專利名稱：3α-羥基-2β-胺基-5α-雄甾-17-酮化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3a-羥基-2p-胺基-5a-雄甾-17-酮化合物的合成方法，屬于有機合成的技術(shù) 領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
3a-羥基-2p-胺基-5a-雄甾是一個特別重要的家族，它包括大量的天然和合成的生物活 性物質(zhì)。胺基甾體藥物在臨床許多領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用。
白血病的發(fā)生發(fā)展與細胞增殖和分化之間的平衡失調(diào)有關(guān)，表現(xiàn)為增殖失控而分化 受阻。傳統(tǒng)的白血病治療著眼于殺傷細胞進而抑制增殖，這種療法通常在殺傷腫瘤細胞 的同時對正常的造血細胞產(chǎn)生抑制。而用藥物誘導(dǎo)腫瘤細胞分化是治療白血病的新途徑。 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，甾體類化合物對正常細胞的生長代謝以及腫瘤細胞的增殖、分化起重 要的調(diào)節(jié)作用。特別地，最近研究發(fā)現(xiàn)， 一系列含2(3-哌嗪結(jié)構(gòu)的胺基甾體類化合物能有 效地抑制白血病細胞系WEHI-3B和HL-60的增殖，并誘導(dǎo)其向單核巨噬細胞分化((a)He, Q.; Na, X.丄e^醒.a i ,臟/z, 2001, 25(6), 455-461. (6) Roy, J.; DeRoy, P.; Poirier, D. ■/owrwa/ o/Com6/wa/i 7'a/ C7je附&^y, 2007， 9(3)， 347-358.)。
含2(3-嗎啉結(jié)構(gòu)的胺基甾體被證明擁有麻醉活性，由于具有良好的水溶性，它們中的 一些化合物被認為是有前途的水溶性靜脈注射麻醉劑((fl) Sneyd， J. R.; Wright, P. M. C. 5n'to/z JowtwZ 1997， 79(4), 427-432. (&) Anderson, A.; Boyd, A. C. Jowma/ o/
MWd"a/ C/j簡勿，1997, 40(11), 1668-1681)。
甾體骨架具有良好的剛性結(jié)構(gòu)，在不同位點引入胺基結(jié)構(gòu)，為研究甾類系列神經(jīng)肌 肉阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系提供了很好的方法。在過去的四十多年中，這些研究在制造高活性 和高選擇性藥物上獲得了巨大的成功，先后有多個胺基甾類肌松藥物上市。這些藥物都 具有兩個類似乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)單元 一個分布在A-環(huán)，胺基在2(3-位；另一個分布在D-環(huán)，胺基在16(3-位((")W. R. Buckett， C. L. Hewett and D. S. Savage, Med C/ze附"1973,16, 1116; (6) Z. Tuba, S. Maho and E. S. Vizi, O/zr Med O em.， 2002, 9, 1507; (c) C. Lee, 戶/wr附aco/. 7T era; eW.， 2003， 98, 143;(力L. Gyermek, Med 2005, 25, 610; 0) D. P.Zlotos, Mfm'-i ev. MM. C&w., 2005, 5, 595.)。但是A-環(huán)的乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)在生理活性上非 常特殊，除與D-環(huán)共同構(gòu)成神經(jīng)肌肉阻斷作用的藥效團外，該結(jié)構(gòu)還具有毒蕈堿樣(M 樣)活性，從而產(chǎn)生M樣受體亞型結(jié)構(gòu)相關(guān)的抑制效應(yīng)，主要表現(xiàn)為支氣管痙攣、組胺 釋放及心血管系統(tǒng)的副作用。而正是支氣管痙攣的副作用導(dǎo)致了新藥瑞庫溴銨在上市不 久后的退市。該事件對該類藥物的新藥研發(fā)具有深刻的啟發(fā)意義，A-環(huán)的乙酰膽堿樣結(jié) 構(gòu)所產(chǎn)生的不良反應(yīng)需要給予足夠的關(guān)注和考慮。A-環(huán)特殊的生理活性促使藥物科學(xué)家 們還在不斷的合成和測試大量具有不同A-環(huán)鄰-胺基結(jié)構(gòu)的新化合物。
