負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠，包括丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠和藥物納米顆粒，所述藥物納米顆粒均勻地分散在丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。本發(fā)明提供的負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠，丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠呈空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，藥物納米顆粒均勻分布在丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的孔中。按照本發(fā)明方法制備的負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠，在溶出過程中藥物納米粒子在擴(kuò)散作用和凝膠自身降解作用的雙重推動(dòng)下，從凝膠內(nèi)平穩(wěn)的釋放出來，達(dá)到長(zhǎng)期釋放的效果。
【專利說明】負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠及其制備方法，屬于藥物載體制備及藥物緩釋領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002]水凝膠是一種經(jīng)適度交聯(lián)而具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的新型功能高分子材料。它不溶于水，但能顯著地溶脹于水中，吸收大量的水，并有很強(qiáng)的保水能力。水凝膠是第一種開發(fā)出來被人體使用的生物材料，在與血液、體液及人體組織接觸時(shí)，表現(xiàn)出良好的生物相容性。水凝膠比其它任何合成材料都接近活體組織，它在性質(zhì)上類似于細(xì)胞外基質(zhì)，吸水后可減少對(duì)周圍組織的摩擦和機(jī)械作用，顯著改善材料的生物學(xué)性能。由于水凝膠生物相容性高、水含量高并且對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的透過性優(yōu)異，已經(jīng)對(duì)水凝膠作為用于各種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的生物材料(如植入物、藥物和細(xì)胞遞送載體)進(jìn)行了廣泛研究。
[0003]水凝膠種類繁多，可以依據(jù)原料來源、高分子網(wǎng)絡(luò)的交聯(lián)方式、交聯(lián)結(jié)構(gòu)、尺寸和形狀等進(jìn)行分類。根據(jù)來源可分為天然凝膠和合成凝膠。天然凝膠由生物體如瓊脂、魔芋、蛋白質(zhì)等制備，合成凝膠由人工合成交聯(lián)高分子，同時(shí)或再令其吸水而成凝膠。根據(jù)水凝膠的網(wǎng)絡(luò)鍵合作用，可分為物理凝膠和化學(xué)凝膠。物理凝膠是通過物理作用如靜電作用、氫鍵、鏈的纏繞等形成的?；瘜W(xué)凝膠是由化學(xué)鍵交聯(lián)形成的三維網(wǎng)絡(luò)聚合物，其性能較物理凝膠穩(wěn)定。根據(jù)凝膠尺寸可分為微凝膠和宏觀凝膠。微凝膠極其微小，由線型分子內(nèi)交聯(lián)構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)，或者幾個(gè)分子間發(fā)生交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)與所含溶劑組成。宏觀凝膠成塊狀，極端情況下所有高分子都交聯(lián)起來成為一個(gè)巨大分子的溶脹體。根據(jù)形狀，凝膠可分為柱狀、多孔海綿狀、纖維狀、膜狀、球狀等。根據(jù)水凝膠對(duì)外界刺激的響應(yīng)情況可分為傳統(tǒng)的水凝膠和環(huán)境敏感的水凝膠。傳統(tǒng)的水凝膠對(duì)環(huán)境的變化如溫度、pH值等的變化不敏感，而環(huán)境敏感的水凝膠是指自身能感知外界環(huán)境微小的變化或刺激，并能產(chǎn)生相應(yīng)的物理結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)變化甚至突變的一類高分子凝膠。
[0004]一般的給藥方式，人體內(nèi)的藥物濃度只能維持較短的時(shí)間，血液中或是體內(nèi)組織中的藥物濃度上下波動(dòng)較大，有時(shí)超過病人的藥物最高耐受量，有時(shí)又低于有效劑量，這樣不但起不到應(yīng)有的療效，而且還可能產(chǎn)生副作用。頻繁的小劑量給藥可以調(diào)節(jié)血藥濃度，避免上述現(xiàn)象，但往往使患者難以接受，實(shí)施起來有很多困難。因此，制備能夠緩慢釋放藥物成分的緩釋性長(zhǎng)效藥品在治療中經(jīng)常是非常重要的。要制備緩釋長(zhǎng)效藥品，關(guān)鍵是要制備能使被承載的藥物緩慢釋放的載體材料。
