一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的生脈注射制劑及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種安全性更高的生脈注射制劑及其制備方法。該生脈注射制劑主要由紅參提取物、麥冬提取物及五味子提取物和作為增溶劑的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯共溶于注射用水而制成的供注射用藥物。其中所使用的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.5g/100ml?，F(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)研究已經(jīng)證實(shí)本發(fā)明所使用的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯具有遠(yuǎn)優(yōu)于聚山梨酯80的安全性；而且，本發(fā)明安全性實(shí)驗(yàn)也表明采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑的生脈注射液安全性明顯優(yōu)于采用聚山梨酯80作為增溶劑的生脈注射液。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的生脈注射制劑及其制 備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體地涉及一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的生脈 注射制劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 生脈注射液標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)（WS3-B-2865-98,中藥成方制劑第十五 冊(cè))，是由紅參、麥冬和五味子藥材經(jīng)加工制成的滅菌水溶液。取紅參l〇〇g麥冬312g五 味子156g。以上三味，將紅參粉碎成細(xì)粒，用乙醇回流提取4?5次，每次2小時(shí)，用薄層 層上法控制提取終點(diǎn)，合并提取液，冷藏，濾過(guò)，濾液濃縮至稠膏狀，加入注射用水至400ml， 攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液供配液用；五味子用水蒸氣蒸餾法收集餾液150ml，冷藏，供配液用， 藥渣加水煎煮三次，每次40分鐘，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至稠膏狀，加入乙醇進(jìn)行兩次 醇沉，第一次使含醇量達(dá)80 %，第二次使含醇量達(dá)85 %，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇并濃縮 至稠膏狀，加入注射用水至200ml，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加適量活性碳煮沸30分鐘，稍冷， 過(guò)濾至澄明，供配液用；麥冬照五味子水液制備方法制成澄明的麥冬水溶液約200ml，供配 液用。將上述紅參水液、五味子蒸餾液、五味子水液和麥冬加水液混合均勻，濾過(guò)，濾液加注 射用水至l〇〇〇ml，調(diào)節(jié)藥液pH值至7. 5,濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。
[0003] 生脈注射液具有益氣養(yǎng)陰，復(fù)脈固脫的功效。臨床用于氣陰兩虧，脈虛欲脫的心 悸、氣短，四肢厥冷、汗出、脈欲絕及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克等具有上述證候者。 用法用量為：肌內(nèi)注射，一次2?4ml，一日1?2次；靜脈滴注，一次20?60ml，用5% 葡萄糖注射液250?500ml稀釋后使用，或遵醫(yī)囑。
[0004] 根據(jù)生脈注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制法獲得的紅參提取物、麥冬提取物及五味子提取 物，其主要成分包括人參皂甙、麥冬皂甙和五味子素等功效成分，因此使得生脈注射液在高 溫滅菌和長(zhǎng)期貯存過(guò)程中容易出現(xiàn)沉淀及溶液渾濁等問(wèn)題。目前的生脈注射液均使用聚山 梨酯80作為增溶劑，然而聚山梨酯80在高溫滅菌和長(zhǎng)期貯存過(guò)程中容易酸敗，導(dǎo)致雜質(zhì)含 量上升；且聚山梨酯80本身就具有較強(qiáng)的溶血性和致過(guò)敏性，會(huì)增加注射液的不良反應(yīng)的 發(fā)生幾率。并且添加了聚山梨酯80作為增溶劑的產(chǎn)品在長(zhǎng)期貯存的過(guò)程中仍然會(huì)出現(xiàn)少 量沉淀及溶液渾濁等問(wèn)題，從而增加了臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)。
