替丁注射液及其制備方法(申請(qǐng)?zhí)?2135960.1)和一種拉呋替丁凍干粉針劑及其制備方法(申請(qǐng)?zhí)?00710191483.8)，以上兩個(gè)專(zhuān)利涉及注射液和凍干粉針劑，制備工藝比較繁瑣，應(yīng)用也很不方便，本發(fā)明為使拉呋替丁滿足臨床應(yīng)用和大規(guī)模生產(chǎn)的需要，公開(kāi)了一種拉呋替丁組合物及其制備方法，通過(guò)采用濕法制粒法制備的拉呋替丁組合物溶出曲線較好，工藝穩(wěn)定，工序較少滿足大規(guī)模生產(chǎn)要求。本發(fā)明所述的拉呋替丁組合物成分包括拉呋替丁和輔料，其重量百分比為拉呋替?。?-20％；輔料：60-97％；包衣組分：1-10％。本發(fā)明所述的拉呋替丁組合物輔料可為填充劑(稀釋劑)、崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、表面活性劑中的一種或多種。本發(fā)明所述的拉呋替丁組合物由下述組分按以下重量百分比制成：本發(fā)明主要采用乳糖、微晶纖維素、蔗糖、羥丙基纖維素、可壓性淀粉、淀粉、LudipressLCE、SMCC、Cellactose80、山梨醇、甘露醇、糖粉、糊精、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種作為填充劑(稀釋劑)來(lái)控制藥物的釋放，通過(guò)篩選不同比例填充劑以達(dá)到理想效果。本發(fā)明通過(guò)篩選低取代羥丙基纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或一種以上作為崩解劑以達(dá)到較好的溶出度。本發(fā)明選用硬脂酸、微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或多種作為潤(rùn)滑劑。本發(fā)明選用十二烷基硫酸鈉、吐溫、司盤(pán)中的一種或多種作為表面活性劑提高片劑溶出度。本發(fā)明選用乙醇、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮水溶液或醇溶液、明膠溶液中的一種或多種作為粘合劑。本發(fā)明所述的拉呋替丁組合物包衣組分重量百分比為：包衣材料：2-8％；包衣溶劑：92-98％。選用羥丙甲纖維素、滑石粉、蓖麻油、聚山梨酯80、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、歐巴代中的一種或多種作為包衣材料；選用水、乙醇中的一種或多種作為包衣溶劑。本發(fā)明所述的拉呋替丁組合物的制備工藝，包括如下步驟：(1)將拉呋替丁用超微粉碎機(jī)粉碎過(guò)100目篩，輔料分別過(guò)80目篩，備用；(2)稱(chēng)取處方量拉呋替丁和輔料加至濕法混合顆粒機(jī)中，設(shè)定攪拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合10min，加入適量粘合劑制軟材，將軟材過(guò)18目尼龍篩制濕顆粒，將濕顆粒于40℃干燥50-60min，干顆粒用16目篩整粒。在干顆粒中加入處方量潤(rùn)滑劑混合15-20min；(3)取步驟2混合物測(cè)定粉體流動(dòng)性(以休止角θ表示)、水分和主藥含量，θ≤40°時(shí)可以滿足生產(chǎn)流動(dòng)性的需要，水分含量控制在5％-7％以下；(4)將步驟2混合物加入壓片機(jī)中，用直徑6.0mm淺弧沖模壓片即得片芯，控制主壓力為3.5-5.5kg，壓片機(jī)轉(zhuǎn)速為30r/min，每片含拉呋替丁5mg或10mg；(5)將羥丙甲纖維素、滑石粉勻速加入攪拌的95％乙醇中，并繼續(xù)攪拌45min至包衣劑完全分散，再加入蓖麻油和聚山梨酯80，攪拌，加入適量水?dāng)噭蛑瞥砂乱簜溆茫?6)預(yù)熱包衣鍋，將合格的片芯計(jì)量后加入包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為3-5r/min，預(yù)熱片芯，調(diào)整噴槍位置、霧化壓力、流量及進(jìn)出風(fēng)溫度。當(dāng)片芯預(yù)熱到40-45℃，開(kāi)始噴霧，控制熱風(fēng)溫度及適當(dāng)?shù)膰娝?，使片床保持?0℃，保持片面有足夠液量并及時(shí)干燥。噴霧過(guò)程適當(dāng)提高轉(zhuǎn)速到50r/min，總包衣時(shí)間約為3h，得拉呋替丁組合物。本發(fā)明要求在藥品制備過(guò)程中檢測(cè)成品藥物的外觀光潔度和色澤均勻度；檢測(cè)成品藥物的硬度和耐磨性；檢測(cè)成品藥物的溶出度、含量均勻度、微生物限度；檢測(cè)成品藥品之間的重量差異度。