[0005]近年來，全世界大力開發(fā)能將最低藥物量長(zhǎng)時(shí)間地維持在患部的劑型和藥物傳送系統(tǒng)(以后簡(jiǎn)稱:DDS)，DDS由儲(chǔ)存藥物、控制釋放速度、驅(qū)動(dòng)釋放三種機(jī)構(gòu)組成。水凝膠兼?zhèn)溥@三種機(jī)構(gòu)，它在DDS中既能調(diào)節(jié)制劑的強(qiáng)度和硬度，又起到促進(jìn)分解、賦形的作用，還能遮蔽醫(yī)藥品的苦味和氣味。因此，水凝膠在口服、鼻腔、口腔、直腸、陰道、眼部、注射等給藥途徑具有較大的應(yīng)用潛力?？勺⑸渌z是一類原位形成的功能性水凝膠，其快速成型特點(diǎn)使得這類生物材料在臨床方面具有廣闊的應(yīng)用前景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明要解決的第一個(gè)技術(shù)問題是提供一種負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠；該水凝膠在> 37°C下凝膠且快速成型，為可注射型水凝膠。通過調(diào)節(jié)丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物的重量百分濃度、交聯(lián)度和更換不同鏈長(zhǎng)的交聯(lián)劑可以對(duì)釋放過程進(jìn)行更精細(xì)的調(diào)節(jié)。丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠具有空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，其孔徑大小在納米級(jí)，將難溶于水的藥物通過液相沉淀法制成在水中穩(wěn)定均勻分散的藥物納米分散體，并在丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的制備過程中加入這種藥物納米分散體，即可得到負(fù)載藥物納米顆粒的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠。這種水凝膠在體內(nèi)時(shí)為凝膠狀態(tài)，在體外是為溶液狀態(tài)，當(dāng)注射到皮下組織或肌肉組織后，由于溫度的變化或化學(xué)交聯(lián)的發(fā)生，包含有藥物納米顆粒的溶液迅速轉(zhuǎn)化為凝膠，而后藥物納米顆粒在擴(kuò)散作用和凝膠自身降解作用的雙重推動(dòng)下，從凝膠內(nèi)平穩(wěn)的釋放出來，達(dá)到長(zhǎng)期釋放的效果。
[0007]本發(fā)明要解決的第二個(gè)技術(shù)問題是提供一種負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的制備方法。
[0008]為解決上述第一個(gè)技術(shù)問題，本發(fā)明一種負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠，包括丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠和藥物納米顆粒，所述藥物納米顆粒均勻地分散在丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。
[0009]優(yōu)選地，所述丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物的重量百分濃度為3%_10%，交聯(lián)度為 25%-100%。
[0010]優(yōu)選地，所述藥物為水難溶性生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的二類藥物，將此類藥物用液相沉淀法制成平均粒徑在500nm以內(nèi)的藥物納米顆粒。
[0011]優(yōu)選地，所述二類藥物選自下列物質(zhì)中的一種或多種:水飛薊賓、厄貝沙坦、伊曲康唑、伏立康唑、長(zhǎng)春西汀、比卡魯胺、格列本脲、頭孢呋辛酯、白藜蘆醇、阿奇霉素。
[0012]為解決上述第二個(gè)技術(shù)問題，本發(fā)明一種負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:將納米藥物與丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物混合均勻，加入含有巰基的交聯(lián)劑，在37-50°C下反應(yīng)后得到負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠。
[0013]優(yōu)選地，所述納米藥物的制備方法如下:用液相沉淀法制備粒徑在500nm以內(nèi)的藥物納米懸浮液，噴霧干燥得到藥物噴干粉。
[0014]優(yōu)選地，所述丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物的制備方法如下:將透明質(zhì)酸溶于水中得到濃度為4-6mg/mL的透明質(zhì)酸溶液，加入己二酸二酰肼，所述己二酸二酰肼與透明質(zhì)酸質(zhì)量比為1:10-15，溶解完全并用鹽酸調(diào)節(jié)pH到5-7;加入碳化二亞胺鹽酸鹽，所述碳化二亞胺鹽酸鹽與透明質(zhì)酸質(zhì)量比為1:1_5，維持pH在5-7直到它穩(wěn)定，在室溫下反應(yīng)8-15小時(shí)，用去離子水透析60-80小時(shí)，凍干，得到透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物；將透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物溶于羥乙基哌嗪乙硫磺酸緩沖液中，得到透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物濃度為4-6mg/mL的溶液A，將N-丙烯酰氧基琥珀酰亞胺溶于二甲基亞砜中，得到N-丙烯酰氧基琥珀酰亞胺濃度為100-150mg/mL的溶液B，然后將溶液B加入到溶液A中，在室溫下反應(yīng)8-15，用去離子水透析60-80小時(shí)，凍干，得到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物。