3a-羥基-2P-胺基-5a-雄甾化合物是上述三類活性物質(zhì)的重要中間體，其合成可以歸屬 于鄰位卩-胺基醇的合成范疇。而環(huán)氧化物直接胺解的方法廣泛應(yīng)用于p-胺基醇的合成， 因而它是非常有價值的合成策略。光學(xué)純形式的環(huán)氧化物一般通過相應(yīng)的烯合成，而在 合適的條件下，環(huán)氧化物與不同的親核試劑反應(yīng)可以獲得高度區(qū)域選擇性和反向立體特 異性的開環(huán)產(chǎn)物。
甾體P-胺基醇的合成比簡單結(jié)構(gòu)的(3-胺基醇的合成更難實現(xiàn)。盡管有關(guān)甾體環(huán)氧化 合物胺解的研究連續(xù)不斷地被報道出來，但都沒能克服產(chǎn)率低、反應(yīng)時間長、對芳香胺 反應(yīng)性低、毒性試劑、高壓、濕度/空氣敏感、或使用價格昂貴的催化劑等缺點。
經(jīng)典的甾體環(huán)氧化合物胺解方法是使用大量過量(通常是環(huán)氧化物10倍摩爾當量 以上)的胺，少量水作為催化劑，長時間加熱，反應(yīng)時間通常在3天以上，而它們報道 的產(chǎn)率一般都比較低((a) C. L. Hewett and D. S. Savage,C/zem. C， 1968, 9, 1134; (6) W. R. Buckett and C. L. Hewett， / Afed C/zew., 1973, 16, 1116; (c) Q. He and Y. H. Xu， i^arawco/. 1992,27, 101.)。使用經(jīng)典方法時，由于低活性胺(比如芳香胺)的反應(yīng) 效果更差，所以Horvath等(A. Horvath, R. Skoda-Foldes, S. Maho， Z. Berente and L. Kollar, 2006, 71, 706-711.)在引入芳胺時作了改進，他們使用離子液體l-丁基-3-甲基咪 唑硼酸鹽作為溶劑和催化劑，結(jié)果顯示該離子液體在一定程度上可以提高反應(yīng)速率和反 應(yīng)選擇性，但大部分胺的反應(yīng)產(chǎn)率仍在70%以下，同時反應(yīng)需要在無水環(huán)境、氣體保護 的條件下實施。最近Thibeault等(D. Thibeault and D. Poirier, S少"/e", 2003， 8,1192.)在甲 苯中使用稀土金屬催化劑三氟甲磺酸釓(Gd(OTf)3)催化2,3a-環(huán)氧甾體與脂肪胺的開環(huán) 反應(yīng)取得了較好的效果，但是卻要求密閉的反應(yīng)環(huán)境、高溫條件(150-180°C)、嚴格的 無水條件和耐高壓裝置，這些缺點給該法的應(yīng)用帶來了許多不利因素。
因此，尋找一種產(chǎn)率高、普遍適用、條件溫和的合成方法，通過2,3a-環(huán)氧化物的胺
4解反應(yīng)制備3a-羥基-2P-胺基-5ct-雄甾化合物具有緊迫的現(xiàn)實意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是提供一種簡便、高效、條件溫和的合成30[-羥基-2^-胺基-5^ 雄甾-17-酮化合物的方法。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是3a-羥基-2(3-胺基-5a-雄甾-17-酮化合物的合成方法，其特 征在于將2，3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮和結(jié)構(gòu)式為HNR^的胺混合，加入到路易斯酸的水 溶液中，將反應(yīng)液加熱至60。C 100。C下攪拌，反應(yīng)4 36小時；減壓濃縮，得到固體 混合物，加水后，用二氯甲烷萃取，干燥，純化得到產(chǎn)物3a-羥基-2p-胺基-5a-雄甾17-酮；其中R'，I^分別為氫、垸基或芳香基；3a-羥基-2(3-胺基-5a-雄甾-17-酮化合物，其結(jié) 構(gòu)式為
式中的R、W分別為氫、垸基或芳香基。
上述胺和3a-羥基-2p-胺基-5(x-雄甾-17-酮化合物中的一NR^為吡咯垸基、哌啶基、 嗎啉基、N-甲基哌嗪基、芐胺基、對甲氧基芐胺基、N-甲基芐胺基、苯胺基、對甲基苯 胺基、對甲氧基苯胺基、對硝基苯胺基、對羥基苯胺基、間羥基苯胺基、鄰羥基苯胺基、 N-甲基苯胺基或咪唑基。
上述路易斯酸為A1C13、 TiCl4、 SnCU、 Cu(N03)2、 ZnCl2或Zn(C104)2。
上述2，3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮與路易斯酸的用量摩爾比為1: 0.5 5; 2，301-環(huán)氧-501-雄甾-17-酮與胺的用量摩爾比為1: 1 10。
上述路易斯酸的水溶液的濃度為0.5 5.0 mol/L。
