一種制備高純度左亞葉酸鈣的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種制備高純度左亞葉酸鈣的方法，以葉酸為起始原料，涉及還原、甲?；?、中間體重結(jié)晶拆分、水解開環(huán)、重結(jié)晶精制等步驟，通過本發(fā)明制備的左亞葉酸鈣，色澤成白色至微黃色，光學(xué)純度不低于98.5%，有關(guān)物質(zhì)檢查中，總雜質(zhì)不大于1.0%，單個(gè)雜質(zhì)不大于0.3%。本發(fā)明所述的高純度左亞葉酸鈣的制備方法操作簡(jiǎn)便、工藝周期短、產(chǎn)品質(zhì)量高，可用于藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種制備高純度左亞葉酸鈣的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)原料藥的合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備高純度左亞葉酸鈣的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]左亞葉酸鈣(L-CalciumLevofolinate)，分子式為 C2tlH21CaN7O7,分子量 511.5，CASN0.:80433-71-2?；瘜W(xué)名稱:(_) _N-[4_[ [ [ (6S)-2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧代-6-蝶啶基]甲基]氨基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸鈣鹽，其結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]

【權(quán)利要求】
1.一種制備左亞葉酸鈣的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: 1)將作為原料的葉酸還原得到還原產(chǎn)物四氫葉酸，將四氫葉酸加入甲酸中，在用三氟乙酸作為催化劑的情況下，進(jìn)行甲?；?，得到甲酰化中間體5，10-亞甲基四氫葉酸；向所述5，10-亞甲基四氫葉酸中加入氫鹵酸的溶液，得到甲?；虚g體5，10-亞甲基四氫葉酸的氫鹵酸鹽； 2)將步驟I)得到的5，10-亞甲基四氫葉酸的氫鹵酸鹽在甲酸中復(fù)溶，再加入與步驟I)相同的氫鹵酸的溶液進(jìn)行重結(jié)晶，從而得到經(jīng)純化的5，10-亞甲基四氫葉酸的氫鹵酸鹽； 3)將步驟2)得到的 經(jīng)純化的5，10-亞甲基四氫葉酸的氫鹵酸鹽混懸于水中形成水溶液，加入堿性溶液以將所述水溶液的PH值調(diào)節(jié)至5.5-7.5，然后進(jìn)行加熱水解開環(huán)，向開環(huán)后的溶液中加入無水CaCl2，并調(diào)節(jié)pH值至5.5-8.5，放置，得到左亞葉酸鈣固體； 4)對(duì)步驟3)得到的左亞葉酸鈣固體用水進(jìn)行重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物左亞葉酸鈣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)還包括在加入堿性溶液以將所述水溶液的PH值調(diào)節(jié)至5.5-7.5之前，向所述水溶液中加入堿以制成緩沖體系。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步驟I)中所述甲酸與所述原料葉酸的體積對(duì)質(zhì)量比以毫升對(duì)克計(jì)為1.0-5.0:1.0，優(yōu)選為2.0-4.0:1.0，更優(yōu)選為3.0: 1.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟2)中所述甲酸與所述5，10-亞甲基四氫葉酸的氫鹵酸鹽的體積對(duì)質(zhì)量比以毫升對(duì)克計(jì)為2.0-5.0:1.0，優(yōu)選為 2.0-3.0:1.0，更優(yōu)選為 3.0:1.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟I)和2)中所述的氫鹵酸選自氫氯酸、氫溴酸和氫碘酸中的一種，優(yōu)選為氫氯酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟I)中所述的氫鹵酸的溶液的濃度為0.5mol/L-6mol/L,優(yōu)選為2-3mol/L ;在步驟I)中所述的氫鹵酸的溶液的體積量為所述甲酸的體積量的0.25-2.5倍，優(yōu)選為0.75-1.0倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟2)中所述的氫鹵酸的溶液的濃度為1.0mol/L-6.0mol/L,優(yōu)選為2-3mol/L ;在步驟2)中所述的氫鹵酸的溶液的體積量為所述甲酸的體積量的0.25-2.5倍，優(yōu)選為0.75-1.0倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求2至7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述堿包括不與水反應(yīng)的、水溶性的、PKb范圍為2-8的非揮發(fā)性堿。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述堿性溶液包括不與水反應(yīng)的、水溶性的、PKb范圍為2-8的非揮發(fā)性堿的水溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求2至9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述堿為選自哌嗪及其衍生物中的一種的有機(jī)堿，所述衍生物優(yōu)選為烷基哌嗪，更優(yōu)選為N-甲基哌嗪或2-甲基哌嗪。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述堿性溶液包括選自哌嗪及其衍生物中的一種的有機(jī)堿的水溶液，所述衍生物優(yōu)選為烷基哌嗪，更優(yōu)選為N-甲基哌嗪或2-甲基哌嗪；和/或選自堿金屬的氫氧化物、堿土金屬的氫氧化物或季銨堿中的一種的無機(jī)堿的水溶液，優(yōu)選為堿金屬的氫氧化物的水溶液，更優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。
12.根據(jù)權(quán)利要求2至11中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述堿與所述純化的.5，10-亞甲基四氫葉酸的氫鹵酸鹽的摩爾比為0.5-0.6:1。
13.一種由權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的方法制備的左亞葉酸鈣。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的左亞葉酸鈣，其特征在于，所述左亞葉酸鈣的光學(xué)純度大于 98.5%ο
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的方法制備的左亞葉酸鈣在制備用于治療自身免疫疾病藥物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其特征在于，所述自身免疫疾病包括牛皮癬或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 。
【文檔編號(hào)】A61P17/06GK104045640SQ201310081214
【公開日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月14日
【發(fā)明者】鄒美香, 李祎亮, 孫歆慧, 單淇, 劉鈁, 石玉, 郭建鋒, 侯文彬, 周福軍, 華潔 申請(qǐng)人:天津康鴻醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司