[0015]優(yōu)選地，將納米藥物噴干粉溶于緩沖液中得到藥物溶液；將丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶于緩沖液，得到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液，溶液中丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物的重量百分濃度為3%-10% ;所述藥物噴干粉與丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物的質(zhì)量比為1:1-1.5 ;將藥物溶液和丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液混合均勻并加入含有巰基的交聯(lián)劑，反應(yīng)混合液在37-50°C下反應(yīng)，得到負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠；所述的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的交聯(lián)度為25%-100% ;優(yōu)選地，緩沖液是pH為8-9的碳酸氫鈉溶液。
[0016]優(yōu)選地，所述含有巰基的交聯(lián)劑為雙巰基交聯(lián)劑；
[0017]更優(yōu)選地，所述雙巰基交聯(lián)劑選自以下物質(zhì)的一種:雙巰基聚乙二醇、1，4-二硫代蘇糖醇或2，2- (1，2_乙二基雙氧代)雙乙硫醇。
[0018]優(yōu)選地，所述藥物為水難溶性生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的二類藥物，將此類藥物用液相沉淀法制成平均粒徑在500nm以內(nèi)的藥物納米顆粒；更優(yōu)選地，所述二類藥物選自下列物質(zhì)中的一種或多種:水飛薊賓、厄貝沙坦、伊曲康唑、伏立康唑、長(zhǎng)春西汀、比卡魯胺、格列本脲、頭孢呋辛酯、白藜蘆醇、阿奇霉素。
[0019]優(yōu)選地，所述水飛薊賓的粒徑為20-100nm，厄貝沙坦的粒徑為30_90nm，伊曲康唑的粒徑為100-250nm，伏立康唑的粒徑為200_350nm，長(zhǎng)春西汀的粒徑為100_200nm，比卡魯胺的粒徑為300?500nm、格列本脲的粒徑為120_210nm，頭孢呋辛酯的粒徑為260_340nm，白藜蘆醇的粒徑為160-360nm，阿奇霉素的粒徑為170_300nm ;更優(yōu)選地，所述水飛薊賓的粒徑為30-70nm，厄貝沙坦的粒徑為30_70nm，伊曲康唑的粒徑為160_220nm，伏立康唑的粒徑為220-260nm，長(zhǎng)春西汀的粒徑為100_150nm，比卡魯胺的粒徑為300_410nm、格列本脲的粒徑為120-190nm，頭孢呋辛酯的粒徑為260_300nm，白藜蘆醇的粒徑為160_250nm，阿奇霉素的粒徑為170-220nm。
[0020]上述步驟中透明質(zhì)酸和己二酸二酰肼在碳化二亞胺鹽酸鹽的催化作用下生成透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物，實(shí)質(zhì)上是通過置換作用將透明質(zhì)酸支鏈上的羧基變?yōu)榘被?，將小分子從透析袋里透析出去，而大分子透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物則留在透析袋中，凍干后即得干燥狀態(tài)的透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物。
[0021]上述步驟中透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物與N-丙烯酰氧基琥珀酰亞胺生成丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物，實(shí)質(zhì)上是通過置換作用將透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物支鏈上的氨基變?yōu)殡p鍵，將小分子從透析袋里透析出去，而大分子丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物則留在透析袋中，凍干后即得干燥狀態(tài)的丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物。
[0022]上述步驟中將藥物溶液和丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液混合均勻并加入交聯(lián)劑后，在> 37°C下，丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物上的雙鍵可以和交聯(lián)劑上的巰基發(fā)生Michael加成反應(yīng)生成具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠。