本發(fā)明水溶性路易斯酸如A1C13、 TiCl4、 SnCl4、 Cu(N03)2、 ZnCb催化效果較好。其 中，從反應(yīng)時間、產(chǎn)率及環(huán)境保護等方面考慮，ZnCb作為催化劑更為理想。
上述2,3a-環(huán)氧化物的胺解反應(yīng)，需要質(zhì)子性溶劑的水作為反應(yīng)媒介。疏水性、氫鍵 作用和極性可能是水作為反應(yīng)媒介影響反應(yīng)性的主要因素。路易斯酸在水中能夠產(chǎn)生高 濃度的水合離子，它對于環(huán)氧化物和親核試劑都有較大的親和力。因此，水溶性路易斯 酸的催化作用在依賴于水的同時保持催化的活性。盡管一個或多個反應(yīng)物，包括產(chǎn)物看 上去不易溶于水，但在熱水中反應(yīng)時仍然比較順利地產(chǎn)生單一的產(chǎn)物。這一現(xiàn)象也許可以這樣解釋，當水溶性不好時，有機分子的自由能會變的大很多，從而增加了反應(yīng)的反 應(yīng)性，彌補了反應(yīng)物低濃度狀態(tài)對反應(yīng)的不利因素。
隨著環(huán)境問題的日益嚴峻， 一個廉價、易除去和無毒的催化劑將符合"triple bottom
line"綠色化學(xué)的哲學(xué)要求。因此ZnCl2/H20是一個重要的環(huán)境友好型催化體系。
對于具有廣泛活性的鄰-胺基甾體化合物的合成來說，本發(fā)明克服了以前報道方法具 有的產(chǎn)率低、反應(yīng)時間長、對芳香胺反應(yīng)性低、毒性試劑、高壓、濕度/空氣敏感、或需 要使用價格昂貴的催化劑等缺點。本方法操作方便、產(chǎn)率高、反應(yīng)時間短，條件溫和， 對伯胺和仲胺作為親核試劑都有普遍的適用性，對脂肪胺、芳胺和唑作為親核試劑都有 普遍的適用性。
具體實施例方式
以下結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案和應(yīng)用作進一步說明: 本發(fā)明反應(yīng)式如下
化合物2按專利申請?zhí)?00710052447.3 (公開號CN101058598)的專利申請中 公開的方法合成；化合物3按文獻類似方法合成(E. J. T. da Silva, F. M. Roleira,泣eroMs, 2002, 67,311.)。
本發(fā)明提供了在路易斯酸/水催化體系下通過2,3a-環(huán)氧化物(化合物3)的胺解反應(yīng) 制備3a-羥基-2J3-胺基-5a-雄甾化合物(化合物4)的合成方法。室溫下，將2,301-環(huán)氧-501-雄甾-17-酮和胺混合，加入到路易斯酸的水溶液中，將反應(yīng)液加熱至60。C 100。C下攪 拌，反應(yīng)4 36小時。減壓濃縮，得到固體混合物。加入水，然后用二氯甲烷萃取。合
6并有機相，用無水硫酸鈉干燥。如果是液體胺，則減壓濃縮二氯甲烷即得到產(chǎn)物3a-羥基 -20-胺基-501-雄甾17-酮。當胺為固體時，需要通過硅膠快速柱層析(PE-EtOAc-Et3N或 CH2Cl2-MeOH-Et3N)進一步純化。
實施例l: 2,3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(化合物3)的合成
將5a-雄甾-2-烯-17-酮(化合物2，0.68g,2.5mmo1)溶于二氯甲垸(10mL)，然后加 入30%的過氧化氫(0.5 mL， 4.4 mmol)，以及90%的甲酸(0.5 mL, 11.8 mmol)，常溫下反應(yīng) 6小時。加入甲醇(lOOmL)稀釋，并用10%的氫氧化鈉堿化，再加入10%的鹽酸中和。 二氯甲烷萃取，有機相用10%的碳酸氫鈉溶液、水分別洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃 縮得到2,3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(化合物3， 0.75 g， 96%)。 Mp 126 127 。C; IR (KBr) a: 2976, 1737, 1260, 811 cm4;力-NMR (300 MHz, CDC13) S: 0.72 (3H， s, H-19), 0.83 (3H, s, H-18), 3.14 (2H， m， H-2 and 3)。