本發(fā)明拉呋替丁組合物具有以下特點(diǎn)：1、本發(fā)明為拉呋替丁的臨床用藥提供了穩(wěn)定性高的片劑組合物，具有起效迅速，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。2、本發(fā)明提供的拉呋替丁組合物的制備工藝簡(jiǎn)單，工序較少，制得產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定滿足大規(guī)模生產(chǎn)要求。附圖說(shuō)明：圖1.濕法制粒壓片法制備拉呋替丁組合物工藝流程圖具體實(shí)施方式實(shí)施示例15mg/片規(guī)格，1000片拉呋替丁片劑組合物配方：片芯處方：包衣液處方：制備過(guò)程：1、將拉呋替丁用超微粉碎機(jī)粉碎過(guò)100目篩，輔料分別過(guò)80目篩，備用；2、稱(chēng)取拉呋替丁5.0g、55.0gCellactose80、吐溫2.0g和羥丙基纖維素4.0g加至濕法混合顆粒機(jī)中，設(shè)定攪拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合10min，加入適量5％聚維酮K30(50％乙醇)制軟材，將軟材過(guò)18目尼龍篩制濕顆粒，將濕顆粒于40℃干燥50-60min，干顆粒用16目篩整粒。在干顆粒中加入0.52g硬脂酸鎂混合15-20min；3、取步驟2混合物測(cè)定粉體流動(dòng)性(以休止角θ表示)、水分和主藥含量，θ≤40°時(shí)可以滿足生產(chǎn)流動(dòng)性的需要，水分含量控制在5％-7％以下；4、將步驟2混合物加入壓片機(jī)中，用直徑6.0mm淺弧沖模壓片即得片芯，控制主壓力為3.5-5.5kg，壓片機(jī)轉(zhuǎn)速為30r/min，每片含拉呋替丁5mg；5、將羥丙甲纖維素、滑石粉勻速加入攪拌的95％乙醇中，并繼續(xù)攪拌45min至包衣劑完全分散，再加入蓖麻油和聚山梨酯80，攪拌，加入適量水?dāng)噭蛑瞥砂乱簜溆茫?、預(yù)熱包衣鍋，將合格的片芯計(jì)量后加入包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為3-5r/min，預(yù)熱片芯，調(diào)整噴槍位置、霧化壓力、流量及進(jìn)出風(fēng)溫度。當(dāng)片芯預(yù)熱到40-45℃，開(kāi)始噴霧，控制熱風(fēng)溫度及適當(dāng)?shù)膰娝伲蛊脖３衷?0℃，保持片面有足夠液量并及時(shí)干燥。噴霧過(guò)程適當(dāng)提高轉(zhuǎn)速到50r/min，總包衣時(shí)間約為3h，得拉呋替丁組合物。實(shí)施示例210mg/片規(guī)格，1000片拉呋替丁片劑組合物配方：片芯處方：包衣液處方：制備過(guò)程：1、將拉呋替丁用超微粉碎機(jī)粉碎過(guò)100目篩，輔料分別過(guò)80目篩，備用；2、稱(chēng)取處方量拉呋替丁10.0g、LudipressLCE34.0g、微晶纖維素25.0g、吐溫2.0g加至濕法混合顆粒機(jī)中，設(shè)定攪拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合10min，加入適量5％聚維酮K30(50％乙醇)制軟材，將軟材過(guò)18目尼龍篩制濕顆粒，將濕顆粒于40℃干燥50-60min，干顆粒用16目篩整粒。在干顆粒中加入0.56g硬脂酸鎂混合15-20min；3、取步驟2混合物測(cè)定粉體流動(dòng)性(以休止角θ表示)、水分和主藥含量，θ≤40°時(shí)可以滿足生產(chǎn)流動(dòng)性的需要，水分含量控制在5％-7％以下；4、將步驟2混合物加入壓片機(jī)中，用直徑6.0mm淺弧沖模壓片即得片芯，控制主壓力為3.5-5.5kg，壓片機(jī)轉(zhuǎn)速為30r/min，每片含拉呋替丁10mg；5、將羥丙甲纖維素、滑石粉勻速加入攪拌的95％乙醇中，并繼續(xù)攪拌45min至包衣劑完全分散，再加入蓖麻油和聚山梨酯80，攪拌，加入適量水?dāng)噭蛑瞥砂乱簜溆茫?、預(yù)熱包衣鍋，將合格的片芯計(jì)量后加入包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為3-5r/min，預(yù)熱片芯，調(diào)整噴槍位置、霧化壓力、流量及進(jìn)出風(fēng)溫度。當(dāng)片芯預(yù)熱到40-45℃，開(kāi)始噴霧，控制熱風(fēng)溫度及適當(dāng)?shù)膰娝伲蛊脖３衷?0℃，保持片面有足夠液量并及時(shí)干燥。噴霧過(guò)程適當(dāng)提高轉(zhuǎn)速到50r/min，總包衣時(shí)間約為3h，得拉呋替丁組合物。