[0023]本發(fā)明提供負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠，其中，丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠呈空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，藥物納米顆粒均勻分布在丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的孔中。按照本發(fā)明方法制備的負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠，在溶出過程中藥物納米粒子在擴(kuò)散作用和凝膠自身降解作用的雙重推動(dòng)下，從凝膠內(nèi)平穩(wěn)的釋放出來，達(dá)到長(zhǎng)期釋放的效果。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0024]下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)的說明
[0025]圖1為粒徑為37nm的水飛薊賓懸浮液的掃描電子顯微鏡圖；
[0026]圖2為粒徑為60nm的厄貝沙坦懸浮液的掃描電子顯微鏡圖；
[0027]圖3為水飛薊賓原料藥和水飛薊賓復(fù)合粉體的體外溶出曲線圖；
[0028]圖4為丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠和負(fù)載水飛薊賓納米顆粒的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的表觀圖；
[0029]圖5為實(shí)施例2所得的負(fù)載水飛薊賓納米顆粒的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠凍干后的掃描電子顯微鏡圖；
[0030]圖6為實(shí)施例2、3、4所得的負(fù)載水飛薊賓納米顆粒的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的體外溶出曲線圖；
[0031]圖7為實(shí)施例5所得的負(fù)載厄貝沙坦納米顆粒的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的體外溶出曲線圖。

【具體實(shí)施方式】
[0032]實(shí)施例1
[0033]丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物的制備:
[0034]A:在400mL去離子水中完全溶解2g透明質(zhì)酸，加30g己二酸二酰肼，溶解完全并用鹽酸調(diào)節(jié)PH到5-7，然后加6.0g碳化二亞胺鹽酸鹽，維持PH在5-7直到它穩(wěn)定；
[0035]B:在室溫下反應(yīng)8-15小時(shí)，用去離子水透析60-80小時(shí)，凍干，得到透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物；
[0036]C:將1.1915g羥乙基哌嗪乙硫磺酸、4.3875g氯化鈉和1.8612g乙二胺四乙酸溶于500mL去離子水中作為羥乙基哌嗪乙硫磺酸緩沖液；
[0037]D:在347.7mL羥乙基哌嗪乙硫磺酸緩沖液中溶解1900mg透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物，在10-20mL 二甲基亞砜中溶解1330mg N-丙烯酰氧基琥珀酰亞胺，把N-丙烯酰氧基琥珀酰亞胺加入到透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物；
[0038]E:在室溫下反應(yīng)8-15小時(shí)，用去離子水透析60-80小時(shí)，凍干，得到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物；
[0039]F =TNBSN試驗(yàn)得出透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物的氨基到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物的雙鍵的轉(zhuǎn)化率為30-70%。
[0040]實(shí)施例2
[0041]負(fù)載水飛薊賓納米顆粒的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠及其制備方法，步驟如下:
[0042]A:將10mg丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶于1.2mL10%的碳酸氫鈉緩沖液中得到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液，將121mg平均粒徑為37nm的水飛薊賓復(fù)合粉體溶于400uL碳酸氫鈉緩沖液中得到水飛薊賓水分散液，將5.78mg I, 4- 二硫代蘇糖醇加入到400uL碳酸氫鈉緩沖液中；