實施例2: 301-羥基-2|3- (l-吡咯烷基)-501-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2,3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和吡咯烷(60 mmol)混合，加入 Zn(C104)2 (8 mmol)的水(10 mL)溶液，將反應(yīng)液加熱至80°C下攪拌反應(yīng)24小時， 減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3)萃取。合并 有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，即得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率92%。 ！HNMR(400 MHz, CDC13): S = 0.85 (3H, s, H-19), 1.08 (3H, s, H-18), 2.35 (1H， m， H-2), 2.53 (4H, m, CH2-N), 4.05 (1H, m, H-3). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 12.03, 12.88, 19.30, 20.80, 22.46, 26.72, 29.88, 30.64, 31.44， 33.61, 34.01, 34.90， 35.53， 38.34, 46.91， 50.56， 50.76, 54.33, 65.26, 66.88, 220.68. MS: w/z = 360 [M + H+].
實施例3: 301-羥基-23- (l-哌啶基)-501-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2，3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和哌啶(70 mmol)混合，加入Zn(C104)2 (20mmol)的水(10mL)溶液，將反應(yīng)液加熱至90°C下攪拌。24小時后停止反應(yīng)(停 止加熱和攪拌)，減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲垸(10mL X3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，即得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率 90 %。 'HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.86 (3H， s, H-19), 0.89 (3H， s， H-18), 2.34-2.59 (5H, m, CH2-N and H陽2), 3.79 (1H, m, H-3). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 13.14, 16.83, 19.89,21.01, 24.16， 26.05, 27.45, 29.73， 30.94, 31.82, 34.17， 34.37, 35.05， 35.12, 37.57， 47.21， 48.73, 50.60， 55.53, 62.61, 64.33, 220.56. MS: w/z = 374 [M + H+],
實施例4: 301-羥基-20- (4-嗎啉基)-501-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2，3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和嗎啉(40mmo1)混合，加入ZnCl2 (20mmo1)的水(10mL)溶液，將反應(yīng)液加熱至100°C下攪拌。24小時后停止反應(yīng)， 減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3)萃取。合并 有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，即得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率96%。 1HNMR(400 MHz, CDC13): S = 0.87 (3H, s, H-19), 0.91 (3H, s， H-18), 2.42-2.65 (4H， m, CH2-N), 2.56 (1H， dd， /= 8.6 and 16.3 Hz， H-2), 3.69 (4H， m, CH2-0), 3.90 (1H, m, H陽3). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 13.79， 16.30, 20.49， 21.67, 27.卯,30.46, 31.58， 32.53， 34.06, 34.89, 35.76， 35.92， 38.57, 47.82, 49.19, 51.30， 55.84, 63.77， 65.03， 67.34, 211.13. MS: m/z = 376 [M + H+].