[0005] 為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種生脈注射劑，該注射劑采用聚乙二醇-12-羥 基硬脂酸酯（也稱(chēng)為"聚乙二醇15輕硬脂酸酯"，polyoxyethylene-660-12-hydroxy stearate,商品名Solutol?HS15)做增溶劑。首先，現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)研究已經(jīng)證實(shí)其具有遠(yuǎn) 優(yōu)于聚山梨酯80的安全性；實(shí)驗(yàn)也證明妊娠家兔靜脈注射給予含有聚山梨酯80187. 5mg/ kg可導(dǎo)致明顯的母體毒性，而靜脈注射給予聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯215mg/kg卻無(wú)明 顯影響；而且，本發(fā)明安全性實(shí)驗(yàn)也表明采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑的生 脈注射液安全性明顯優(yōu)于采用聚山梨酯80作為增溶劑的生脈注射液。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)中生脈注射制劑存在的多種安全風(fēng)險(xiǎn)和制劑缺陷，提供 一種采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯（以下簡(jiǎn)稱(chēng)HS15)作為增溶劑的生脈注射制劑。
[0007] HS15是一種非離子型表面活性劑，具有良好的生物耐受性且應(yīng)用范圍廣，并被證 明是優(yōu)秀的增溶劑，本發(fā)明采用HS15作為增溶劑，具有以下一些優(yōu)勢(shì)： ?低組胺釋放--術(shù)前無(wú)需使用抗組胺劑和類(lèi)皮質(zhì)激素； ?低溶血作用； ?較高的人體使用安全性，現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)研究已經(jīng)證實(shí)其具有遠(yuǎn)優(yōu)于聚山梨酯80的 安全性； ?較高的生理耐受性； ?高增溶能力-使低容量高劑量的注射成為可能； ?低粘度，即使在高濃度時(shí)，30%濃度溶液亦可無(wú)痛給藥； ?已收載于德國(guó)藥典、英國(guó)藥典和歐洲藥典； 本發(fā)明中具體的HS15用量為0. 5g/100ml。
[0008] 上述生脈注射制劑中，紅參提取物、麥冬提取物及五味子提取物的用量為每100ml 溶液含相當(dāng)于紅參l〇g麥冬31. 2g五味子15. 6g的上述三味藥材經(jīng)提取與精制工藝制 備的紅參、麥冬及五味子提取物。
[0009] -種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的生脈注射制劑的制備方法，包括下述步驟： (1) 紅參l〇〇g，麥冬312g，五味子156g，聚乙二醇十二輕基硬脂酸酯5g，備用； (2) 以上三味藥材，將紅參切薄片或粉碎，用90%以上乙醇浸漬后加熱回流提取4?5 次，每次2小時(shí)，合并提取液，冷藏，濾過(guò)，回收乙醇至每lml含生藥0.3?0.4g，加適量活 性炭，攪拌，濾液調(diào)pH值至近中性，靜置，濾液濃縮至稠膏狀，加入注射用水至200ml，攪勻， 冷藏，濾過(guò)，加適量活性炭煮沸，濾過(guò)，濾液供配液用； (3) 五味子，必要時(shí)粉碎，用水蒸氣蒸餾法收集餾液150ml，冷藏，供配液用，藥渣再加 水煎煮兩次，每次40分鐘，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮至稠膏狀，加入乙醇進(jìn)行兩次醇沉， 第一次使含醇量達(dá)80 %，第二次使含醇量達(dá)85 %，調(diào)pH值至近中性，冷藏，濾過(guò)，回收乙醇 并濃縮至稠膏狀，加入注射用水至150ml，攪勻，冷藏，濾過(guò)，加適量活性炭煮沸30分鐘，稍 冷，過(guò)濾至澄明，供配液用； (4) 麥冬照五味子水液制備方法制成澄明的麥冬水溶液200ml，供配液用； (5) 將上述紅參水液、五味子蒸餾液、五味子水液、麥冬水液(混合，加熱，靜置，濾過(guò))， 加入處方量的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，混合均勻，濾過(guò)，濾液加注射用水至l〇〇〇ml，調(diào) 節(jié)藥液pH值至7. 5,濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。
[0010] 本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明，采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑制成的生 脈注射制劑安全性均優(yōu)于采用聚山梨酯80制成的生脈注射制劑。
[0011] 綜上所述，本發(fā)明的有益效果為：提供了一種安全性更高的增溶劑(聚乙二醇十二 羥基硬脂酸酯）用來(lái)替換現(xiàn)行市售生脈注射液中存在安全隱患和影響產(chǎn)品質(zhì)量的增溶劑聚 山梨酯80,可以預(yù)見(jiàn)將能避免由于聚山梨酯80引起的眾多臨床用藥不良反應(yīng)，從而大大提 高生脈注射制劑臨床用藥的安全性。

【具體實(shí)施方式】
[0012] 實(shí)施例 1 (HS15 用量為 0· 5g/100ml) 紅參 100g 麥冬 312g 五味子 156g HS15 5g 以上三味藥材，將紅參切薄片或粉碎，用90%以上乙醇浸漬后加熱回流提取4?5次， 每次2小時(shí)，合并提取液，冷藏，濾過(guò)，回收乙醇至每lml含生藥0. 3?0. 4g，加適量活性 炭，攪拌，濾液調(diào)pH值至近中性，靜置，濾液濃縮至稠膏狀，加入注射用水至200ml，攪勻， 冷藏，濾過(guò)，加適量活性炭煮沸，濾過(guò)，濾液供配液用；五味子，必要時(shí)粉碎，用水蒸氣蒸餾法 收集餾液150ml，冷藏，供配液用，藥渣再加水煎煮兩次，每次40分鐘，合并煎煮液，濾過(guò)， 濾液濃縮至稠膏狀，加入乙醇進(jìn)行兩次醇沉，第一次使含醇量達(dá)80%，第二次使含醇量達(dá) 85 %，調(diào)pH值至近中性，冷藏，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加入注射用水至150ml，攪 勻，冷藏，濾過(guò)，加適量活性炭煮沸30分鐘，稍冷，過(guò)濾至澄明，供配液用；麥冬照五味子水 液制備方法制成澄明的麥冬水溶液200ml，供配液用；將上述紅參水液、五味子蒸餾液、五 味子水液、麥冬水液(混合，加熱，靜置，濾過(guò))，加入處方量的HS15,混合均勻，濾過(guò)，濾液加 注射用水至l〇〇〇ml，調(diào)節(jié)藥液pH值至7. 5,混勻，濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。