[0043]B:將丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液和水飛薊賓水分散液混合均勻并加入1，4- 二硫代蘇糖醇溶液，反應(yīng)混合液在37°C下反應(yīng)，通過倒置小瓶的方法測(cè)定凝膠化時(shí)間為6min，此實(shí)施例在37°C下凝膠，且凝膠時(shí)間較短，適合注射；所述藥物納米顆粒和凍干后的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠之間的重量比為1:5.289。
[0044]C:將以上制得的載藥水凝膠在智能溶出儀中進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，溶出介質(zhì)為500mL0.5%的吐溫80溶液。
[0045]實(shí)施例3
[0046]負(fù)載水飛薊賓納米顆粒的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠及其制備方法，步驟如下:
[0047]A:將10mg丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氫鈉緩沖液中得到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液，將121mg平均粒徑為66nm的水飛薊賓復(fù)合粉體溶于400uL碳酸氫鈉緩沖液中得到水飛薊賓水分散液，將5.78mg I, 4- 二硫代蘇糖醇加入到400uL碳酸氫鈉緩沖液中；
[0048]B:將丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液和水飛薊賓水分散液混合均勻并加入1，4- 二硫代蘇糖醇，反應(yīng)混合液在37°C下反應(yīng)，通過倒置小瓶的方法測(cè)定凝膠化時(shí)間為6min，此實(shí)施例在37°C下凝膠，且凝膠時(shí)間較短，適合注射；所述藥物納米顆粒和凍干后的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠之間的重量比為1:5.289 ；
[0049]C:將以上制得的載藥水凝膠在智能溶出儀中進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，溶出介質(zhì)為500mL0.5%的吐溫80溶液。
[0050]實(shí)施例4
[0051]負(fù)載水飛薊賓納米顆粒的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠及其制備方法，步驟如下:
[0052]A:將10mg丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氫鈉緩沖液中得到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液，將121mg平均粒徑為103nm的水飛薊賓復(fù)合粉體溶于400uL碳酸氫鈉緩沖液中得到水飛薊賓水分散液，將5.78mg I, 4- 二硫代蘇糖醇加入到400uL碳酸氫鈉緩沖液中；
[0053]B:將丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液和水飛薊賓水分散液混合均勻并加入1，4- 二硫代蘇糖醇，反應(yīng)混合液在37°C下反應(yīng)，通過倒置小瓶的方法測(cè)定凝膠化時(shí)間為6min，此實(shí)施例在37°C下凝膠，且凝膠時(shí)間較短，適合注射；所述藥物納米顆粒和凍干后的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠之間的重量比為1:5.289 ；
[0054]C:將將以上制得的載藥水凝膠在智能溶出儀中進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，溶出介質(zhì)為500mL0.5%的吐溫80溶液。
[0055]實(shí)施例5
[0056]負(fù)載厄貝沙坦納米顆粒的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠及其制備方法，步驟如下:
[0057]A:將10mg丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氫鈉緩沖液中得到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液，將130mg平均粒徑為60nm的厄貝沙坦復(fù)合粉體溶于400uL碳酸氫鈉緩沖液中得到厄貝沙坦水分散液，將6.8uL 2，2- (I, 2-乙二基雙氧代)雙乙硫醇加入到400uL碳酸氫鈉緩沖液中；
[0058]B:將丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液和厄貝沙坦水分散液混合均勻并加入
2,2-(1,2-乙二基雙氧代)雙乙硫醇，反應(yīng)混合液在37°C下反應(yīng)，通過倒置小瓶的方法測(cè)定凝膠化時(shí)間為7min，此實(shí)施例在37°C下凝膠，且凝膠時(shí)間較短，適合注射；所述藥物納米顆粒和凍干后丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠之間的重量比為1:5.34 ；
[0059]C:將將以上制得的載藥水凝膠在智能溶出儀中進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，溶出介質(zhì)為500mL0.5%的吐溫80溶液。
[0060]實(shí)施例6