實施例5: 301-羥基-2|3- (4-甲基-l-哌嗪基)-501-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2,3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和N-甲基哌嗪(60mmo1)混合， 加入ZnCl2 (25mmo1)的水UOmL)溶液，將反應(yīng)液加熱至90°C下攪拌。24小時后停 止反應(yīng)，減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲垸(IO mLX3) 萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，即得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率91%。 'HNMR (400 MHz, CDC13): 5 = 0.82 (3H, s, H-19), 0.84 (3H， s, H-18), 2.26 (3H， s, CH3-N), 2.40-2.67 (9H， m, CH2-N and H-2), 3.85 (1H, m， H-3). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 12.10, 15.18, 18.79, 19.99, 26.33, 28.75, 29.91, 30.92, 32.72, 33.28, 34.09, 34.15， 36.76, 44.25, 46.15， 49.60， 53.91, 54.32， 62.00, 62.72, 219.45. MS: ot/z = 389 [M + H+].
實施例6: 3a-羥基-2(3-[(苯甲基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2,3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和芐胺(50mmol)混合，加入A1C13 GOmmol)的水UOmL)溶液，將反應(yīng)液加熱至100°C下攪拌。24小時后停止反應(yīng)， 減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3)萃取。合并 有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，即得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率93 %。 iHNMR(400 MHz, CDC13): S = 0.84 (3H， s， H-19), 1.03 (3H, s, H-18)， 2.83 (1H, s, H-2), 3.71-3.85 (2H, m, CH2-N)， 3.82 (1H, s， H-3)， 7.23-7.31 (5H, m， H-aromatic). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S =13.08, 14.10， 18.56, 20.04, 26.18, 29.06, 29.91, 30.80, 32.96, 34,14, 34.54, 37.32, 37.61， 46.18, 49.73, 50.74, 53.76， 57.60, 67.60, 125.24, 126.27, 126.71， 138.97, 219.77. MS:附/z = 396 [M + H+].
實施例7: 3a-羥基-2(3-[[ (4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2，3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和對甲氧基節(jié)胺GOmmol)混合， 加入TiCU (20mmo1)的水(10mL)溶液，將反應(yīng)液加熱至95°C下攪拌。24小時后停 止反應(yīng)，減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，所得混合物通過硅膠快速柱 層析純化即到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率86 %。 'HNMR (400 MHz， CDC13): S = 0.84 (3H, s, H-19)， 1.02 (3H, s， H-18), 2.81 (1H, m, H-2), 3.65-3.81 (6H， m, CH2-N, H-OCH3 and H陽3), 6.84 and 7.22 (4H, m, H-aromatic). 13C NMR (100 MHz， CDC13): S = 13.84, 14.75, 20.23, 21.71, 27.87, 30.72， 31.57, 32.51， 34.59, 35.81， 36.17, 38.80, 39.24， 47.85, 51.36, 51.69, 55.23, 55.40, 59.10,
69.09, 113.75， 129.16, 132.57, 158.55, 221.55. MS:附/z = 426 [M + H+].
實施例8: 3a-羥基-2卩-[甲基(苯甲基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2,3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和N-甲基芐胺GOmmol)混合， 加入ZnCl2 (lOmmol)的水(10mL)溶液，將反應(yīng)液加熱至90°C下攪拌。24小時后停 止反應(yīng)，減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，所得混合物通過硅膠快速柱 層析純化即到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率92 %。 !HNMR (400 MHz， CDC13): S = 0.87 (3H, s, H-19), 0.90 (3H, s， H-18)， 2.13 (3H, s, CH3-N), 2.82 (1H, m, H-2), 3.49 and 3.65 (2H, m， CH2-N), 3.91 (1H, m, H-3), 7.30 (5H, m， H-aromatic). 13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 = 13.86, 17.36,20.64, 21.73, 28.16, 30.42, 31.65, 32.27, 34.76, 35.07, 35.81， 35.84， 38.47, 47.92, 51.28， 56.24, 58.27, 63.69, 64.24， 127.08, 128.38, 128.67， 139.30, 221.31. MS:附/z = 410 [M + H+].