實(shí)施示例35mg/片規(guī)格，1000片拉呋替丁片劑組合物配方：片芯處方：包衣液處方：制備過(guò)程：1、將拉呋替丁用超微粉碎機(jī)粉碎過(guò)100目篩，輔料分別過(guò)80目篩，備用；2、稱(chēng)取拉呋替丁5.0g、SMCC50.0g、吐溫2.0g和羧甲基淀粉鈉10.0g加至濕法混合顆粒機(jī)中，設(shè)定攪拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合10min，加入適量80％乙醇制軟材，將軟材過(guò)18目尼龍篩制濕顆粒，將濕顆粒于40℃干燥50-60min，干顆粒用16目篩整粒。在干顆粒中加入0.5g硬脂酸鎂混合15-20min；3、取步驟2混合物測(cè)定粉體流動(dòng)性(以休止角θ表示)、水分和主藥含量，θ≤40°時(shí)可以滿足生產(chǎn)流動(dòng)性的需要，水分含量控制在5％-7％以下；4、將步驟2混合物加入壓片機(jī)中，用直徑6.0mm淺弧沖模壓片即得片芯，控制主壓力為3.5-5.5kg，壓片機(jī)轉(zhuǎn)速為30r/min，每片含拉呋替丁5mg；5、將羥丙甲纖維素、滑石粉勻速加入攪拌的95％乙醇中，并繼續(xù)攪拌45min至包衣劑完全分散，再加入蓖麻油和聚山梨酯80，攪拌，加入適量水?dāng)噭蛑瞥砂乱簜溆茫?、預(yù)熱包衣鍋，將合格的片芯計(jì)量后加入包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為3-5r/min，預(yù)熱片芯，調(diào)整噴槍位置、霧化壓力、流量及進(jìn)出風(fēng)溫度。當(dāng)片芯預(yù)熱到40-45℃，開(kāi)始噴霧，控制熱風(fēng)溫度及適當(dāng)?shù)膰娝?，使片床保持?0℃，保持片面有足夠液量并及時(shí)干燥。噴霧過(guò)程適當(dāng)提高轉(zhuǎn)速到50r/min，總包衣時(shí)間約為3h，得拉呋替丁組合物。實(shí)施示例410mg/片規(guī)格，1000片拉呋替丁片劑組合物配方：片芯處方：包衣液處方：制備過(guò)程：1、將拉呋替丁用超微粉碎機(jī)粉碎過(guò)100目篩，輔料分別過(guò)80目篩，備用；2、稱(chēng)取處方量拉呋替丁10.0g、乳糖25.0g、預(yù)膠化淀粉15.0g、吐溫2.0g和羧甲基淀粉鈉5.0g加至濕法混合顆粒機(jī)中，設(shè)定攪拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合10min，加入適量5％聚維酮K30(50％乙醇)制軟材，將軟材過(guò)18目尼龍篩制濕顆粒，將濕顆粒于40℃干燥50-60min，干顆粒用16目篩整粒。在干顆粒中加入5.0g羧甲基淀粉鈉和0.6g硬脂酸鎂混合15-20min；3、取步驟2混合物測(cè)定粉體流動(dòng)性(以休止角θ表示)、水分和主藥含量，θ≤40°時(shí)可以滿足生產(chǎn)流動(dòng)性的需要，水分含量控制在5％-7％以下；4、將步驟2混合物加入壓片機(jī)中，用直徑6.0mm淺弧沖模壓片即得片芯，控制主壓力為3.5-5.5kg，壓片機(jī)轉(zhuǎn)速為30r/min，每片含拉呋替丁10mg；5、將羥丙甲纖維素、滑石粉勻速加入攪拌的95％乙醇中，并繼續(xù)攪拌45min至包衣劑完全分散，再加入蓖麻油和聚山梨酯80，攪拌，加入適量水?dāng)噭蛑瞥砂乱簜溆茫?、預(yù)熱包衣鍋，將合格的片芯計(jì)量后加入包衣鍋內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為3-5r/min，預(yù)熱片芯，調(diào)整噴槍位置、霧化壓力、流量及進(jìn)出風(fēng)溫度。當(dāng)片芯預(yù)熱到4045℃，開(kāi)始噴霧，控制熱風(fēng)溫度及適當(dāng)?shù)膰娝?，使片床保持?0℃，保持片面有足夠液量并及時(shí)干燥。噴霧過(guò)程適當(dāng)提高轉(zhuǎn)速到50r/min，總包衣時(shí)間約為3h，得拉呋替丁組合物。實(shí)驗(yàn)示例5穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)為了為拉呋替丁組合物的制備工藝、包裝和儲(chǔ)存條件提供依據(jù)，本發(fā)明對(duì)拉呋替丁組合物(規(guī)格5mg：批號(hào)040502；規(guī)格10mg：批號(hào)040503)進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，以外觀性狀、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)為指標(biāo)考察了拉呋替丁組合物的穩(wěn)定性。本發(fā)明實(shí)施示例1-4制得的拉呋替丁組合物都具有良好的穩(wěn)定性，本實(shí)驗(yàn)以實(shí)施示例1為例列出了拉呋替丁組合物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。