[0061]負(fù)載伊曲康唑納米顆粒的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠及其制備方法，步驟如下:
[0062]A:將10mg丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氫鈉緩沖液中得到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液，將122mg平均粒徑為210nm的伊曲康唑復(fù)合粉體溶于400uL碳酸氫鈉緩沖液中得到伊曲康唑水分散液，將131.25mg雙巰基聚乙二醇加入到400uL碳酸氫鈉緩沖液中；
[0063]B:將丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液和水飛薊賓水分散液混合均勻并加入雙巰基聚乙二醇，反應(yīng)混合液在37°C下反應(yīng)，通過倒置小瓶的方法測(cè)定凝膠化時(shí)間為5min，此實(shí)施例在37°C下凝膠，且凝膠時(shí)間較短，適合注射；所述藥物納米顆粒和凍干后的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠之間的重量比為1:11.563 ；
[0064]C:將將以上制得的載藥水凝膠在智能溶出儀中進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，溶出介質(zhì)為500mL
0.5%的吐溫80溶液。
[0065]實(shí)施例7
[0066]負(fù)載伏立康唑納米顆粒的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠及其制備方法，步驟如下:
[0067]A:將10mg丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氫鈉緩沖液中得到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液，將125mg平均粒徑為251nm的伏立康唑復(fù)合粉體溶于400uL碳酸氫鈉緩沖液中得到伏立康唑水分散液，將5.78mg I, 4- 二硫代蘇糖醇加入到400uL碳酸氫鈉緩沖液中；
[0068]B:將丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液和水飛薊賓水分散液混合均勻并加入1，4- 二硫代蘇糖醇，反應(yīng)混合液在37°C下反應(yīng)，通過倒置小瓶的方法測(cè)定凝膠化時(shí)間為6min，此實(shí)施例在37°C下凝膠，且凝膠時(shí)間較短，適合注射；所述藥物納米顆粒和凍干后的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠之間的重量比為1:5.289 ；
[0069]C:將將以上制得的載藥水凝膠在智能溶出儀中進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，溶出介質(zhì)為500mL
0.5%的吐溫80溶液。
[0070]實(shí)施例8
[0071]負(fù)載長(zhǎng)春西汀納米顆粒的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠及其制備方法，步驟如下:
[0072]A:將10mg丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氫鈉緩沖液中得到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液，將140mg平均粒徑為130nm的長(zhǎng)春西汀復(fù)合粉體溶于400uL碳酸氫鈉緩沖液中得到長(zhǎng)春西汀水分散液，將6.8uL 2,2-(1,2-乙二基雙氧代)雙乙硫醇加入到400uL碳酸氫鈉緩沖液中；
[0073]B:將丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液和水飛薊賓水分散液混合均勻并加入
2,2-(1,2-乙二基雙氧代)雙乙硫醇，反應(yīng)混合液在37°C下反應(yīng)，通過倒置小瓶的方法測(cè)定凝膠化時(shí)間為7min，此實(shí)施例在37°C下凝膠，且凝膠時(shí)間較短，適合注射；所述藥物納米顆粒和凍干后的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠之間的重量比為1:5.34 ；
[0074]C:將將以上制得的載藥水凝膠在智能溶出儀中進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，溶出介質(zhì)為500mL
0.5%的吐溫80溶液。
[0075]實(shí)施例9
[0076]負(fù)載比卡魯胺納米顆粒的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠及其制備方法，步驟如下:
[0077]A:將10mg丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氫鈉緩沖液中得到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液，將135mg平均粒徑為330nm的比卡魯胺復(fù)合粉體溶于400uL碳酸氫鈉緩沖液中得到比卡魯胺水分散液，將5.78mg I, 4- 二硫代蘇糖醇加入到400uL碳酸氫鈉緩沖液中；