實施例9: 301-羥基-20-(苯胺基)-5(1-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2,3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和苯胺(70 mmol)混合，加入Cu(N03)2 (lOmmol)的水(10mL)溶液，將反應(yīng)液加熱至80°C下攪拌。6小時后停止反應(yīng)，減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲垸(10mLX3)萃取。合并有 機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，即到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率90 %。 iHNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.82 (3H, s, H-19), 1.02 (3H, s, H-18), 3.57 (1H， brs, H-2), 4.00 (1H, brs, H陽3)， 6.58, 6.68 and 7.16 (5H， m， H-aromatic), 13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 = 13.88, 15.06， 20.17: 21.71, 27.80, 30.66, 31.53, 32.13, 34.60， 35.81, 36.12, 38.29, 38.82, 47.85, 51.30, 54.35, 55.40, 68.26, 112.81， 117.40, 129.38, 147.14， 221.28. MS: w/z = 382 [M + H+].
實施例10: 3a-羥基-2p-[ (4-甲基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2，3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和對甲基苯胺(40 mmol)混合， 加入ZnCl2 (20mmo1)的水(10mL)溶液，將反應(yīng)液加熱至85°C下攪拌。6小時后停 止反應(yīng)，減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲垸(IO mLX3) 萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，所得混合物通過硅膠快速柱 層析純化即到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率89 %。 'HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.85 (3H, s， H-19), 1.01 (3H, s， H-18), 2.23 (3H, s, CH3-4')， 3.53 (1H, brs, H-2)， 3.98 (1H, brs, H-3)， 6.50 (2H, = 8.3 Hz, H-2' and 6'), 6.97 (2H, d, /= 8.3 Hz, H-3' and 5'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 13.88， 15.09, 20.18， 20.34, 21.72， 27.81, 30.66, 31.54, 32.13, 34.61, 35.81， 36.12, 38.38, 38.85，
47.85, 51.30, 54.70, 55.42, 68.35, 113.02, 126.63, 129.86, 144.88， 221.26. MS: = 396 [M + H+].
實施例ll: 3a-羥基-2p-[ (4-甲氧基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2,3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和對甲氧基苯胺(40rnmo1)混合， 加入SnCU (25mmo1)的水(10mL)溶液，將反應(yīng)液加熱至100°C下攪拌。6小時后停 止反應(yīng)，減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，所得混合物通過硅膠快速柱 層析純化即到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率85 。/。？HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.85 (3H, s, H-19), 1.01 (3H, s, H隱18)， 3.49 (1H， brs, H-2), 3.74 (3H, s， H-OCH3), 3.97 (1H, m, H-3), 6.55 (2H, d, / = 8.8 Hz， H-2' and 6'), 6.77 (2H， d, /= 8.8 Hz, H-3' and 5'). 13C NMR (100 MHz， CDC13): S = 13.42, 14.66, 19.73, 21.26, 27.36, 30.21, 31.08, 31.74, 34.16, 35.35, 35.68, 38.06， 38.42, 47.39,
50.86, 54.91,54.97， 55.38, 68.00, 113.83, 114.58， 140.95, 151.68, 220.76. MS: m/z = 412 [M + H+〗.
10實施例12: 3ct-羥基-2(3-[ (4-硝基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2，3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和對硝基苯胺(60 mmol)混合， 加入ZnCl2 (40mmo1)的水(10mL)溶液，將反應(yīng)液加熱至80°C下攪袢。6小時后停 止反應(yīng)，減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，所得混合物通過硅膠快速柱 層析純化即到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率90 %。 'HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.86 (3H, s， H-19)， 1.01 (3H, s, H-18), 3.70 (1H， brs， H-2), 4.00 (1H, m, H-3), 6.52 (2H, 9,2 Hz, H-2' and 6'),
8.07 (2H， d, /= 9.2 Hz， H-3' and 5'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 11.39， 12.57， 17,68, 19.21, 25.20, 28.08, 28.99, 29.60, 32.05, 33.31, 33.58, 34.90, 36.06, 45.34, 48.74, 51.40, 52.74, 65.17, 108.75, 124.05, 135.54, 149.64,218.76. MS:w/z = 427 [M + H+〗.