[0013] 對(duì)照例1 (聚山梨酯80用量為0. 5g/100ml)(根據(jù)現(xiàn)行的生脈注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)處 方和制備工藝制備） 紅參 100g 麥冬 312g 五味子 156g 聚山梨酯80 5g 以上三味藥材，將紅參切薄片或粉碎，用90%以上乙醇浸漬后加熱回流提取4?5次， 每次2小時(shí)，合并提取液，冷藏，濾過(guò)，回收乙醇至每lml含生藥0. 3?0. 4g，加適量活性 炭，攪拌，濾液調(diào)pH值至近中性，靜置，濾液濃縮至稠膏狀，加入注射用水至200ml，攪勻， 冷藏，濾過(guò)，加適量活性炭煮沸，濾過(guò)，濾液供配液用；五味子，必要時(shí)粉碎，用水蒸氣蒸餾法 收集餾液150ml，冷藏，供配液用，藥渣再加水煎煮兩次，每次40分鐘，合并煎煮液，濾過(guò)， 濾液濃縮至稠膏狀，加入乙醇進(jìn)行兩次醇沉，第一次使含醇量達(dá)80 %，第二次使含醇量達(dá) 85 %，調(diào)pH值至近中性，冷藏，濾過(guò)，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加入注射用水至150ml，攪 勻，冷藏，濾過(guò)，加適量活性炭煮沸30分鐘，稍冷，過(guò)濾至澄明，供配液用；麥冬照五味子水 液制備方法制成澄明的麥冬水溶液200ml，供配液用；將上述紅參水液、五味子蒸餾液、五 味子水液、麥冬水液(混合，加熱，靜置，濾過(guò))，加入處方量的聚山梨酯80,混合均勻，濾過(guò)， 濾液加注射用水至l〇〇〇ml，調(diào)節(jié)藥液pH值至7. 5,混勻，濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。
[0014] 實(shí)施例1和對(duì)照例1安全性對(duì)比 安全性判定依據(jù)：根據(jù)本發(fā)明不同處方產(chǎn)品（實(shí)施例1和對(duì)照例1)產(chǎn)生免疫反應(yīng)的差 異和程度以及不同處方產(chǎn)品對(duì)動(dòng)物產(chǎn)生溶血性的差異和程度來(lái)比較其安全性。
[0015] 結(jié)果：實(shí)施例1產(chǎn)生的免疫反應(yīng)和溶血反應(yīng)均低于對(duì)照例1。
[0016] 結(jié)論：本發(fā)明生脈注射制劑(采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑）的安全
【權(quán)利要求】
1. 一種生脈注射制劑，其特征在于主要包含紅參提取物、麥冬提取物及五味子提取物、 增溶劑聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和注射用水，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為 0·5g/100ml。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生脈注射制劑，其特征在于，包括下述步驟： (1) 紅參l〇〇g，麥冬312g，五味子156g，聚乙二醇十二輕基硬脂酸酯5g，備用； (2) 以上三味藥材，將紅參切薄片或粉碎，用90%以上乙醇浸漬后加熱回流提取4?5 次，每次2小時(shí)，合并提取液，冷藏，濾過(guò)，回收乙醇至每7?/含生藥0.3?0.4g，加適量活 性炭，攪拌，濾液調(diào)pH值至近中性，靜置，濾液濃縮至稠膏狀，加入注射用水至200ml，攪勻， 冷藏，濾過(guò)，加適量活性炭煮沸，濾過(guò)，濾液供配液用； (3) 五味子，必要時(shí)粉碎，用水蒸氣蒸餾法收集餾液150ml，冷藏，供配液用，藥渣再加 水煎煮兩次，每次40分鐘，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮至稠膏狀，加入乙醇進(jìn)行兩次醇沉， 第一次使含醇量達(dá)80%，第二次使含醇量達(dá)85%，調(diào)pH值至近中性，冷藏，濾過(guò)，回收乙醇 并濃縮至稠膏狀，加入注射用水至150ml，攪勻，冷藏，濾過(guò)，加適量活性炭煮沸30分鐘，稍 冷，過(guò)濾至澄明，供配液用； (4) 麥冬照五味子水液制備方法制成澄明的麥冬水溶液200ml，供配液用； (5) 將上述紅參水液、五味子蒸餾液、五味子水液、麥冬水液(混合，加熱，靜置，濾過(guò))， 加入處方量的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，混合均勻，濾過(guò)，濾液加注射用水至l〇〇〇ml，調(diào) 節(jié)藥液pH值至7. 5,混勻，濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生脈注射制劑在制備治療氣陰兩虧，脈虛欲脫的心悸、氣短， 四肢厥冷、汗出、脈欲絕及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克等的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K9/08GK104116907SQ201310149787
【公開(kāi)日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2013年4月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月26日
【發(fā)明者】張 浩, 金紅娣, 張熠 申請(qǐng)人:成都力思特制藥股份有限公司