[0078]B:將丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液和水飛薊賓水分散液混合均勻并加入1，4- 二硫代蘇糖醇，反應(yīng)混合液在37°C下反應(yīng)，通過倒置小瓶的方法測(cè)定凝膠化時(shí)間為6min，此實(shí)施例在37°C下凝膠，且凝膠時(shí)間較短，適合注射；所述藥物納米顆粒和凍干后的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠之間的重量比為1:5.289 ；
[0079]C:將將以上制得的載藥水凝膠在智能溶出儀中進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，溶出介質(zhì)為500mL
0.5%的吐溫80溶液。
[0080]實(shí)施例10
[0081]負(fù)載格列本脲納米顆粒的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠及其制備方法，步驟如下:
[0082]A:將10mg丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶于1.2mL 10%的碳酸氫鈉緩沖液中得到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液，將125mg平均粒徑為ISOnm的格列本脲溶于400uL碳酸氫鈉緩沖液中得到格列本脲水分散液，將6.8uL 2,2- (1,2-乙二基雙氧代)雙乙硫醇加入到400uL碳酸氫鈉緩沖液中；
[0083]B:將丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液和水飛薊賓水分散液混合均勻并加入
2,2-(1,2-乙二基雙氧代)雙乙硫醇，反應(yīng)混合液在37°C下反應(yīng)，通過倒置小瓶的方法測(cè)定凝膠化時(shí)間為7min，此實(shí)施例在37°C下凝膠，且凝膠時(shí)間較短，適合注射；所述藥物納米顆粒和凍干后的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠之間的重量比為1:5.34 ；
[0084]C:將將以上制得的載藥水凝膠在智能溶出儀中進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，溶出介質(zhì)為500mL
0.5%的吐溫80溶液。
[0085]顯然，本發(fā)明的上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式的限定。對(duì)于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)。這里無(wú)法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉。凡是屬于本發(fā)明的技術(shù)方案所引伸出的顯而易見的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之列。
【權(quán)利要求】
1.負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠，其特征在于:包括丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠和藥物納米顆粒，所述藥物納米顆粒均勻地分散在丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠，其特征在于:所述藥物納米顆粒和凍干后的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠之間的重量比為1:5-12 ;所述的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的交聯(lián)度為25%-100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠，其特征在于:優(yōu)選地，所述藥物為水難溶性生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的二類藥物，將此類藥物用液相沉淀法制成平均粒徑在500nm以內(nèi)的藥物納米顆粒；更優(yōu)選地，所述二類藥物選自下列物質(zhì)中的一種或多種:水飛薊賓、厄貝沙坦、伊曲康唑、伏立康唑、長(zhǎng)春西汀、比卡魯胺、格列本脲、頭孢呋辛酯、白藜蘆醇、阿奇霉素。
4.一種負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:將納米藥物與丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物混合均勻，加入含有巰基的交聯(lián)劑，在37-50°C下反應(yīng)后得到負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的制備方法，其特征在于:優(yōu)選地，所述納米藥物的制備方法如下:用液相沉淀法制備粒徑在500nm以內(nèi)的藥物納米懸浮液，噴霧干燥得到藥物噴干粉。