實施例13: 3a-羥基-2p-[ (4-羥基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2,3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和對氨基苯酚(50 mmol)混合， 加入ZnCl2 (15mmo1)的水(10mL)溶液，將反應(yīng)液加熱至70°C下攪拌。6小時后停 止反應(yīng)，減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，所得混合物通過硅膠快速柱 層析純化即到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率85 %。 iHNMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 0.74 (3H， s, H-19), 0.90 (3H, s, H-18), 3.70 (1H, s, H-2), 4.63 (1H, m， H陽3), 6.41-6.54 (4H, m, H-aromatic)， 8.36 (1H， s, 0H-4'). 13C畫R (100 MHz， DMSO-d6): S = 13.43, 13.94, 19.72, 21.29， 27.64， 30.50, 31.28， 31.62， 33.94， 35.23， 35.51, 35.96， 38.42， 47.09, 50.52， 54.36， 54.95， 67.19， 113.62, 115.57,140.74， 147.98,219.79. MS: w/z = 398 [M + H+].
實施例14: 3a-羥基-2l3-[ (3-羥基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2,3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和間氨基苯酚(40 mmol)混合， 加入ZnCl2 (20mmo1)的水(10mL)溶液，將反應(yīng)液加熱至60°C下攪拌。6小時后停 止反應(yīng)，減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，所得混合物通過硅膠快速柱 層析純化即到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率88 %。 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): S = 0.73 (3H, s, H-19), 0.87 (3H， s, H-18), 3.72 (1H, s, H-2), 4.69 (1H, s, H-3), 5.97 and 6.81 (4H, m, H-aromatic),
118.85 (1H, s, 0H-3'). "C畫R (100 MHz, DMSO-d6): S = 13.42, 13.92, 19.76, 21.28, 27.66, 30.49, 31.26, 31.63, 33.91， 35.23, 35.49, 38.36, 47.08, 50.52, 53.36， 54.90, 67.40, 99.03， 102.79， 103.85， 129.32， 149.03， 158.08, 219.79. MS: w/z = 398 [M + H+].
實施例15: 3a-羥基-2l3-[ (2-羥基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2，3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和鄰氨基苯酚(60 mmol)混合， 加入ZnCl2 (lOmmol)的水U0mL)溶液，將反應(yīng)液加熱至65°C下攪拌。6小時后停 止反應(yīng)，減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，所得混合物通過硅膠快速柱 層析純化即到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率87 %。 'HNMR (400 MHz， CDC13): S = 0.85 (3H, s, H-19), 1.05 (3H, s， H誦18)， 3.55 (1H, s， H-2)， 4.02 (1H, s， H-3)， 6.57-6.84 (4H， m， H-aromatic). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 13.87, 14.88, 20.16, 21.73, 27.79, 30.65, 31.49, 32.11, 34.58, 35.90， 36.03, 38.56, 38.94, 47.96， 51.27, 54.45, 55.35, 68.41, 111.53， 114.23, 117.26, 121.67, 136.53, 143.82, 222.12. MS:附/z = 398 [M + H+].
實施例16: 30[-羥基-2(3-(甲基苯基胺基)-501-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2，3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和N-甲基苯胺(80mmo1)混合， 加入ZnCl2 (40mmo1)的水(10mL)溶液，將反應(yīng)液加熱至100°C下攪拌。12小時后 停止反應(yīng)，減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3) 萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，即到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率94%。 iHNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.85 (3H, s, H-19), 0.91 (3H, s, H-18), 2.74 (3H, s, CH3-N)， 3.91 (1H, dd, /= 10.2 and 19.0 Hz， H-2), 4.10 (1H， m, H-3), 6.80, 6.91 and 7.24 (5H, m， H-aromatic), 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 12.47, 16.15, 19.23, 20.35, 26.78, 29.01, 29.42， 30.17, 33.70, 33.76, 34.44， 34.56， 34.92, 37.53, 46.51, 49.87， 54.57, 59.84, 63.80, 113.74, 117.03, 127.81, 149.90,219.72. MS: m/z = 396 [M + H+].
實施例17: 301-羥基-2卩-(1H-咪唑-l-基)-501-雄甾-17-酮的合成
室溫下，將2,3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和咪唑GOmmol)混合，加入ZnCl2 (lOmmol)的水(10mL)溶液，將反應(yīng)液加熱至85°C下攪拌。8小時后停止反應(yīng)，減壓濃縮，得到固體混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3)萃取。合并有 機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機相，所得混合物通過硅膠快速柱層析純化即到 目標產(chǎn)物，產(chǎn)率96 %。'畫MR (400 MHz, CDC13): 5 = 0.70 (3H, s, H-19), 0.84 (3H, s， H-18), 4.17 (1H, m, H-2)， 4.31 (1H， m, H-3), 6.96 (2H, s, H-4' and 5'), 7.44 (1H， s, H-2'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 = 13.82， 14.89， 20.46， 21.68, 27.72, 30.41, 31.48, 34.39， 34.70， 35.77, 35.95, 39.05， 41.92， 47.81, 51.24, 55.18, 58.67, 67.22, 117.38， 128.85, 136.05， 221.12. MS: w/z = 357 [M + H+].
權(quán)利要求
1. 權(quán)利要求1所述3α-羥基-2β-胺基-5α-雄甾-17-酮化合物的合成方法，其特征在于將2，3α-環(huán)氧-5α-雄甾-17-酮和結(jié)構(gòu)式為HNR1R2的胺混合，加入到路易斯酸的水溶液中，將反應(yīng)液加熱至60℃～100℃下攪拌，反應(yīng)4～36小時；減壓濃縮，得到固體混合物，加水后，用二氯甲烷萃取，干燥，純化得到產(chǎn)物3α-羥基-2β-胺基-5α-雄甾17-酮；其中R1，R2分別為氫、烷基或芳香基；3α-羥基-2β-胺基-5α-雄甾-17-酮化合物，其結(jié)構(gòu)式為式中的R1，R2分別為氫、烷基或芳香基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于胺和301-羥基-2卩-胺基-501-雄甾-17-酮化合物中的""N^W為吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、N-甲基哌嗪基、芐胺基、 對甲氧基芐胺基、N-甲基芐胺基、苯胺基、對甲基苯胺基、對甲氧基苯胺基、對 硝基苯胺基、對羥基苯胺基、間羥基苯胺基、鄰羥基苯胺基、N-甲基苯胺基或咪 唑基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于路易斯酸為AlCl3、 TiCl4、 SnCl4、 Cu(N03)2、 ZnCl2或Zn(C104)2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于2,3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮與 路易斯酸的用量摩爾比為1: 0.5 5; 2,3a-環(huán)氧-5a-雄甾-17-酮與胺的用量摩爾比為1: 1 10。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于路易斯酸的水溶液的濃度為0.5 5.0mol/L。
全文摘要
本發(fā)明涉及3α-羥基-2β-胺基-5α-雄甾-17-酮的制備方法，將2，3α-環(huán)氧-5α-雄甾-17-酮和胺混合，加入到路易斯酸的水溶液中，將反應(yīng)液加熱至60℃～100℃下攪拌反應(yīng)4～36小時。減壓濃縮，得到固體混合物，加水后，用二氯甲烷萃取，干燥，純化得到產(chǎn)物3α-羥基-2β-胺基-5α-雄甾17-酮。本發(fā)明操作方便、產(chǎn)率高、反應(yīng)時間短，對脂肪胺、芳胺和唑作為親核試劑都有普遍的適用性。
文檔編號C07J41/00GK101463063SQ200910060520
公開日2009年6月24日 申請日期2009年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月15日
發(fā)明者柯賢炳, 昊 胡, 胡先明 申請人:武漢大學(xué)