影響因素試驗(yàn)方法：高溫試驗(yàn)取本品適量平鋪置于60℃的恒溫箱中放置10天，此期間于第0、5、10天取樣品測(cè)定，與0天比較，考察其外觀性狀、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)的變化。結(jié)果如表1所示。表1拉呋替丁組合物高溫(60℃)考察結(jié)果結(jié)果：在高溫60℃條件下，本品外觀性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度均無(wú)明顯變化。光照試驗(yàn)取本品適量置于光櫥中在4500Lx±500Lx下，光照10天，此期間于第0、5、10天取樣測(cè)定，與0天比較，考察其外觀性狀、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)的變化。結(jié)果如表2所示。表2拉呋替丁組合物強(qiáng)光考察結(jié)果結(jié)果：在光照(4500±500LX)條件下，本品外觀性狀、含量、溶出度均無(wú)明顯變化，有關(guān)物質(zhì)明顯增加，因此本品要避光保存。高濕試驗(yàn)取本品適量平鋪置于RH92.5％的條件放置10天，此期間第0、5、10天取樣品測(cè)定，與0天比較，考察其外觀性狀、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)的變化。結(jié)果如表3所示。表3拉呋替丁組合物高濕(RH92.5％)考察結(jié)果結(jié)果：在高濕(RH92.5％)條件下，本品外觀性狀、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化，吸濕增重?zé)o顯著變化。影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在高溫和高濕條件下基本穩(wěn)定，在強(qiáng)光條件下有關(guān)物質(zhì)明顯增加。為確保本品穩(wěn)定保存，我們采用聚乙烯塑料瓶包裝，達(dá)到遮光、密封保存的要求。加速試驗(yàn)測(cè)定方法：取自制拉呋替丁組合物在40℃、RH75％的條件下采用模擬上市包裝形式放置于密閉容器內(nèi)，分別于第0、1、2、3、6個(gè)月取樣，考察其外觀性狀、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)的變化。結(jié)果如表4所示。表4拉呋替丁組合物加速試驗(yàn)考察結(jié)果加速試驗(yàn)結(jié)果表明，拉呋替丁組合物在加速試驗(yàn)條件下放置六個(gè)月，外觀性狀、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著變化，組合物無(wú)吸濕現(xiàn)象。可見(jiàn)，拉呋替丁組合物在六個(gè)月的加速條件下穩(wěn)定。長(zhǎng)期試驗(yàn)測(cè)定方法：取自制拉呋替丁組合物在25℃、RH60±10％的條件下放置12個(gè)月，分別于第0、3、6、9、12個(gè)月取樣，考察其外觀性狀、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)的變化。結(jié)果如表5所示。表5拉呋替丁組合物長(zhǎng)期試驗(yàn)考察結(jié)果結(jié)果表明，拉呋替丁組合物在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下放置12個(gè)月，外觀性狀、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著變化。可見(jiàn)，自制拉呋替丁組合物在12個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下穩(wěn)定。結(jié)論，本發(fā)明提供的拉呋替丁組合物采用包衣工藝，提高了拉呋替丁的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的拉呋替丁組合物制備方法具有工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，滿足工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。上述實(shí)施示例和實(shí)驗(yàn)示例是對(duì)本發(fā)明做的進(jìn)一步說(shuō)明，但并不限制本發(fā)明。凡在本發(fā)明精神和原則內(nèi)做的任何修改、更替等均包含在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)。