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的制備方法，其特征在于，優(yōu)選地，所述丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物的制備方法如下:將透明質(zhì)酸溶于水中得到濃度為4-6mg/mL的透明質(zhì)酸溶液，加入己二酸二酰肼，所述己二酸二酰肼與透明質(zhì)酸質(zhì)量比為1:10-15，溶解完全并用鹽酸調(diào)節(jié)pH到5-7 ;加入碳化二亞胺鹽酸鹽，所述碳化二亞胺鹽酸鹽與透明質(zhì)酸質(zhì)量比為1:1_5，維持pH在5-7直到它穩(wěn)定，在室溫下反應(yīng)8-15小時(shí)，用去離子水透析60-80小時(shí)，凍干，得到透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物；將透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物溶于羥乙基哌嗪乙硫磺酸緩沖液中，得到透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物濃度為4-6mg/mL的溶液A，將N-丙烯酰氧基琥珀酰亞胺溶于二甲基亞砜中，得到N-丙烯酰氧基琥珀酰亞胺濃度為100-150mg/mL的溶液B，然后將溶液B加入到溶液A中，在室溫下反應(yīng)8-15，用去離子水透析60-80小時(shí)，凍干，得到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的制備方法，其特征在于:優(yōu)選地，將納米藥物噴干粉溶于緩沖液中得到藥物溶液；將丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶于緩沖液，得到丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液，該溶液中丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物的重量百分濃度為3%-10% ;所述藥物噴干粉與丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物的質(zhì)量比為1:1-1.5 ;將藥物溶液和丙烯酸酯官能化透明質(zhì)酸衍生物溶液混合均勻并加入含有巰基的交聯(lián)劑，反應(yīng)混合液在37-50°C下反應(yīng)，得到負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠；優(yōu)選地，所述的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的交聯(lián)度為25%-100% ；優(yōu)選地，緩沖液是pH為8-9的碳酸氫鈉溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求4或7所述負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的制備方法，其特征在于:優(yōu)選地，所述含有巰基的交聯(lián)劑為雙巰基交聯(lián)劑； 更優(yōu)選地，所述雙巰基交聯(lián)劑選自以下物質(zhì)的一種:雙巰基聚乙二醇、1，4- 二硫代蘇糖醇或2，2- (1，2-乙二基雙氧代)雙乙硫醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求4或7所述負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的制備方法，其特征在于:優(yōu)選地，所述藥物為水難溶性生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的二類藥物，將此類藥物用液相沉淀法制成平均粒徑在500nm以內(nèi)的藥物納米顆粒；更優(yōu)選地，所述二類藥物選自下列物質(zhì)中的一種或多種:水飛薊賓、厄貝沙坦、伊曲康唑、伏立康唑、長(zhǎng)春西汀、比卡魯胺、格列本脲、頭孢呋辛酯、白藜蘆醇、阿奇霉素。
10.根據(jù)權(quán)利要求4或7所述負(fù)載納米藥物的丙烯酸酯化透明質(zhì)酸水凝膠的制備方法，其特征在于:優(yōu)選地，所述水飛薊賓的粒徑為20-100nm，厄貝沙坦的粒徑為30_90nm，伊曲康唑的粒徑為100-250nm，伏立康唑的粒徑為200_350nm，長(zhǎng)春西汀的粒徑為100_200nm，比卡魯胺的粒徑為300-500nm、格列本脲的粒徑為120_210nm，頭孢呋辛酯的粒徑為260-340nm,白藜蘆醇的粒徑為160_360nm，阿奇霉素的粒徑為170_300nm ;更優(yōu)選地，所述水飛薊賓的粒徑為30-70nm，厄貝沙坦的粒徑為30_70nm，伊曲康唑的粒徑為160_220nm，伏立康唑的粒徑為220-260nm，長(zhǎng)春西汀的粒徑為100_150nm，比卡魯胺的粒徑為300_410nm、格列本脲的粒徑為120-190nm，頭孢呋辛酯的粒徑為260_300nm，白藜蘆醇的粒徑為160-250nm,阿奇霉素的粒徑為170_220nm。
【文檔編號(hào)】A61K45/00GK104224688SQ201310231122
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2013年6月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月9日
【發(fā)明者】王潔欣, 張晶晶, 張建軍, 劉斯琪, 許利民, 陳建峰 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué)